CC BY
116
DOI: 10.15690/ОПОО.У311.1526
А.Г. Геворгян1, Е.В. Морозова1, И.В. Казанцев1, Ю.А. Пунанов1, С.А. Сафонова1, Т.В. Юхта1, Л.С. Зубаровская1, О.Г. Желудкова2, Б.В. Афанасьев1
Клиника «Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой» Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета
им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург, Российская Федерация Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России, Москва, Российская Федерация
Высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у детей со злокачественными опухолями центральной
нервной системы
Высокодозная полихимиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток используется для лечения детей и взрослых с опухолями центральной нервной системы, имеющих различные неблагоприятные факторы риска. В связи с этим миелоаблативную химиотерапию целесообразно применять у пациентов из группы высокого риска после первичного оперативного удаления и стандартной химиотерапии. Успех высокодозной химиотерапии зависит от гистологического варианта опухоли, распространенности заболевания, объема хирургической резекции и химиочувствительности новообразования. В настоящем обзоре мы представляем результаты применения высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток при различных гистологических вариантах, а также современные стратегии лечения опухолей центральной нервной системы у детей.
Ключевые слова: опухоли центральной нервной системы, дети, высокодозная химиотерапия, аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
(Для цитирования: Геворгян А.Г., Морозова Е.В., Казанцев И.В., Пунанов Ю.А., Сафонова С.А., Юхта Т.В., Зубаровская Л.С., Желудкова О.Г., Афанасьев Б.В. Высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у детей со злокачественными опухолями центральной нервной системы. Онкопедиатрия. 2016; 3(1):24-35. Doi: 10.15690/ОПОО.У3И.1526)
24
ВВЕДЕНИЕ
Высокодозная полихимиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ВДХТ с ауто-ТГСК) впервые была применена в конце 70-х гг. прошлого века. Исторически детям со злокачественными новообразованиями головного мозга выполнялась хирургическая резекция опухоли с последующей лучевой терапией (ЛТ). Однако тяжелые отдаленные последствия облучения головного мозга у маленьких детей и успехи адъювантной химиотерапии (ХТ) у больных с опухолями центральной нервной системы (ЦНС) [1] привели к активному внедрению в лечебные протоколы ВДХТ, целью которой является отсрочка или полный отказ от лучевой терапии у детей младшей возрастной группы. Эффективность данного метода сначала была оценена у пациентов с рецидивами опухолей и у детей старшего возраста с первично резистентными к стандартной терапии новообразованиями [2]. При опухолях головного мозга, так же как и
при других злокачественных новообразованиях, основным принципом миелоаблативной химиотерапии является использование алкилирующих агентов, обладающих выраженным дозозави-симым эффектом, позволяющим преодолевать химиорезистентность. Кроме того, целью ВДХТ при опухолях головного мозга является повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера и повышение концентрации противоопухолевых препаратов в спинномозговой жидкости.
Типичный дизайн ВДХТ подразумевает введение миелоаблативных доз химиопрепаратов с последующей ауто-ТГСК у пациентов с остаточной опухолью после стандартного лечения, включающего хирургическую резекцию, лучевую и/или лекарственную терапию. Использование в качестве источника трансплантата стволовых клеток периферической крови вместо клеток непосредственно костного мозга позволило получить большее количество гемопоэтических клеток — предшественников и, соответственно, проводить
несколько последовательных курсов ВДХТ с поддержкой стволовыми клетками после каждого из них (тандемные трансплантации). Данная методика стала использоваться как у пациентов с рецидивом заболевания, так и у детей младшей возрастной группы, в лечении которых невозможно проводить ЛТ из-за тяжелых поздних осложнений. Данные результаты были описаны в исследовании Детской онкологической группы (Children's Cancer Group trials, CCG) 99703 [3].
Многие ранние исследования по применению ВДХТ с ауто-ТГСК основывались на терапии смешанных групп пациентов (взрослых и детей) как с рецидивами опухолей, так и при инициальном лечении. У больных с различными гистологическими вариантами опухолей ЦНС применялись разные химиотерапевтические средства в режимах кондиционирования [4].
В данном обзоре литературы мы представляем современные стратегии ВДХТ с ауто-ТГСК у детей с опухолями ЦНС в зависимости от гистологического варианта новообразования.
ЭМБРИОНАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ ЦНС У ДЕТЕЙ
МЛАДШЕГО ВОЗРАСТА
Эмбриональные опухоли ЦНС — наиболее часто встречаемая группа злокачественных новообразований у детей в возрасте младше 4 лет, зани-
мающая одно из центральных мест в структуре детской онкологической заболеваемости. Кроме медуллобластомы (МБ) другими эмбриональными опухолями ЦНС являются атипичные тератоид-раб-доидные (АТРО) и примитивные нейроэктодермаль-ные опухоли (ПНЭО). Локализация ПНЭО в пинеаль-ной области обозначается как пинеобластома, а в сочетании с ретинобластомой — как трилатераль-ная ретинобластома. В 30% случаев АТРО может локализоваться вне ЦНС, поражая почки, реже — легкие и/или печень [5, 6].
Дети младшей возрастной группы с опухолями ЦНС имеют высокий риск нейрокогнитивных расстройств после краниоспинального облучения (КСО) [7]. Использование хирургического удаления опухоли и стандартной полихимиотерапии (ПХТ) у таких больных сопровождается крайне высоким риском развития рецидива [8]. Добавление к лечению редуцированных доз краниоспинального облучения также не повышало выживаемости у этих больных [9]. Таким образом, дети в возрасте младше 4 лет с эмбриональными опухолями ЦНС могут иметь более высокие результаты от применения ВДХТ, которая позволяет отложить либо полностью отказаться от КСО. В табл. представлены опубликованные в литературе результаты применения ауто-ТГСК у детей с первично диагностированными эмбриональными опухолями ЦНС.
25
A.G. Gevorgyan1, E.V. Morozova1, I.V. Kazantsev1, Y.A. Punanov1, S.A. Safonova1, T.V. Yukhta1, L.S. Zubarovskaya1, O.G. Zheludkova2, B.V. Afanas'ev1
Gorbacheva Memorial Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg, Russian Federation Scientific Center of Roentgenoradiology, Moscow, Russian Federation
High-Dose Multi-agent Chemotherapy with Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Children with Central Nervous System Tumors
High-dose multi-agent chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation is applied in the treatment of children and young adults with brain tumors and different risk factors for poor prognosis. Thereby myeloablative chemotherapy is administered in high-risk patients' group after initial surgery and standard-dose chemotherapy. The success of high-dose chemotherapy depends on the histological type of tumor, extent of disease, extent of surgical resection, and response to prior chemotherapy. This review presents results of myeloablative multi-agent chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in brain tumors of different histologic types and modern strategies in pediatric central nervous system tumors treatment.
Key words: central nervous system tumors, children, high dose multi-agent chemotherapy, autologous stem cell transplantation.
(For citation: High-Dose Multi-agent Chemotherapy with Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Childhood Central Nervous System Tumors. Onkopediatria. 2016;3(l):24-35. Doi: 10.15690/onco.v3i1.1526)
ф
ю Oí
Таблица. Литературные данные по высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у детей с опухолями центральной нервной системы
Название исследования Год публикации (исследования) Руководитель Диагноз Число пациентов Возраст (мес) Режим кондиционирования Выживаемость Токсические смерти (%) Терапия после ТКМ
Duke Comprehensive Cancer Center 2003 (1991-2000) Gururangan и coa вт. Пинеобластома первично диагностирована 12 (6 — дети младшего возраста) 48 (3-135) Циклофосфамид Мелфалан БРВ69% (4 выживших) 0 2/4 выживших получили КСО
UCLA, HS 1 & II 2007 (1991-2002) Zacharoulis и coa вт. Эпендимома 29 25 (8-106) Цисплатин Этопозид Тиотепа 5-летняя БРВ 12% 5-летняя ОВ 38% (0) 3(10) ОВ без ЛТ 8%
Head Start 1 & II 2008 (1991-2002) Dhall и соавт. МБ первично локализованные 21 21 (5-35) Цисплатин Этопозид Тиотепа 5-летняя БРВ 52% 5-летняя ОВ 70% 4(19) без ЛТ
