Научная статья на тему 'Высокое содержание пальмитиновой жирной кислоты в пище основная причина повышения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и атероматоза интимы артерий'

Высокое содержание пальмитиновой жирной кислоты в пище основная причина повышения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и атероматоза интимы артерий Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
690
181
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ / ТРИГЛИЦЕРИДЫ / РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ИНСУЛИНУ / ∆9-СТЕАРИЛ-КОА-ДЕСАТУРАЗА / δS-STEARIL-KOA-DESATURASE-2 / FATTY ACIDS / TRIGLYCERIDES / INSULIN RESISTANCE

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Титов Владимир Николаевич

Если расположить индивидуальные триглицериды (ТГ) сыворотки крови в пальмитиновых и олеиновых липопротеинах очень низкой плотности в порядке возрастания константы скорости их гидролиза при действии постгепариновой липопротеинлипазы, получится следующая последовательность: пальмитоил-пальмитоил-пальмитат → пальмитоил-пальмитоилолеат пальмитоил-олеил-пальмитат → олеил-пальмитоил-пальмитат → олеил-олеил-пальмитат → олеил-олеил-олеат. В этом спектре изоформ триглицеридов ППП → ППО → ПОП → ОПП → ООП → ООО можно различать сдвиг влево и вправо. Сдвиг влево в сторону пальмитиновых ТГ происходит при поедании животной пищи (например, говядины и продуктов из жирного коровьего молока), когда содержание пальмитиновой насыщенной жирной кислоты (ЖК) превышает 15% всех ЖК, и при развитии эндогенного синдрома резистентности к инсулину. В крови высок уровень холестерина липопротеинов низкой плотности, содержание апоЕ и апоС-III. Сдвиг вправо с преобладанием олеиновых ТГ происходит при малом содержании в пище говядины и жирных молочных продуктов, поедании рыбы, морепродуктов и оливкового масла, физиологичном уровне углеводов в пище и функции инсулина, высокой физической активности. Сдвиг вправо инициирует действие инсулина, ω-3 эссенциальных полиеновых ЖК, глитазонов и фибратов; все они повышают активность ∆9-стеарил-КоА-десатуразы-2, превращение пальмитиновой насыщенной ЖК в мононенасыщенную олеиновую ЖК. Сдвиг влево формирует пальмитиновый вариант метаболизма субстрата для наработки клетками энергии, сдвиг вправо более эффективный олеиновый вариант.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Титов Владимир Николаевич

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

THE HIGH CONTENT OF PALMITINIC FATTY ACID IN FOOD AS A MAJOR CAUSE OF INCREASE OF CONCENTRATION OF CHOLESTEROL AND LOW DENSITY LIPOPROTEINS AND NODULAR SCLEROSIS OF ARTERIES' INTIMA

The positioning ofindividual triglycerides of blood serum in palmitinic and oleic lipoproteins of very low density in the order ofincrease of the rate constant of their hydrolysis under action of post-heparin lipoprotein leads to the sequence as follows: palmitoil-palmitoil-palmitate→palmitoil→palmitoil→oleate→palmitoil→oleil→palmitate→oleil→palmitoil→palmitat→oleil→palmitoil→palmitate→oleil→oleil→ →palmitate→oleil→oleil→oleate. The shift to the left and to the right is discerned with this spectrum of isoforms of triglycerides. The shift to the left into direction of palmitic triglycerides occurs in case of eating of animal food (i.e. beef and foodstuff of fat saw milk) when the content of palmitinic saturated fatty acid supersedes 15% of fatty acids total and under the development of endogenic syndrome of insulin resistance. The content of low density lipoproteins cholesterol is high in blood. The shift to the right with prevalence of oleinic triglycerides occurs in case of low content of beef and foodstuff of fat saw milk in food, fish eating, seafood and olive oil. The physiologic levels of carbohydrates in food and insulin function are present too. The shift to the right initiates the action of insulin, w-3 essential polyenic fatty acids, glytazones and fibrates. They increase the activity of δ9-stearil-KoA-desaturase-2 and the transformation of palmitine saturated fatty acid into mono unsaturated oleinic fatty acid. The shift to the left forms the palmitine alternative of metabolism of substrate to supply cells with energy. The shift to the right is a more effective oleinic alternative.

Текст научной работы на тему «Высокое содержание пальмитиновой жирной кислоты в пище основная причина повышения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и атероматоза интимы артерий»

БИОХИМИЯ

© В. Н. ТИТОВ, 2013

УДК 616.153.915-008.61-092:612.397.23

В. Н. Титов

ВЫСОКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ПАЛЬМИТИНОВОЙ ЖИРНОЙ КИСЛОТЫ В ПИЩЕ - ОСНОВНАЯ ПРИЧИНА ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ ХОЛЕСТЕРИНА ЛИПОПРОТЕИНОВ НИЗКОЙ ПЛОТНОСТИ И АТЕРОМАТОЗА ИНТИМЫ АРТЕРИЙ

ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс минздравсоцразвития России, москва

Если расположить индивидуальные триглицериды (ТГ) сыворотки крови в пальмитиновых и олеиновых липопротеинах очень низкой плотности в порядке возрастания константы скорости их гидролиза при действии постгепариновой липопро-теинлипазы, получится следующая последовательность: пальмитоил-пальмитоил-пальмитат ^ пальмитоил-пальмитоил-олеат ^ пальмитоил-олеил-пальмитат ^ олеил-пальмитоил-пальмитат ^ олеил-олеил-пальмитат ^ олеил-олеил-олеат. В этом спектре изоформ триглицеридов ППП ^ ППО ^ ПОП ^ ОПП ^ ООП ^ ООО можно различать сдвиг влево и вправо. Сдвиг влево в сторону пальмитиновых ТГ происходит при поедании животной пищи (например, говядины и продуктов из жирного коровьего молока), когда содержание пальмитиновой насыщенной жирной кислоты (ЖК) превышает 15% всех ЖК, и при развитии эндогенного синдрома резистентности к инсулину. В крови высок уровень холестерина липопро-теинов низкой плотности, содержание апоЕ и апоС-III. Сдвиг вправо с преобладанием олеиновых ТГ происходит при малом содержании в пище говядины и жирных молочных продуктов, поедании рыбы, морепродуктов и оливкового масла, физиологичном уровне углеводов в пище и функции инсулина, высокой физической активности. Сдвиг вправо инициирует действие инсулина, w-3 эссенциальных полиеновых ЖК, глитазонов и фибратов; все они повышают активность А9-стеарил-КоА-десатуразы-2, превращение пальмитиновой насыщенной ЖК в мононенасыщенную олеиновую ЖК. Сдвиг влево формирует пальмитиновый вариант метаболизма субстрата для наработки клетками энергии, сдвиг вправо - более эффективный олеиновый вариант.