Head Start II 2004 (1997-2003) Chi и соавт. МБ мтс первичные 21 38 (7-119) Цисплатин Этопозид Тиотепа 3-летняя БРВ 49% 3-летняя ОВ 60% 0 6 без ЛТ
Head Start 1 & II 2008 (1991-2002) Frangusaro и соавт. сПНЭО первичные 43 37 (2-82) Цисплатин Этопозид Тиотепа 5-летняя БРВ 39% 5-летняя ОВ 49% 2(5) Непинеальная локализация имела лучшую ОВ
Head Start 1 & II 2008 (1991-2002) Frangusaro и соавт. ПНЭО ствола первичные 6 36 (2-54) Цисплатин Этопозид Тиотепа 2 выживших 0 Без терапии
HIT 2000 2013 (2001-2005) Friedrich и соавт. сПНЭО первичные 6 34 (8-43) 1 — карбоплатин, этопозид II —тиотепа, циклофосфамид 3 выживших 0 Все выжившие получили ЛТ
Head Start 1 & II 2008 (1992-2002) Gardner и соавт. АТРО первичные 13 36 (4-52) Цисплатин Этопозид Тиотепа 3-летняя БРВ 23% 3-летняя ОВ 23% 2(15) ОВ выше при НЭП
Canadian National Retrospective Cohort 2012 (1995-2000) Lafay-Cousin и соавт. АТРО первичные 50 (40 — леченых, 18 — ВДХТ) 16,7 (1-187,9) Цисплатин Этопозид Тиотепа либо 3 цикла Цисплатин Тиотепа 2-летняя ОВ 47,9% при ВДХТ 2-летняя ОВ 27,3% без ВДХТ 0 Все выжившие имели тотальное удаление, 50% выживших были без ЛТ
$
ф
Таблица. Литературные данные по высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у детей с опухолями центральной нервной системы (Окончание)
Название исследования Год публикации (исследования) Руководитель Диагноз Число пациентов Возраст (мес) Режим кондиционирования Выживаемость Токсические смерти (%) Терапия после ТКМ
Single-center cohort 2005 (1997-2002) Perez-Martinez и соавт. МБ первичные сПНЭО первичные 5 2 34 (14-48) Бусульфан+Мелфалан Бусульфан+Мелфалан+ Топотекан Бусульфан+Мелфалан+ Тиотепа 2-летняя БРВ 71% 0 Без терапии
Single-center cohort 2005 (1995-2002) Perez-Martinez и соавт. МБ певичные сПНЭО первичные 9 5 36 (12-168) Бусульфан+Мелфалан Бусульфан+Мелфалан+ Топотекан Бусульфан+Мелфалан+ Тиотепа 2-летняя БРВ 57% 2(14) Без терапии
Single-center cohort 2007 (1998-2005) Thorarinsdottir и соавт. Глиальные МБ ПНЭО Эпендимома 5 5 4 1 18 (4-38) 3 цикла Цисплатин Тиотепа 2-летняя БРВ 52% 2-летняя ОВ 72% 0 Тотальная резекция — благоприятный фактор
BBSFOP salvage regimen 2007 (1988-2005) Ridola и соавт. МБ локальный рецидив 39 31 (8-58) Бусульфан Тиотепа 5-летняя БРВ 68% 5-летняя ОВ 61% 2(5), 33% ВО Б ЛТ на ЗЧЯ
SJMB96 2006 (1996-2003) Gajjar и соавт. МБ первичные 134 всего 86 — выс. риск 48 — ср. риск 91 (37-242) Цисплатин Циклофосфамид Винкристин 5-летняя БРВ выс.риск — 70% ср.риск — 83% 5-летняя ОВ выс. риск — 70% ср. риск — 85% 0 КСО
Примечание. ТКМ — трансплантация костного мозга, ВДХТ с ауто-ТГСК — высокодозная полихимиотерапия с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, ОВ — общая выживаемость, БРВ —безрецидивная выживаемость, ЛТ — лучевая терапия, КСО - краниоспинальное облучение, МБ — медуллобластома, ПНЭО — примитивная нейроэктодермальная опухоль, АТРО — атипическая тератоидно-рабдоидная опухоль, ЗЧЯ — задняя черепная ямка.
ю
$
Медуллобластома
Первое клиническое исследование (HeadStart I) по лечению эмбриональных опухолей ЦНС у пациентов младше 6 лет с включением ВДХТ было начато в 1991 г. в Америке. Протокол включал пять 21-дневных курсов индукционной ПХТ с использованием винкристина (0,05 мг/кг в нед), циспла-тина (3,5 мг/ кг в первый день), циклофосфамида (65 мг/ кг во 2-3-й дни) и этопозида (4 мг/кг во 2-3-й дни) с последующей консолидацией мие-лоаблативной ВДХТ, включающей карбоплатин с AUC=7 (Area Under Curve) в дни -8, -7, -6, этопозид по 250 мг/м2, или 8,3 мг/кг, в дни -5, -4, -3 и тиотепу по 300 мг/м2, или 10 мг/кг, в дни -5, -4, -3 с ауто-ТГСК.
Второе исследование HeadStart II — с добавлением в индукционную ПХТ метотрексата в дозе 400 мг/кг в 4-й день — было открыто в 1997 г. и включало пациентов в возрасте до 10 лет. ЛТ использовалась у пациентов, не достигших полного ответа (ПО), либо при рецидиве после индукционной ХТ [10, 11].