Ключевые слова: жирные кислоты, триглицериды, резистентность к инсулину, А9-стеарил-КоА-десатураза

V.N. Titov

THE HIGH CONTENT OF PALMITINIC FATTY ACID IN FOOD AS A MAJOR CAUSE OF INCREASE

OF CONCENTRATION OF CHOLESTEROL AND LOW DENSITY LIPOPROTEINS AND NODULAR

SCLEROSIS OF ARTERIES' INTIMA

The positioning ofindividual triglycerides of blood .serum in palmitinic and oleic lipoproteins of very low density in the order ofincrease of the rate constant of their hydrolysis under action ofpost-heparin lipoprotein leads to the sequence as follows: palmitoil-palmitoil-palmitate^palmitoil-palmitoil-oleate^palmitoil-oleil-palmitate^oleil-palmitoil-palmitat^oleil-palmitoil-palmitate^oleil-oleil--palmitate^oleil-oleil-oleate. The shift to the left and to the right is discerned with this spectrum of isoforms of triglycerides. The shift to the left into direction of palmitinc triglycerides occurs in case of eating of animal food (i.e. beef and foodstuff of fat saw milk) when the content ofpalmitinic saturated fatty acid supersedes 15% of fatty acids total and under the development of endogenic syndrome of insulin resistance. The content of low density lipoproteins cholesterol is high in blood. The shift to the right with prevalence of oleinic triglycerides occurs in case of low content of beef and foodstuff of fat saw milk in food, fish eating, seafood and olive oil. The physiologic levels of carbohydrates in food and insulin function are present too. The shift to the right initiates the action of insulin, w-3 essential polyenic fatty acids, glytazones and fibrates. They increase the activity of S9-stearil-KoA-desaturase-2 and the transformation ofpalmitine saturated fatty acid into mono unsaturated oleinic fatty acid. The shift to the left forms the palmitine alternative of metabolism of substrate to supply cells with energy. The shift to the right is a more effective oleinic alternative.

Key words: fatty acids, triglycerides, insulin resistance, S9-stearil-KoA-desaturase-2

Длительно текущие заболевания часто сопровождает умеренная гиперлипидемия, повышение содержания триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови. Этиология и механизмы развития (патогенез) гипертриглицеридемии (гиперТГ) могут быть разными. Вне зависимости от этиологии основу патогенеза гиперТГ [нарушения переноса жирных кислот (ЖК) в составе липопротеинов (ЛП) всегда составляет

Для корреспонденции:

Титов Владимир Николаевич, д-р мед. наук, проф., руководитель

лаб. клин. биохимии липидов

Адрес: 122551, Москва, ул. 3-я Черепковская, 15а

Телефон: (945)414-63-10

E-mail: vn_titov@mail.ru

нарушение активного, рецепторного поглощения клетками липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) путем апоЕ/В-100-эндоцитоза, в первую очередь инсулинзависи-мыми клетками [7, 29]. Ими являются скелетные миоциты, кардиомиоциты, адипоциты и перипортальные гепатоци-ты. Образование в гепатоцитах пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП из экзогенных и эндогенных насыщенных ЖК (н-ЖК) + мононенасыщенных ЖК (моно-ЖК) - субстратов для окисления в митохондриях и синтеза АТФ регулирует филогенетически поздний гормон инсулин (ИНС). При этом гормон инициирует запасание н-ЖК + моно-ЖК в адипоцитах, ингибирует мобилизацию депонированных в клетках ЖК, тормозит окисление в митохондриях н-ЖК + моно-ЖК и вторично создает условия для усиления окисления клетками глюкозы (ГЛЮ). Биологическая роль ИНС

- обеспечение энергией биологической функции локомо-ции - функции движения, которую реализуют инсулинза-висимые скелетные миоциты. На поздних ступенях филогенеза, мы полагаем, формирование системы ЛПОНП при становлении биологической функции локомоции, функции длительной и интенсивной физической активности, инициировал ИНС.

На ранних ступенях филогенеза задолго до ИНС миллионы лет продолжалась (и продолжается) функция липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Клетки активно поглощают все ЖК в составе ЛПНП путем апоВ-100-рецепторного эндоцитоза. Миллионы лет это происходило в рамках реализации биологической функции трофологии, функции питания, биологической реакции экзотрофии - внешнего питания. Каким же путем далеко не на ранних ступенях филогенеза при реализации биологической роли ИНС произошло становление новой системы - ЛПОНП с иной функцией? Реально допустить, что их предшественником стали филогенетически более ранние ЛПНП, и из них сформировались филогенетически поздние ЛПОНП, которые призваны реализовать уже иную функцию - функцию локомоции. ЛПОНП направленно (векторно) обеспечивают инсулинзависимые скелетные миоциты субстратами для наработки энергии (ЖК и ГЛЮ). Для этого в биологической функции ло-комоции поздно сформировался векторный, направленный перенос ЖК к миоцитам в форме неполярных ТГ в составе ЛПОНП путем апоЕ/В-100-ендоцитоза [2].

Ко времени становления в филогенезе системы ИНС, которая стала регулировать биологическую функцию ло-комоции на уровне организма, регуляция метаболизма ГЛЮ была завершена миллионы лет ранее на аутокрин-ном (клеточном) уровне и в паракринно регулируемых сообществах клеток. Гуморальными медиаторами этого являются гипергликемия и глюкагон; для ИНС места в регуляции метаболизма ГЛЮ не осталось. Одновременно ГЛЮ не является in vivo оптимальным субстратом для миоцитов с целью наработки ими энергии; основное внимание в реализации биологической функции локомоции ИНС «уделил» метаболизму ЖК и только опосредованно (вторично) - ГЛЮ. В регуляции метаболизма ГЛЮ филогенетически ранняя гипергликемия и филогенетически поздний ИНС - два независимых фактора. Филогенетически ранние инсулиннезависимые ЛПНП реализуют биологическую функцию трофологии, а филогенетически более поздние инсулинзависимые ЛПОНП осуществляют биологическую функцию локомоции. ЛПНП и ЛПОНП

- это две самостоятельные функциональные системы. В физиологичных условиях лишь немногие ЛПОНП (ли-нолевые и линоленовые), как и ранее, реализуют биологическую функцию трофологии и физиологично превращаются в ЛПНП [33]. Становление в филогенезе апоВ-100 и апоЕ/В-100 активного, рецепторного эндоцитоза предназначено для реализации разных биологических функций - трофологии и локомоции [31]. Каковы же в филогенезе этапы переноса к клеткам ЖК липидперено-сящими молекулами белка от энтероцитов и гепатоцитов ко всем клеткам in vivo?

Филогенетически ранние ЛПНП. Первые макромолекулы, которые переносили ЖК еще у насекомых, были аполипопротеины (апо) - апоА ЛП. Способность апоА связывать липиды низкая; апоА связывает мало липидов, поэтому их гидратированная плотность высокая и формируются ЛП высокой плотности (ЛПВП). АпоА у насекомых, как и апоА-I у приматов и человека, связывает только полярные липиды, поэтому ЛПВП переносят ЖК только в форме фосфолипидов (ФЛ) и диглицеридов;

форма филогенетически ранних ЛПВП далеко не диско-видная. Клетки поглощали ЖК только пассивно, путем обмена полярными липидами между ЛПВП и наружным монослоем плазматической мембраны. Из ЛПВП клетки пассивно поглощают все ЖК: н-ЖК + моно-ЖК, главным образом С 16:0 пальмитиновую (Пальм н-ЖК) и С 18:1 олеиновую моно-ЖК, а также С 18:2 линолевую, С 18:3 линоленовые ненасыщенные ЖК (нена-ЖК) и эс-сенциальные полиеновые ЖК (ЭС поли-ЖК) - га-6 С 20:4 арахидоновую (Арахи) ЭС поли-ЖК и га-3 С 20:5 эйкозапентаеновую (Эйкоза). Функция ЛПВП и пассивное поглощение клетками ЖК в форме полярных липи-дов (без поглощения ЛПВП клетками) продолжается миллионы лет, пока этих систем и пассивного поглощения клетками ЖК не становится явно недостаточно.

Со временем на более поздних ступенях филогенеза наблюдалось совершенствование как переноса ЖК в ЛП, так и поглощения (эндоцитоза) ЛП клетками. Для этого в филогенезе произошел синтез иного апо - апоВ-100, который согласно первичной структуре и большого количества a-спиралей стал связывать ЖК не в форме полярных ФЛ и диглицеридов, а в форме неполярных эфиров ЖК со спиртом глицерином - ТГ и эфиров со спиртом холестерином (ХС) - эфиров ХС. В гепатоцитах апоВ-100, формируя раздельно пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ЛП, стал связывать существенно большие количества ТГ, при этом их гидратированная плотность стала ниже и произошло формирование апоВ-100 ЛПНП. Большинство клеток in vivo, которые сформировались в филогенезе рано, стали синтезировать и выставлять на мембрану апоВ-100 рецепторы, связывать ими лиганды на поверхности ЛПНП и активно поглощать их и все ЖК, которые они переносят.

Филогенетически древние, оседлые макрофаги рыхлой соединительной ткани (РСТ) не имеют на мембране апоВ-100-рецепторов, и все количество ЖК, необходимое для их функций, они поглощают пассивно из ЛПВП. Однако на более поздних ступенях филогенеза при реализации специализированных вариантов снабжения клеток PCT субстратами для наработки АТФ, в частности при реализации биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления, in vivo произошло формирование направленного переноса ЖК при действии такого белка-вектора, как С-реактивный белок в форме пентамера. Апобелками-векторами направленного переноса ЛП к функционально разным клеткам in vivo являются также апоЕ, апо(а) и ЛП(а) и неспецифичный СБ36-рецептор на мембране.

В процессе оптимизации в гепатоцитах экзогенных ЖК, которые клетки поглотили в форме хиломикронов, в полном соответствии с содержанием ЖК в пище происходит ресинтез пальмитиновых, олеиновых, линоле-вых и линоленовых ТГ. Это определено тем, какая ЖК этерифицирована во второй (средней) позиции, в sn-2 молекулы ТГ в принятых с пищей липидах; после всасывания и ресинтеза в энтероцитах и оптимизации в гепатоцитах она не меняет своего положения. Связывая пальмитиновые, олеиновые, линолевые и линоленовые ТГ, апоВ-100 формирует одноименные ЛПНП, которые по каналам эндоплазматической сети гепатоциты секре-тируют в межклеточную среду, в локальный пул вну-трисосудистой среды. Гепатоциты секретируют ЛПНП, которые функционально перегружены ТГ; в них кон-формация (структура) молекулы апоВ-100 не является оптимальной, и на поверхности ЛПНП еще нет апоВ-100-лиганда. Для его формирования необходимо убрать из связи с апоВ-100 часть ТГ.

Для гидролиза в кровотоке ТГ в составе ЛПНП гепа-тоциты секретируют печеночную липазу и ее кофактор апоС-Ш. Этот апо, как и все иные апо, в гидрофильной среде при наличии гидрофобных липидов формирует дис-ковидную структуру, одна сторона которой становится гидрофильной, а вторая - гидрофобной. При этом апоС-Ш формирует функциональный тройственный ассоциат: гидрофобная молекула ЛПНП - донор субстрата липолиза + апоС-Ш - структура, в которой происходит гидролиз ТГ, + фермент - гидрофильная печеночная липаза в кровотоке. После гидролиза ТГ и формирования диглицерида и неэте-рифицированной ЖК (НЭЖК) обе полярные молекулы покидают ЛПНП: НЭЖК связывается с липидпереносящим белком альбумином (АЛБ), а полярный диглицерид спонтанно (при соударении в кровотоке) переходит в ЛПВП, которые состоят главным образом, из полярных липидов. В ассоциации с меньшим (оптимальным) количеством ТГ апоВ-100 принимает активную конформацию и выставляет на поверхность апоВ-100-лиганд. Связывая его своими рецепторами, клетки активно поглощают ЛПНП и все переносимые ими ЖК. При жизни многоклеточных последовательно в трех мировых океанах в составе ЛПНП преобладали нена-ЖК при низком содержании н-ЖК и моно-ЖК. В этих условиях кинетические параметры печеночной липазы были оптимальными главным образом для гидролиза линолевых и линоленовых ТГ в одноименных ЛПНП. Так функционировала система ЛПНП в течение миллионов лет, когда содержание пальмитиновых, олеиновых, линолевых и линоленовых ТГ в ЛПНП было примерно равным.

Становление биологической функции локомоции и ЛПОНП. Становление в филогенезе новой биологической функции, функции длительной и интенсивной мышечной активности (движения) явилось причиной выраженных изменений не только в физиологии, но и в морфологии многоклеточных. Это привело к формированию из глад-комышечных миоцитов скелетных поперечно-полосатых миоцитов; образованию из РСТ специализированных ади-поцитив, которые начали запасать ЖК в форме ТГ в одной большой липидной капле цитозоля. Далее это привело к дифференцировке из а-клеток островков Лангерганса, которые секретировали глюкагон, функционально иных Р-клеток, которые начали синтез и депонирование ИНС [9]. Действие ИНС в биологической функции трофологии происходит только во время биологической реакции экзо-трофии, только после приема пищи. В биологической же реакции эндотрофии (при отсутствии приема пищи, во сне и биологической реакции гибернации, спячке) секреция ИНС Р-клетками вообще не происходит; ИНС клетки только депонируют.

Функциональное предназначение ИНС, мы полагаем, - энергетическое обеспечение биологической функции локомоции, снабжение миоцитов субстратами для наработки ими энергии в первую очередь ЖК и во вторую -глюкозой. Биологическая функция ИНС обеспечила оптимизацию эндогенного синтеза н-ЖК и моно-ЖК из ГЛЮ; депонирование больших количеств ЖК в форме ТГ в адипоцитах; направленный, векторный перенос больших количеств ЖК в составе ЛП; активное ре-цепторное поглощение ЛП миоцитами. ИНС действует только на клетки, которые имеют рецепторы к гормону. Для активного рецепторного поглощения миоцитов ЖК, гепатоциты уже секретируют ЛПНП, однако апоВ-100-рецепторы имеют на мембране все специализированные клетки и клетки РСТ. Между тем для реализации биологической роли ИНС ЛПНП не являются оптимальными. Рано сформированные в филогенезе ЛПНП переносили

схожие количества пальмитиновых + олеиновых и лино-левых + линоленовых ТГ; первые клетки использовали как субстраты для окисления в митохондриях, вторые -для структурных, пластических целей, для построения мембран. Физиологично клетки не окисляют в митохондриях ни линолевую, ни линоленовую нена-ЖК; ЛПНП являются универсальными переносчиками ЖК. Для реализации биологической функции локомоции ИНС инициировал специализированную систему переноса ЖК: перенос к клеткам на порядок большего количества ЖК, чем это делали ЛПНП; перенос только н-ЖК и моно-ЖК, которые являются субстратами для окисления в митохондриях скелетных миоцитов и наработки АТФ; векторный (направленный) перенос всего количества н-ЖК + моно-ЖК в составе ЛП только к инсулинзависимым скелетным миоцитам; иные миоциты in vivo рецепторов к ИНС не имеют.