У 20 пациентов младше 3 лет с локализованной МБ, включенных в исследование HeadStart I, пятилетняя общая выживаемость (ОВ) составила 70% [10]. Этот показатель достигал 86% у пациентов старше 3 лет, получивших ЛТ [12, 13], и только 52% у пациентов, которые не получали ЛТ. Двадцать один пациент в возрасте до 10 лет с метастатической МБ, которые получили лечение по протоколу HeadStart II, имели трехлетнюю ОВ равную 60% [14]. Такую же выживаемость демонстрировали и пациенты старше 10 лет, получившие инициально КСО [15]. Таким образом, было показано, что ВДХТ может успешно применяться у больных младше 3 лет с метастатической МБ, у которых КСО в стандартной дозе приводит к нейрокогнитивным расстройствам [7]. У пациентов с рецидивом МБ после ауто-ТГСК единственным методом «терапии спасения» может быть ЛТ [10].
Французская группа по детской онкологии (The French Society of Pediatric Oncology, SFOP) в 1988 г. предложила проведение ВДХТ у детей в возрасте до 5 лет с локальным рецидивом МБ. В исследовании «Мозг ребенка» (Baby Brain SFOP, BBSFOP) пациенты получали стандартную ПХТ, ВДХТ с бусульфаном в дозе 150 мг/м2 (4 дня) и тиотепой по 300 мг/м2 (3 дня) с ауто-ТГСК и последующей локальной ЛТ на область задней черепной ямки в суммарной очаговой дозе 50-55 Гр на 70-й день после трансплантации. Результаты этого протокола показали высокую пятилетнюю общую (68,8%) и безрецидивную выживаемость (БРВ; 61,5%) у пациентов с локальным рецидивом МБ. Однако авторы отметили высокую частоту осложнений. В частности, несмотря на профилактическое использование урсодезоксихолевой кислоты, веноокклю-зионная болезнь печени, связанная с режимом кондиционирования, развилась у 33% пациентов. Двое больных погибли от тяжелых инфекционных осложнений. Итогом этого исследования стало
предложение группы SFOP (в 1996 г.) использовать ВДХТ у всех пациентов с локальным рецидивом МБ [16].
Атипичная тератоид-рабдоидная опухоль
АТРО впервые описана в 1978 г. J.B. Beckwith и N.F. Palmerкак как рабдомиосаркоматозный вариант нефробластомы. Позже появились сообщения о внепочечной локализации этой опухоли, а первый случай поражения ЦНС описан в 1985 г. L.B. Rorke с соавт. назвали эти опухоли АТРО, потому что в них присутствуют рабдоидный, примитивный нейроэ-пителиальный, эпителиальный и мезенхимальный компоненты [17]. По литературным данным, АТРО встречается у детей младшей возрастной группы, при этом описаны лишь единичные случаи выживших пациентов после использования стандартной ПХТ [18]. По результатам протоколов HeadStart I и II, трехлетняя ОВ пациентов с АТРО составила 23% [11]. Согласно данным Канадского национального ретроспективного когортного исследования (Canadian National Retrospective Cohort), пациенты, получившие ВДХТ с ауто-ТГСК после оперативного лечения, имели статистически достоверно более высокий показатель двухлетней ОВ (48%), чем пациенты только после стандартной ПХТ (27%), (р=0,04) или паллиативной терапии (0%). Большинство выживших больных (6 из 9) после ВДХТ не получали ЛТ [8]. Режим кондиционирования канадского протокола включал три последовательных цикла карбоплатина и тиотепы (у 14); 4 пациента получили ВДХТ согласно протоколу HeadStart. Оценка эффективности ВДХТ с ауто-ТГСК при АТРО в настоящее время продолжена в исследовании международной Детской онкологической группы (Children's Oncology Group, COG).
Примитивная нейроэктодермальная
опухоль ЦНС
Исторически пациенты с супратенториальной примитивной нейроэктодермальной опухолью (сПНЭО) получали лечение по протоколам для МБ, однако результаты лечения их были значительно хуже. А.Т. Reddy с колл. [19] представили результаты лечения детей с сПНЭО старше 36 мес, получивших стандартную терапию для МБ, включавшую максимальную хирургическую резекцию, КСО и стандартную поддерживающую ХТ циспла-тином, ломустином и винкристином. Пятилетняя БРВ оказалась равной лишь 37% по сравнению с 80% у пациентов с МБ. По данным исследования HeadStart I и II, пятилетняя БРВ 43 пациентов с сПНЭО, получивших ВДХТ, оказалась примерно такой же — 39%. Несмотря на то, что локализация опухоли не ассоциировалась с плохим прогнозом у детей старшего возраста, получивших первично ЛТ [19], пятилетняя БРВ была значительно лучше по сравнению с пациентами младшего возраста — 48 против 15% у пациентов с пинеобластомой в возрасте младше 4 лет [20].