В соответствии с приведенным нами методологическим приемом биологической преемственности развития ИНС, используя филогенетически раннюю систему ЛПНП, сформировал на ее основе новую систему ЛПОНП. На этих ступенях филогенеза произошло разделение функций: система ЛПНП продолжила реализацию биологической функции трофологии, а ЛПОНП начали реализовывать биологическую функцию локо-моции. Для становления функции ЛПОНП инсулин экс-прессировал синтез нового изофермента стеарил-КоА-десатуразы-2 в дополнение к филогенетически ранней, инсулиннезависимой стеарил-КоА-десатуразе-1; синтез инсулинзависимыми скелетными миоцитами нового апо - апоЕ и формирование кооперативного апоЕ/В-100-рецептора; синтез не гепатоцитами, а монослоем эндотелия позиционно специфичной липопротеинлипазы (ЛПЛ), которую позже стали называть постгепариновой ЛПЛ [1, 39]; синтез иного кофактора ЛПЛ - апоС-II. На основании филогенетической теории патологии [32] мы полагаем, что печеночная липаза и ее кофактор апоС-III сформированы на более ранних ступенях филогенеза, как и ЛПНП, а постгепариновая ЛПЛ, апоС-II, апоЕ и ЛПОНП являются в филогенезе более поздними.

Кроме того, ИНС, реализуя обеспечение энергией биологической функции локомоции, стал:

- активировать запасание ГЛЮ в форме гидрофильного полимера гликогена в перипортальных гепатоцитах и скелетных миоцитах;

- усиливать липогенез - синтез Пальм н-ЖК из экзогенной ГЛЮ; формально Пальм н-ЖК можно рассматривать как «гидрофобную форму ГЛЮ» для целей депонирования;

- активировать превращение эндогенно синтезированной С 16:0 Пальм н-ЖК в С 18:1 олеиновую моно-ЖК: С 16:0 Пальм н-ЖК (пальмитоил-КоА-элонгаза) ^ С 18:0 (стеарил-КоА-десатураза) ^ С 18:1 олеиновая моно-ЖК; митохондрии окисляют олеиновую ЖК с более высокой константой скорости реакции, чем Пальм н-ЖК [48];

- увеличивать синтез олеиновых ТГ и секрецию ге-патоцитами олеиновых ЛПОНП при снижении доли пальмитиновых ТГ и ЛПОНП;

- активировать синтез инсулинзависимыми клетками филогенетически поздних глюкозных транспортеров 4 (ГЛЮТ4) и создавать условия для усиления пассивного поглощения ГЛЮ гепатоцитами, миоцитами и адипоци-тами [5];

- блокировать активность гормонзависимой липазы в инсулинзависимых клетках, уменьшать содержание НЭЖК в межклеточной среде и цитозоле клеток и вынуж-

дать митохондрии окислять ГЛЮ [11]. Создавая условия для усиления депонирования субстратов энергии, ИНС проявляет и умеренное действие вазодилататора, экспрессируя в клетках эндотелия синтез ПО-синтазы и секрецию оксида азота (N0). ИНС создает условия для усиления поглощения клетками ГЛЮ, однако сам усилить этот процесс не может. Пассивное поглощение клетками ГЛЮ по градиенту концентрации регулирует только гипергликемия. Как гуморальный медиатор она на миллионы лет старше ИНС, и гормон согласно методологическому приему биологической субординации не может повлиять на процессы, которые регулирует филогенетически более ранняя гипергликемия. Гипергликемия и ИНС - два разных регулятора метаболизма ГЛЮ. Казалось бы, действие ИНС весьма многообразно, однако функционально оно едино: это обеспечение энергией биологической функции локомоции, которую ИНС реализует только на уровне организма.

Метаболические превращения в крови ЛПОНП и величина ХС-ЛПНП. ИнС сформировал ЛПОНП и отделил их функцию от ЛПНП; это разные системы переноса ЖК. Экзогенные ЖК и эндогенные ЖК, синтезированные из ГЛЮ пищи, после оптимизации в перок-сисомах (окисление афизиологичных ЖК) гепатоциты этерифицируют в пальмитиновые, олеиновые, линоле-вые и линоленовые ТГ, из которых апоВ-100 формирует одноименные ЛПОНП, которые гепатоциты секретиру-ют в кровоток. Количество секретированных пальмитиновых + олеиновых ЛПОНП в 10-15 раз превышает количество линолевых + линоленовых ЛПОНП. Соотношение пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП определено содержанием в пище экзогенных ЖК и углеводов:

- чем больше в пище количество н-ЖК, в первую очередь Пальм н-ЖК, тем выше содержание пальмитиновых ЛПОНП [21];

- при физиологичной функции ИНС чем выше в пище содержание углеводов, тем выше секреция в кровь олеиновых ЛПОНП;

- при формировании эндогенного синдрома резистентности к ИНС, инсулинрезистентности (ИР), чем выше в пище содержание и липидов, и углеводов, тем больше пальмитиновых ЛПОНП по сравнению с олеиновыми.

Анализируя развитие гипертриглицеридемии (ги-перТГ), мы полагаем рациональным:

- детально охарактеризовать те ЛПОНП, которые гепатоциты секретируют в кровоток и далее в межклеточную среду;

- дать характеристику биохимическим превращениям липидов и физико-химическим изменениям апо раздельно в пальмитиновых, олеиновых, линолевых и ли-ноленовых ЛПОНП;

- охарактеризовать активное поглощение клетками ЛПОНП путем апоЕ/В-100-рецепторного эндоцитоза и ЛПНП - апоВ-100-активного поглощения;

- понять механизмы формирования высокого уровня ХС-ЛПНП как достоверного фактора риска атероматоза коронарных артерий - основного клинического проявления атеросклероза;

- выяснить пути формирования гетерогенности субклассов ЛПНП, включая малые, плотные, наиболее ате-рогенные ЛПНП.

Чем больше в составе ЛПОНП пальмитиновых ТГ, тем более высока вероятность формирования гиперТГ, и наоборот, чем больше образуется олеиновых ЛПОНП, тем ниже и менее продолжительна постпрандиальная гиперТГ [44]. Еще на ранних ступенях филогенеза все

клетки сформировали превращение экзогенной Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК. Эту реакцию осуществляют два фермента: пальмиотоил-КоА-элонгаза и стеарил-КоА-десатураза-1 [12, 27]. Превращения экзогенной Пальм н-ЖК в олеиновую ЖК сетчатой зоны надпочечников активируют дегидроэпиандростерон и филогенетически ранние эстрогены; активность этой реакции низкая. Превращения же эндогенно синтезированной из глюкозы Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК инициирует ИНС, который экспрессирует синтез стеарил-КоА-десатуразы-2. При физиологичном действии ИНС большую часть эндогенной Пальм н-ЖК гепатоциты превращают в олеиновую моно-ЖК. На самых ранних ступенях филогенеза, на аутокринном уровне регуляции все животные клетки из экзогенной ГЛЮ могут синтезировать только С 16:0 Пальм н-ЖК и ничего более. Максимально на что способны клетки приматов и человека - из ГЛЮ синтезировать Пальм н-ЖК и далее превратить ее при действии ИНС в олеиновую моно-ЖК и не более [15]. В чем же смысл превращения эндогенной Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК?