28
По данным исследований HeadStart I и II [21], а также других групп [4], описаны лишь единичные наблюдения выживших пациентов с различными ПНЭО без использования ЛТ. Облучение представляется в настоящее время обязательным компонентом лечения ПНЭО, проводимым после операции и ВДХТ с ауто-ТГСК. Тем не менее, учитывая низкие показатели выживаемости, необходимы дальнейшие исследования для увеличения эффективности терапии детей с ^НЭО.
Опухоли ствола головного мозга ассоциированы с критически низким прогнозом. Новообразования, локализованные в области моста, часто расцениваются как глиальные, и лечение проводят без биопсии и гистологической верификации опухоли [22]. В настоящее время с развитием стереотаксических технологий биопсия образований области ствола мозга становится более безопасной [23] и позволяет чаще диагностировать такие редкие опухоли, как ПНЭО ствола головного мозга. Однако лечение данных пациентов пока малоэффективно. В доступной нам литературе удалось найти лишь описание двух случаев ПНЭО ствола головного мозга, которые получили терапию по протоколу HeadStart и наблюдаются в течении 5 лет [20].
На сегодняшний день ВДХТ представляется обязательным методом комбинированного лечения детей с сПНЭО. С целью увеличения эффективности лечения этих редких опухолей и получения достоверных результатов требуется проведение интернациональных кооперированных исследований.
ИССЛЕДОВАНИЯ, ПРОВОДИМЫЕ
В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ
Как было упомянуто выше, в связи с тяжелыми нейрокогнитивными осложнениями после КСО у детей младшего возраста [7] ВДХТ с ауто-ТГСК представляется стандартной составляющей лечения пациентов в возрасте младше 4 лет с эмбриональными опухолями ЦНС. Однако эта тактика оспаривается некоторыми исследованиями, проводимыми в настоящее время у детей старше 4 лет (Педиатрическое исследование опухоли головного мозга; Pediatric Brain Tumor Consortium, PBTC) и 10 лет (Head Start), так как выраженность нейро-когнитивных расстройств после лучевой терапии уменьшается с возрастом. Однако возраст, при котором риск тяжелых осложнений ВДХТ меньше, чем при КСО, остается неизвестным.
ВДХТ с ауто-ТГСК сопряжена с накоплением ядовитых веществ и смертностью. Показано, что токсичность нарастает с каждым последующим циклом ВДХТ по сравнению с однократной ауто-ТГСК [24]. Однако предварительный опыт использования трех последовательных высокодозных циклов при сочетании карбоплатина и тиотепы на небольшой когорте больных с эмбриональными опухолями опровергает этот факт: исследования в этом направлении представляются многообещаю-
щими [8, 25]. В настоящее время проходят несколько исследований с оценкой эффективности тройной схемы ВДХТ. Онкологи группы COG завершили набор больных в возрасте до 3 лет с опухолями ЦНС в исследование по определению дозы химиопрепа-ратов в индукционной химиотерапии при использовании трех последовательных ауто-ТГСК после высоких доз карбоплатина и тиотепы (A 99703). Окончательные результаты лечения ожидаются.
Продолжается совместное исследование COG и PBTC, в котором используется режим 3 циклов ВДХТ. В рандомизированной части этого исследования (ACNS0334) оценивается эффективность высоких доз метотрексата у пациентов с впервые диагностированной МБ и сПНЭО. Задачей нерандомизированного исследования ACNS0333 являлась оценка эффективности добавления метотрексата и локальной ЛТ у пациентов с АТРО. Кроме того, проводится нерандомизированное исследование PBTC026, целью которого является оценка эффективности включения в схемы индукционной и поддерживающей терапии вориностата и ретиноевой кислоты у пациентов с МБ и сПНЭО. Предварительные результаты этих исследований будут опубликованы в ближайшие годы. Ожидается улучшение выживаемости у этой специфической группы больных.