Диагностическое значение спектра изоформ ТГ в сыворотке крови. Чем больше гепатоциты синтезируют олеиновой моно-ЖК, тем большее ее количество этерифицировано в олеиновые ТГ, из которых апоВ-100 формирует олеиновые ЛПОНП. Изоформы ТГ, которые содержат пальмитиновые ЛПОНП - это олеил-пальмитоил-олеат (ОПО), олеил-пальмитоил-пальмитат (ОПП) и пальмитоил-пальмитоил-пальмитат (ППП), или трипальмитат. Основные изоформы олеиновых ТГ в олеиновых ЛПОНП - пальмитоил-олеил-пальмитат (ПОП), пальмитоил-олеил-олеат (ПОО) и олеил-олеил-олеат (ООО), или триолеат. Если мы расположим индивидуальные ТГ в порядке возрастания константы скорости гидролиза при действии постгепариновой ЛПЛ, как это мы сделали ранее в отношении константы скорости окисления ЖК озоном [14], получится следующая последовательность:

ППП ^ ППО ^ ПОП ^ ОПП ^ ООП ^ ООО.

Этот спектр включает только большие по количеству изоформы ТГ, которые переносят пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП; в него не включены стеариновые ТГ, линолевые и линоленовые ТГ, которые также переносят ЛПОНП [44]. Одновременно методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии в сыворотке крови добровольцев можно определить 40-45 индивидуальных ТГ [28]. В составе линоленовых ТГ может быть эте-рифицирована и Арахи ЭС поли-ЖК. Мы только начали эти исследования и пока не имеем достаточно данных, чтобы указать количественные параметры каждого из индивидуальных ТГ в сыворотке крови. Иные исследователи пока не рассматривают роль изоформ ТГ в патогенезе атеросклероза [25].

На основании многолетних исследований лаборатории и данных литературы мы полагаем рационально в плане диагностики рассматривать в спектре изоформ ТГ такие понятия, как сдвиг влево и сдвиг вправо. Сдвиг влево в сторону пальмитиновых ТГ происходит при поедании животной пищи, например говядины и продуктов из жирного коровьего молока, в которых высоко содержание н-ЖК, главным образом Пальм н-ЖК [40, 41]; оно намного превышает физиологичный уровень (15% количества всех ЖК в пище); при развитии эндогенного синдрома ИР, при котором основное количество углеводов пищи гепатоциты превращают в Пальм н-ЖК, пальмитиновые ТГ и одноименные ЛПОНП и не происходит превращение Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК [50].

В крови преобладают пальмитиновые ЛПОНП, формируется длительная постпрандиальная гиперТГ, высокий уровень ХС-ЛПНП и низкий уровень ХС-ЛПВП. В сыворотке крови высоко содержание апоЕ и апоС-111. Функционально сдвиг спектра изоформ ТГ влево нежелателен. Сдвиг вправо с преобладанием олеиновых ТГ происходит при соблюдении средиземноморской диеты, малом содержании в пище говядины и жирных молочных продуктов, поедании рыбы, морепродуктов и оливкового масла, физиологичном потреблении углеводов [37]; при физиологичной функции ИНС и хорошей физической активности - функции локомоции. При этом нормальный уровень ТГ сопровождается низкими значениями ХС-ЛПНП и высоким уровнем ХС-ЛПВП, физиологично невысоким содержанием в сыворотке крови апоЕ и апоС-Ш. В силу каких причин это происходит?

Насцентные (новорожденные) ЛПОНП, секрети-руемые гепатоцитами в кровоток, состоят из молекулы апоВ-100, которая связала массу пальмитиновых, олеиновых, линолевых или линоленовых ТГ. Вероятно, формирование в гепатоцитах отдельно пальмитиновых, олеиновых, линолевых и линоленовых ТГ обусловлено особенностями функции микросомального белка, переносящего ТГ, который подвозит ТГ к апоВ-100 при формировании ЛПОНП [13]. Сверху гидрофобная масса ТГ покрыта монослоем из полярного ФЛ (фос-фатидилхолина) и неэтерифицированного полярного спирта ХС. ЛПОНП в момент их секреции в кровоток функционально несколько перегружены ТГ и еще не имеют на поверхности апоВ-100-лиганд; это прелиганд-ные ЛПОНП. Для формирования лиганда надо убрать из ЛПОНП часть ТГ, оставив оптимальное количество. Гидролиз ТГ в ЛПОНП активирует филогенетически поздняя, инсулинзависимая, позиционно специфичная постгепариновая липаза и ее кофактор апоС-11, которые синтезируют клетки эндотелия. В крови липаза плотно связана с гликокаликсом эндотелия и высвобождается в кровоток при действии гепарина. Постгепариновая ЛПЛ обладает позиционной специфичностью; она гидроли-зует в составе польмитиновых и олеиновых ТГ одну ЖК из позиции sn-1 спирта глицерина. При этом гидролиз из ТГ олеиновой моно-ЖК происходит со значительно более высокой константой скорости реакции по сравнению с Пальм н-ЖК.

Чем больше среди ЛПОНП пальмитиновых, тем медленнее формируются лигандные ЛПОНП и более продолжительна гиперТГ после приема пищи. При гидролизе неполярные ТГ превращаются в две полярные молекулы липидов и, теряя гидрофобную связь с апоВ-100, покидают ЛПОНП. ЖК в форме полярной НЭЖК связывается с АЛБ, а полярный диглицерид встраивается в ЛПВП. При образовании оптимальной конформации апоВ-100 на поверхности появляется апоВ-100-домен-лиганд, с которым связывается апоЕ - белок-вектор. Вместе они формируют апоЕ/В-100-лиганд, а инсулин-зависимые клетки выставляют на поверхность апоЕ/В-100 рецепторы. Используя рецепторы, инсулинзависи-мые клетки поглощают лигандные пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП. Все пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП клетки поглощают при плотности ЛПОНП; в филогенетически ранние ЛПНП они превращаться не могут. Через 12-14 ч после еды в плазме крови физиологично остаются:

- линолевые и линоленовые ЛПНП, поскольку гидролиз ТГ при действии печеночной липазы происходит медленно, как и переход эфиров ХС из ЛПВП;

- пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП, в которые

гепатоциты реэтерифицируют, а апоВ-100 структурирует ЖК, освобожденные при липолизе из адипоцитов и клеток РСТ в форме НЭЖК; в плазме крови их переносит липидсвязывающий белок АЛБ.

В линолевых и линоленовых ЛПОНП гидролиз ТГ осуществляет не постгепариновая ЛПЛ, а иной фермент - печеночная липаза и ее кофактор апоС-111 [42]. Гидролиз ТГ происходит намного медленнее, чем в олеиновых ЛПОНП, поскольку активирует его переход из ЛПВП в линолевые и линоленовые ЛПОНП ЭС поли-ЖК в форме эфиров ХС. В этом процессе при действии белка, переносящего эфиры ХС, гидратированная плотность линолевых и линоленовых ЛПОНП увеличивается и они превращаются в одноименные ЛПНП. Если плотность ЛПОНП увеличивается за счет уменьшения в них содержания ТГ, то возрастание плотности ЛПНП происходит за счет увеличения содержания эфиров ХС, плотность которых выше любых ТГ. При формировании в ЛПНП апоВ-100-лиганда клетки поглощают их путем апоВ-100-эндоцитоза.