До конца не изученными остаются поздние осложнения химиолучевой терапии у детей младшей возрастной группы, особенно долгосрочные нейрокогнитивные нарушения [26]. Учитывая, что не только ЛТ, но и ВДХТ имеет поздние нейрокогни-тивные осложнения у детей с опухолями головного мозга, остается открытым вопрос о сравнительной оценке безопасности ВДХТ с ауто-ТГСК и КСО или облучения ложа опухоли в головном мозге. В настоящее время ясно, что для оценки поздних осложнений недостаточно данных двух-, трех- и даже пятилетнего наблюдения. В связи с этим большее внимание уделяется ряду прогностических факторов, коррелирующих с тяжестью осложнений и исходом заболевания. Продолжается изучение таких факторов, как первичное распространение опухолевого процесса, объем хирургической резекции, используемые цитостатики, объем и дозы ЛТ [27]. Для оценки частоты и степени когнитивных нарушений (снижение памяти, интеллекта, умственной работоспособности, адаптации к повседневной жизни и др.) после перенесенного в детстве лечения по поводу опухоли ЦНС требуются годы и десятилетия [28]. Таким образом, сравнительный анализ нейрокогнитивных расстройств после использования ВДХТ с локальной ЛТ и КСО и накопленный опыт по ауто-ТГСК должны стать одним из современных исследовательских направлений.
Медуллобластомау пациентов в возрасте
старше 4 лет
ВДХТ с ауто-ТГСК после хирургического лечения и КСО может быть альтернативным вариантом поддерживающей терапии у пациентов старшей воз-
29
растной группы с эмбриональными опухолями ЦНС. Эти больные традиционно после операции получали КСО с последующей поддерживающей ХТ, длящейся до 1 года [12]. Ряд исследователей сообщает о высоком уровне ототоксичности и почечных осложнений после использования цисплатина. Одной из стратегий по снижению токсичности, связанной с длительным введением цисплатина, является применение однократно высоких доз поддерживающей ПХТ с использованием стволовых клеток у взрослых пациентов после завершения КСО [13].
В американское исследование, проводимое в Детском исследовательском госпитале Санкт-Джуда (St.-Jude Children's Research Hospital, Мемфис; протокол SJMB96), вошло 134 пациента с МБ в возрасте старше 36 мес, которые получали КСО с последующей непродолжительной поддерживающей терапией, включающей четыре 28-дневных цикла с комбинацией цисплатина, циклофосфами-да, винкристина и поддержкой аутологичными стволовыми клетками после каждого курса. Пятилетняя ОВ в группе стандартного риска составила 85%, а у больных высокого риска — 70%. Авторы утверждают, что ВДХТ является хорошей альтернативой поддерживающей химиотерапии, а более интенсивный режим ПХТ протокола SJMB96 позволяет снизить суммарную дозу винкристина до 75% и цисплатина до 50%, по сравнению с длительными, но менее интенсивными режимами химиотерапии, и получить одинаковые показатели выживаемости [15].
Рецидивы медуллобластомы
В лечении рецидивов МБ эффективность ВДХТ с ауто-ТГСК остается спорной. Интерпретация результатов исследований сложна ввиду различий в критериях включения в протоколы, множества проявлений рецидивов, различий терапии до и после ауто-ТГСК. Надо отметить, что даже в крупных трансплантационных центрах в связи с быстрым прогрессированием болезни при рецидиве и низкой эффективностью противорецидив-ной терапии лишь очень небольшая часть пациентов этой группы получает ВДХТ [29].
ВДХТ используется у пациентов с рецидивом МБ с целью достижения максимальной редукции опухоли перед ЛТ. Эта стратегия представляется наиболее успешной у маленьких пациентов, не получавших ЛТ до рецидива [16, 29]. Достичь долгосрочной выживаемости у пациентов, которые ранее уже получали КСО, остается затруднительным. Тем не менее у детей с рецидивом МБ проведение ЛТ, включая повторное КСО, ассоциируется с лучшей выживаемостью [30]. В этих случаях практически невозможно оценить эффективность ВДХТ с ауто-ТГСК отдельно от ЛТ.
Герминативно-клеточные опухоли ЦНС
Герминативно-клеточные опухоли (ГКО) — редкие новообразования головного мозга, встречаются преимущественно в подростковом воз-
расте и у молодых взрослых. Примерно 20% всех ГКО локализуются в пределах ЦНС, в основном в пинеальной и/или супраселлярной области [31]. Среди ГКО выделяют «чистые» герминомы и негерминомные герминативно-клеточные опухоли (НГКО). Пациенты с «чистой» герминомой имеют очень высокую выживаемость, превышающую 90% при использовании только ЛТ, либо с добавлением платиносодержащих режимов ХТ, которые способствуют редукции дозы облучения. НГКО относительно менее чувствительны к ЛТ, в связи с этим стандартное лечение обязательно включает комбинацию ХТ и ЛТ [32]. Пациенты с ГКО ЦНС не могут быть излечены без ЛТ, использование только лекарственной терапии ассоциировано с более низким показателем БРВ. В третьем международном исследовании герминогенных опухолей ЦНС (Third International CNS Germ Cell Tumor Study) онкологи оценили эффективность химиотерапии у больных с ГКО ЦНС без ЛТ: результаты шестилетней БРВ составили 45,6%. Ими была оценена и группа пациентов, получивших ЛТ в лечении рецидива опухоли: шестилетняя ОВ составила 75,3% [33].
ВДХТ с ауто-ТГСК может быть использована у пациентов с рецидивом ГКО ЦНС после стандартного лечения, включающего облучение, либо в качестве непосредственно противорецидив-ной терапии, либо с целью консолидации ремиссии после стандартной противорецидивной ХТ. Выживаемость пациентов с рецидивами гермином находится на более высоком уровне в сравнении с таковыми при НГКО. Разработаны режимы высо-кодозной ХТ для лечения пациентов с рецидивами ГКО. Схемы кондиционирования включают различные комбинации препаратов: карбоплатин, этопо-зид, циклофосфамид [34]; бусульфан и тиотепа [35]; мелфалан и циклофосфамид [36]; циклофосфамид и карбоплатин [37]. В одном из наиболее крупных исследований представлены результаты лечения 21 пациента с ГКО (9 — с герминомой и 12 — с НГКО) с применением различных тиотепасодержа-щих высокодозных режимов. Четырехлетняя ОВ у этих пациентов составила 57% [38]. Несмотря на то, что до настоящего времени нет общепринятой оптимальной комбинации режима кондиционирования, ВДХТ с ауто-ТГСК является методом выбора у больных с рецидивами ГКО ЦНС.
Эпендимомы
Эпендимомы являются третьей по частоте опухолью ЦНС у детей, стандартное лечение которых включает резекцию опухоли и локальную ЛТ. Такое лечение позволяет достичь 75% долгосрочной выживаемости [39]. Незначительное повреждающее действие локальной ЛТ на окружающие ткани имеет минимальные поздние нейрокогнитивные осложнения по сравнению с КСО [7], что позволяет подтвердить метод выбора терапии эпендимо-мы — локальное облучение даже у детей младшей возрастной группы [39]. В литературе описаны
30
попытки использования ВДХТ с ауто-ТГСК и у этой категории больных. Так, в рамках обоих протоколов HeadStart I и II 29 детей младшего возраста с впервые диагностированными эпендимомами получали ВДХТ [40]. Данная стратегия не показала значимого превосходства над существующим стандартным лечением [41].
Использование ВДХТ с ауто-ТГСК при рецидивах эпендимомы также оказалось неэффективным по сравнению с повторной операцией и ЛТ. В 1996 г. J. Grill с колл. из французской группы представили результаты ВДХТ у 16 больных с рецидивом эпен-димомы. В режиме кондиционирования использовали сочетание бусульфана и тиотепы. Авторы описали лишь несколько случаев, когда терапия была эффективна, однако у всех больных проведена повторная операция и ЛТ [42]. В 1998 г. исследователи из группы CCG опубликовали результаты применения ВДХТ с ауто-ТГСК у больных с рецидивом эпендимомы. Режим кондиционирования включал тиотепу, этопозид и карбоплатин. Ни одного случая достижения полного или частичного ответа зарегистрировано не было. Больше половины пациентов (8 из 15) умерли от прогрессирования заболевания, и 5 человек погибли от токсичности терапии. Лишь 1 пациент выжил после лечения повторного рецидива [43].
Основываясь на опубликованных данных, можно отметить, что точных показаний для ВДХТ у пациентов с эпендимомой в литературе не описано. Стандартная ХТ показана пациентам с нерезекта-бельной опухолью или рецидивом болезни в качестве неоадъювантной терапии перед операцией [44]. Однако роль стандартной ХТ после тотальной резекции образования с облучением ложа опухоли остается спорной и в настоящее время является предметом рандомизированного исследования в рамках протокола COG.
Глиомы высокой степени
злокачественности
Глиомы высокой степени злокачественности — самые частые новообразования головного мозга у взрослых. У детей они составляют около 10% всех злокачественных опухолей ЦНС. Ранние педиатрические исследования продемонстрировали, что комбинированная химиолу-чевая терапия улучшает выживаемость данной категории больных по сравнению с применением только ЛТ [45]. Позднее это было доказано и у взрослых больных [46]. В 1999 г. специалисты CCG опубликовали результаты II фазы пилотного исследования, в котором пациенты с впервые диагностированной глиобластомой (WHO grade IV) получали ВДХТ кармустином, тиотепой и этопозидом с последующей ауто-ТГСК и затем ЛТ. Протокол предусматривал набор 30 пациентов, однако был приостановлен после 11 пациентов ввиду выраженной токсичности терапии, включающей тяжелые легочные, неврологические и
желудочно-кишечные осложнения. Большинство пациентов погибли в связи с прогрессированием заболевания. Двое больных умерли от токсических осложнений терапии и у одного из трех пациентов, показавших долгосрочную выживаемость, развилась вторая опухоль. Данное исследование показало неэффективность ВДХТ у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности и неприемлемую токсичность [47]. В современных исследованиях, направленных на улучшение результатов лечения детей со злокачественными глиомами, ВДХТ не применяется, а стандартом является менее токсичная ХТ в сочетании с локальной ЛТ [48]. В настоящих исследованиях изучается эффективность антиангиогенных препаратов, блокирующих белки на эндотелиальных клетках, и других таргетных агентов.