Непростые пути формирования ХС-ЛПНП. В физиологичных условиях при превосходстве в ЛПОНП олеиновых ТГ над пальмитиновыми, при сдвиге спектра изоформ ТГ вправо и большом количестве ООП и ООО гидролиз ТГ происходит быстро. В ЛПОНП быстро формируется апоЕ/В-100-лиганд и клетки поглощают все ЛПОНП путем апоЕ/В-100-эндоцитоза. Постпран-диальной гиперТГ - это время, в течение которого ин-сулинзависимые клетки поглощают все секретирован-ные печенью пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП; в плазме крови остаются только физиологичные ЛПНП. Однако если в спектре изоформ ТГ преобладают пальмитиновые ТГ и происходит сдвиг влево, гидролиз ТГ в пальмитиновых ТГ и одноименных ЛПОНП происходит медленно, особенно при наличии ППП и ППО. При медленном гидролизе пальмитиновых ЛПОНП в них начинают включаться ЭС поли-ЖК в форме эфиров ХС, которые физиологично переходят в состав только линолевых и линоленовых ЛПОНП; это способствует превращению пальмитиновых ЛПОНП в афизиологич-ные ЛПНП. При переходе эфиров ХС из ЛПВП в пальмитиновые ЛПОНП, при увеличении гидрофобности липидов в ЛПОНП формирование апоЕ/В-100-лиганда не происходит. При продолжении липолиза пальмитиновые ЛПОНП приобретают гидратированную плотность характерную для ЛПНП, по составу ЖК они остаются ЛПОНП.

Поскольку не только плотность, но и физико-химические свойства пальмитиновых ЛПОНП становятся сходными с аналогичными свойствами ЛПНП, гидролиз ТГ в них продолжает печеночная липаза и ее кофактор апоС-111. Можно считать, что при накоплении в плазме крови афизиологичного субстрата - пальмитиновых, реже олеиновых ЛПОНП с плотностью ЛПОНП - происходит индукция субстратом, синтез печеночной липазы и его кофермента апоС-111. Мы полагаем, что увеличение в крови содержания апоС-Ш как в апоВ-100, так и в ЛПВП, является признаком накопления в крови афи-зиологичных пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП с плотностью ЛПНП [8]. При этом в крови увеличивается содержание по сути не ХС-ЛПНП, а ХС пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП с плотностью ЛПНП. Даже в момент секреции гепатоцитами ЛПОНП размеры (диаметр) пальмитиновых ЛПОНП являются наименьшими. Превращение в крови безлигандных пальмитиновых ЛПОНП заканчивается формированием малых, плотных и наиболее атерогенных ЛПНП класса Б. Одновременно

Гепатоциты

лпонп

ЛПНП-1 ЛПНП-2 ЛПНП-3 ЛПНП-4 ЯМР- спектр субфракций ЛПНП

Рис. 1. Предшественники - ЛПОНП, из которых сформировались субфракции ЛПНП в крови: 1 - генотип е2/е2 апоЕ и ГЛП фенотипа III; 2 - олеиновые безлигандные ЛПОНП с плотностью ЛПНП; 3 - физиологичные лигандные и безлигандные линолевые и линоленовые ЛПНП, ГЛП Па-фенотипа, семейная гиперхолестеринемия; 4 - безлигандные пальмитиновые ЛПОНП с плотностью ЛПНП.

окончательной формой превращения в крови безлиганд-ных олеиновых ЛПОНП являются большие по размерам ЛПНП класса А.

На основании этого можно утверждать, что 4 субкласса ЛПНП, которые выявляются методами ядерной магнитной резонансной спектроскопии и высокоэффективной жидкостной хроматографии, формируют в порядке возрастания плотности:

- афизиологичные, лигандные пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП при фенотипе апоЕ, чаще Е2/Е2, гиперлипопротеинемии (ГЛП) типа III при наличии апоЕ/В-100-лиганда с низкой аффинностью к апоЕ/В-100-рецептору на мембране инсулинзависимых клеток;

- афизиологичные, безлигандные олеиновые ЛПОНП с плотностью ЛПНП, субкласс А ЛПНП;

- физиологичные и афизиологичные лигандные лино-левые и линоленовые ЛПНП при отсутствии (дефиците) на мембране клеток апоВ-100-рецепторов при семейной гомо- или гетерозиготной гиперхолестеринемии;

- афизиологичные, безлигандные пальмитиновые ЛПОНП с плотностью ЛПНП и самыми малыми размерами (рис. 1). Поэтому в большинстве случаев высокие значения ХС-ЛПНП, кроме пациентов с семейной гиперхолестеринемией, реально свидетельствуют о наличии ХС не ЛПНП, а ХС пальмитиновых и олеиновых ЛПОНП с плотностью ЛПНП, но с составом ЖК в ТГ, характерным для ЛПОНП.

Одновременно при использовании диск-электрофореза ЛП в градиенте геля полиакриламида можно искусственно сформировать и выявить большее число субфракций ЛПНП; диагностического значения они не имеют.

Пальмитиновая ЖК и атероматоз интимы артерий. Сформированные в крови безлигандные пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП с плотностью ЛПНП становятся в кровотоке биологическим «мусором». Все они подлежат утилизации in situ в локальном пуле интерстициальной РСТ путем реализации биологической реакции воспаления. Со времен И. И. Мечникова фагоцитиоз чего-либо функциональными фагоцитами мы расцениваем как биологическую реакцию воспаления. Однако и без ли-ганда ЛПНП - это «свои» молекулы, и для того чтобы функциональные системы начали удалять их из кровотока, их надо сначала физиологично денатурировать. Для этого биологический «мусор» как субстрат инициирует

в нейтрофилах биологическую реакцию «респираторного взрыва». При этом клетки образуют и секретируют в кровоток большое количество активных форм О2. Последние физиологично, неспецифично денатурируют все эндогенные флогогены (инициаторы воспаления), формируя на поверхности патологические эпитопы.

Их наличие распознают Толл-подобные рецепторы им-мунокомпетентных клеток и активируют систему комплемента [43]. Эту физиологичную реакцию часто именуют «оксидативным стрессом» и рассматривают как начало биологической реакции воспаления. Компоненты комплемента опсонизируют биологический «мусор», формируя на нем функциональную метку, - «подлежит удалению» [19]. После этого клетки эндотелия путем активированного трансцитоза (пиноцитоза) [34] выносят физиологично денатурированные ЛП в интиму артерий [36].

С определенной долей сомнения можно воспринимать работы, посвященные модифицированным ЛПНП. Все ЛПНП, которые не сформировали апоВ-100-лиганд (пре-и постлигандные), становятся в крови биологическим «мусором» и для удаления из кровотока их надо физиологично денатурировать. Данную функцию выполняют нейтрофилы, и это - облигатная часть биологической функции эндоэкологии, биологической реакции воспаления. Вместе с тем денатурация ЛПНП может быть и афи-зиологичной и происходить при гликировании, сиалиро-вании, взаимодействии с гликотоксинами. Однако пристального разбора по-разному модифицированные ЛПНП не заслуживают, поскольку ни один из них не поглощает клетки путем апоВ-100-эндоцитоза, а макрофагам и их скевенджер-рецепторам (рецепторам-мусорщикам) безразлично, каким образом ЛПНП стали биологическим «мусором»; они поглотят все без разбора.

В интиме артерий эластического типа располагается локальный пул РСТ, который призван поддерживать «чистоту» внутрисосудистой межклеточной среды [16]. Поэтому весь «мусор» больших размеров, будь то эндогенные или экзогенные флогогены, инфекционные патогены [20], эндотелий переносит в интиму артерий эластического типа [45]. Далее оседлые макрофаги и те, которые формируются из мигрировавших из крови моноцитов [4], утилизируют разнообразный биологический «мусор» из сосудистого русла. Если им в крови накапливаются безлигандные пальмитиновые и олеиновые ЛПОНП с плотностью ЛПНП, в интиме формируется воспалительно-деструктивное поражение по типу атеротромбоза. При этом формируются мягкие, богатые ТГ, порой редко расположенные бляшки, которые склонны к разрыву и тромбозу коронарных артерий. В крови при семейной гиперхолестеринемии происходит формирование афизиологичных, безлигандных линолевых и линоленовых ЛПНП; в интиме артерий они формируют поражения по типу атероматоза, образуются большие по площади, плоские бляшки, которые не склонны к разрыву, но могут подвергаться некрозу с развитием тромбоза коронарных артерий. В 9 случаях тромбоза коронарных артерий из 10 причиной является разрыв покрышки мягкой атероматозной бляшки и только в одном - некротические изменения (изъязвления) плотной бляшки [30]. Поэтому так важно отслеживать у пациентов с ишеми-ческой болезнью сердца высокое содержание в сыворотке крови ТГ и эффективно снижать его даже с большим вниманием, чем мы это делаем по отношению к ХС. В первую очередь методом снижения высокого уровня ТГ является строгая диетотерапия.

Желательно ясно представлять, что вторичная профилактика ишемической болезни сердца и острого ко-

Жирные кислоты Снижение точки плавления

СоА-

Стеариновая ЖК (18:0) Пальмитиновая ЖК (16:0)

СоА-

Олеиновая ЖК (18:1) Пальмитолеиновая ЖК (16:1)

Рис. 2. Превращение Пальм н-ЖК и стеариновой н-ЖК в моноеновые ш-7 пальмитолеи-новую и ш-9 олеиновую ЖК при действии стеарил-КоА-десатуразы с выраженным изменением физико-химических свойств (точки плавления). СД - расположение ферменте в плазматической мембране клеток.

ронарного синдрома, профилактика летального исхода - это одно, а первичная профилактика атеросклероза с молодого возраста - длительное сохранение здоровья, снижение заболеваемости ишемической болезнью сердца и увеличение продолжительности жизни - совсем другое [123]. Мы неоднократно писали, что с позиций биологии и филогенетической теории патологии атеросклероз - это синдром внутриклеточного дефицита ЭС поли-ЖК. Однако редко причиной этого является алиментарный дефицит ЭС поли-ЖК. Основная причина, которая обусловливает низкую биодоступность ЭС поли-ЖК, - избыточное количество в пище н-ЖК, в первую очередь Пальм [17]. В результате клетки не могут поглощать полученные из пищи ЭС поли-ЖК путем апоВ-100-рецепторного эндоцитоза в составе ЛПНП. Все их количество в безлигандных ЛПНП вместе с без-лигандными ЛПОНП с плотностью ЛПНП оказывается в интиме артерий и становится компонентом атеро-матозных масс. Если принимать с профилактической и лечебной целью даже большие дозы очищенных ЭС поли-ЖК (Омакор) при высоком содержании в животной пище Пальм н-ЖК, то в условиях низкой биодоступности большинство ЭС поли-ЖК окажется в интиме артерий и увеличит количество атероматозной массы [24]. Основными продуктами, которые содержат много Пальм н-ЖК, являются говядина и произведенные из нее продукты и жирное коровье молоко и все приготовленные из него продукты [22], а также пальмовое масло. Если филогенетически физиологичной является пища, в которой Пальм н-ЖК не превышает 15% количества всех ЖК, то при приеме пищи в учреждениях быстрого питания (fast food) содержание Пальм н-ЖК достигает 60% [6].

Возвращаясь к приведенному нами впервые спектру изоформ ТГ - ППП ^ ППО ^ ПОП ^ ОПП ^ ООП ^ ООО, важно отметить, что увеличение в пище содержания Пальм н-ЖК, одноименных ТГ и ЛПОНП с плотностью ЛПНП выраженно сдвигает спектр изоформ ТГ влево вплоть до образования ТГ как ППО и ППП. Чем более сдвинут спектр изоформ ТГ влево, тем больше масса депонированных в адипоцитах ТГ, в которых преобладают пальмитиновые ТГ [38], тем выше концентрация в плазме крови безлигандных ЛПНП с плотностью ЛПОНП; все они будут перенесены в интиму и сформируют атерома-тозную массу липидов. Действие ИНС заметно смещает спектр изофором ТГ вправо; это определено тем, что физиологичное действие ИНС реализовано путем превращения всей эндогенно синтезированной из глюкозы Пальм

н-ЖК в олеиновую моно-ЖК при экспрессии гормоном синтеза филогенетически поздней стеарил-КоА-десатуразы-2 (Д9-десатуразы). Позитивно сдвигает спектр изоформ ТГ вправо и действие активаторов пролиферации пероксисом - глитазонов, в частности розглитазона [10]; подобный сдвиг вправо осуществляют фибраты и га-3 ЭС поли-ЖК, фла-воноиды и изофлавоны [49].

Заметим, что все лиганды, которые связываются с рецепторами активации пролиферации пе-роксисом, усиливают экспрессию а-, в- и га-оксидаз и окисление части экзогенной Пальм н-ЖК, одновременно экспрессируют синтез гепатоцитами филогенетически ранней стеарил-КоА-десатуразы-1. Этот фермент активирует превращение части экзогенной Пальм н-ЖК в олеиновую моно-ЖК [46], вызывая в спектре изоформ ТГ сдвиг вправо (рис. 2). По сути на филогенетически поздних ступенях филогенеза происходит «сглаживание» биохимических реакций, процессов регуляции, которые сформировались на самых ранних ступенях филогенеза и при воздействии более поздних условий внешней среды стали далеко не оптимальными. В этом же направлении действуют и филогенетически поздние гуморальные медиаторы инсу-линзависимых адипоцитов, которые, как и ИНС, проявляют активность на уровне организма.

В противоположность действию филогенетически ранних эстрогенов, дегидроэпиандростерона [35], филогенетически позднего ИНС, ЭС поли-ЖК, натуральных и искусственных лигандов для рецепторов активации пролиферации пероксисом избыток в пище Пальм н-ЖК, нарушая метаболизм субстратов для наработки клетками энергии, ингибируя синтез ИНС в в-клетках поджелудочной железы [47], сдвигает спектр изоформ ТГ влево. В соответствии с предложенной нами филогенетической теорией патологии сахарный диабет - это в первую очередь нарушения метаболизма ЖК и только во-вторую -нарушение метаболизма ГЛЮ [18]. Можно утверждать, что основой формирования экзогенного синдрома резистентности к ИНС то же является избыточное количество в пище Пальм н-ЖК; по большому счету это определяет и высокий уровень смертности в популяции от сердечнососудистых заболеваний [3, 26]. На основании всего сказанного рационально формировать единую стратегию (Национальную программу) профилактики одновременно атеросклероза и синдрома резистентности к ИНС (диабет 2-го типа), поскольку они обусловлены действием единых этиологических факторов и для них характерно выраженное сходство патологии - патогенеза. Только это может послужить основой снижения частоты сердечнососудистых заболеваний в популяции.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кашкин К. П., Дмитриева Л. Н. Клиническая лабораторная диагностика. - 2000; 7: 25.

2. Кондашевская М. В. Вестник РАМН. 2010: 6: 49-54.

3. КухарчукВ. В. Кардиол. вестн. - 2009; 5: 14-22.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. Кьювин Д. Т., Киммельстил К. Д. Международный медицинский журнал. 2011; Т. 137 (20): 60-612.

5. Подколодная О. А., ИгнатьеваЕ. В., ПодколодныйН. Л., Колчанов Н. А. Успехи современной биологии. 2012; 32 (1): 3-15.

6. Титов В. Н. Успехи современной биологии. 2009; 129 (2): 124-43.

7. Титов В. Н. Атеросклероз как патология полиеновых жирных кислот. Биологические основы патогенеза, диагностики, профилактики и лечения атеросклероза. Изд-во «Алтус». Фонд «Клиника XXI века». М., 2002. 730 с.

8. Титов В. Н. Вестник РАМН. 2001; 5: 48-53.

9. Титов В. Н. Вестник РАМН. 2003; 8: 40-3.

10. Титов В.Н. Успехи современной биологии. 2012; 132 (2): 181-99.

11. Титов В.Н. Успехи современной биологии. 2008; 128 (5): 43552.

12. BarrosR. P., Machado U. F., WarnerМ., Gustafsson J. A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103 (5): 1605-8.

13. BirdS. S., Marur V. R., ShiatynsskiM. J. et al. Anal. Chem. 2011; 83 (17): 6648-57.

14. Christie W. W., HunterM. L. Biochem. J. 1980; 191: 637-43.

15. Coassin S., SchweigerM., Kloss-Brandstatter A. et al. PLOS. Genet. 2010; 6 (12): 211-19.

16. Cohn J. S., PattersonB. W., UffelmanK. D. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89 (8): 3949-55.

17. Collins J. M., Neville M. J., Hoppa M. D., Frayn K. N. J. Biol. Chem. 2010; 285 (9): 6044-52.

18. CouillardC., BergeronN., Prud'hommeD. et al. Diabetes. 1998; 47: 953-60.

19. de CaterinaR. N. Engl. J. Med. 2011; 364: 2439-50.

20. FesslerM. B., Rudel L. L., Brown M. Curr. Opin. Lipidol. 2009; 20 (5): 379-85.

21. GambinoR., Bo S., Musso G. et al. Clin. Biochem. 2007; 49 (16-17): 1219-24.

22. HaugA., HostmarkA. T., HarstadO. M. Lipids Healthy Dis. 2007; 6: 25-41.

23. Henning D. R., Baer R. J., Hassan A. N., Dave R. J. Dairy Sci. 2006; 89: 1179-88.

24. Houston M. C., Fazio S., Chilton F. H. et al. Prog. Cardiovasc. Dis. 2009; 52: 61-94.

25. Hunter J. E., Zhang J., Krisetherton P. M. Am. J. Clin. Nutr. 2010; 91: 46-63.

26. JeyakumarS. M., LopamudraP., PadminiS. et al. Nutr. Metab. 2009; 6: 27-35.

27. Jiang Z., Michal J. J., Wu X. L. et al. Int. J. Biol. Sci. 2011; 7 (5): 659-63.

28. Kuda O., StankovaВ., TvrzickaE. et al. J. Physiol. Pharmacol. 2009; 60 (4); 135-40.

29. LeskinenH., Suomela J. P., Kallio H. Rapid. Commun. Mass. Spec-trom. 2007; 21 (14): 2361-73.

30. Ley K., Miller Y. I., Hedrick C. C. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011; 31: 1506-16.

31. Libby P., Ridker P. M., Hansson G. K. J. Am. Coll. Cardiol. 2009; 54 (23): 2129-38.

32. MiyazakiM., Kim Y. C., Gray-KellerM. P. et al. J. Biol. Chem. 2000; 275 (39); 30 132-8.

33. Nagai Т., GotohN., MizobeH. et al. J. Oleo Sci. 2011; 60: 345-50.

34. Nambe J. M., MiyazakiM. Prog. Lipid Res. 2004; 43 (2); 91-104.

35. OoiE. M., DarrettP. H., ChanD. C., Watts G. F. Clin. Sci. 2008; 114 (10): 611-24.

36. ParhamP. The immune system. New York: Carland Sci. Publ.; 2005: 137-54.

37. ParksE. J., HellersteinM. K. Am. J. Clin. Nutr. 2000; 71 (2): 412-33.

38. Peter A., Cegan A., Wagner S. et al. Clin. Chem. 2009; 55 (12); 2113-20.

39. Razguin C., Martinez J. A., Martinez-Gonzalez M. A. et al. Eur. J. Clin. Nutr. 2009; 63: 1387-93.

40. ReavenP., Parthasarathy S., Grasse B. J. et al. J. Clin. Invest. 1993; 91: 668-76.

41. RosenfeldL. Clin. Chem. 2002; 48 (12): 2270-88.

42. Samokhvalov V., Bilan P. J., Schartzer J. D. et al. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009; 296: 37-46.

43. SchmidtD. E., Allred J. B., Kien C. L. J. Lipid Res. 1999; 40: 2322-32.

44. Sinha R., Cross A. J., Graubard B. I. et al. Arch. Intern. Med. 2009; 169 (6): 562-71.

45. StokaA. M. J. Mol. Endocrinol. 1999; 22: 207-25.

46. Swirski F. K. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011; 31: 1517-22.

47. Thorn K., Hovsepyan M., Bergsten P. Lipids Health Dis. 2010; 9: 108-116.

48. Titov V. N., Konovalova G. G., Lisitsyn D. M. et al. Bull. Exp. Biol. Med. 2005; 140 (1): 38-40.

49. WangH., EckelR. H. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009; 297: 271-88.

50. Zago V., Lucaro D., Macri E. V. et al. Ann. Nutr. Metab. 2010; 56: 198-206.

Поступила 24.05.12

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013 УДК 617-001.17-036.17-608.6-074

С. Б. Матвеев, С. В. Смирнов, Е. В. Тазина, М. В. Шахламов, М. А. Годков, В. С. Борисов

ДИНАМИКА ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ У ПАЦИЕНТОВ С ОБШИРНЫМИ ОЖОГАМИ

НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского, Москва

Обследованы 22 пациента с обширными ожогами с общей площадью поражения от 20 до 84% поверхности тела, площадью глубоких ожогов от 10 до 40%. Гнойные осложнения в виде сепсиса диагностировали у 10 пострадавших, а транзиторную бактериемию - у 12. Для объективной оценки эндогенной интоксикации (ЭИ) определяли общую и эффективную концентрацию альбумина (ОКА и ЭКА), содержание среднемолекулярных пептидов (СМП) в динамике на 1-3, 7, 14 и 21-е сутки с момента травмы. Степень выраженности ЭИ изучали по интегральному показателю - коэффициенту Кэи.

ОКАн ЭКАн СЫП25п СМП2ар ЦИКп

Кэи =-■-■-■-■-,

ОКАп ЭКАп СМП254н СМП280р ЦИКн

где н - среднее значение нормы; п - патология.

Установили наличие ЭИ у пострадавших с обширными ожогами по снижению ЭКА, ОКА и увеличению количества СМП и Кэи. Однако определение ЭИ на основе Кэи является более информативной в сравнении с определением этих показателей по отдельности и, следовательно, способствует назначению более адекватной детоксикационной терапии, а также оценке ее эффективности.

Ключевые слова: тяжелые ожоги, эндогенная интоксикация, коэффициент эндогенной интоксикации

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.