Диффузные глиомы моста головного мозга — это опухоли, не поддающиеся радикальному хирургическому вмешательству ввиду своей локализации, и до сих пор такие пациенты остаются инкурабельны-ми [48]. В 1998 г. специалисты CCG опубликовали результаты кооперированного исследования по применению ВДХТ у пациентов с диффузной глиомой ствола головного мозга. Шестеро пациентов имели первично диагностированную опухоль и 10 — рецидив опухоли или резистентное течение заболевания. Использовались три различных режима кондиционирования: только тиотепа и этопозид, либо с добавлением кармустина или карбоплатины. Описаны две смерти вследствие токсичности терапии, и отдаленные результаты оказались не лучше, чем при стандартной терапии [49]. Настоящие открытые исследования направлены на развитие методов биопсии опухоли и применение новых таргетных препаратов.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВДХТ с ауто-ТГСК имеет высокий риск смерти у детей младшего возраста от осложнений. По данным последних исследований, основной причиной летальных исходов у этих пациентов являются инфекции [10, 11, 20]. Ряд авторов описывают тяжелые случаи развития синдрома острого отторжения трансплантата [50], органной токсичности с недостаточностью печени и легких [16, 47]. В некоторых исследованиях фебрильная нейтропения встречалась практически в 100% случаев [21], а грампозитивная бактериемия отмечалась у большинства пациентов [25]. Однако использование полноценной сопроводительной терапии и лечение в условиях специализированных отделений способно снизить смертность от токсических осложнений [10]. В связи с этим не стоит недооценивать необходимость пребывания пациента в специализированной клинике, имеющей достаточный опыт работы с посттрансплантационными и нейроон-кологическими больными, которые нуждаются в постоянном мониторинге витальных функций организма и лабораторных показателей, своевремен-
31
ном распознавании симптомов инфекционного процесса и других серьезных осложнений, а также адекватном их лечении.
В связи с разнообразием гистологических вариантов опухолей ЦНС у детей вопрос о целесообразности ВДХТ с ауто-ТГСК остается до конца не решенным. В работах 80-х - 90-х гг. исследователи сравнивали эффективность различных препаратов и разных доз цитостатиков, однако были не ясны абсолютные показания к выполнению ВДХТ. Современные же исследования ограничены более узкими критериями включения пациентов в протоколы и направлены на изучение целесообразности ВДХТ с ауто-ТГСК при конкретных гистологических вариантах опухолей головного мозга. Совершенно очевидно стремление современных исследователей к морфологической верификации диагноза до начала терапии. Все это позволяет получить более точные результаты и включить в протоколы ВДХТ такие редкие новообразования, как ПНЭО ствола головного мозга, имеющие заведомо плохой прогноз. Новые исследования расширят показания к иммунной терапии, которая может играть также важную роль в лечении опухолей ЦНС. В настоящее время проходят исследования по применению
Т-клеточной терапии в лечении взрослых пациентов с опухолями головного мозга, и в ближайшем будущем планируются идентичные работы у детей. Клеточные технологии являются многообещающим методом терапии опухолей ЦНС.
ВДХТ с ауто-ТГСК — эффективный метод лечения у определенных групп больных с опухолями ЦНС, в первую очередь у детей младшей возрастной группы с эмбриональными опухолями и у пациентов с рецидивами герминативно-клеточных опухолей. Результативность данной терапии связана со значительным увеличением дозы химиотерапев-тических агентов, что в свою очередь дает возможность преодолеть гематоэнцефалический барьер и химиорезистентность опухоли. Целесообразность применения ВДХТ не доказана у больных с эпен-димомами и диффузными глиомами ствола головного мозга и остается дискутабельной при глиомах высокой степени злокачественности и рецидивах медуллобластомы после лучевой терапии.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки исследования/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
32
ЛИТЕРАТУРА
1. Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS, Vezina LG, Allen JC, Ris MD, Muraszko K, Rorke LB, Wara WM, Cohen BH, Boyett JM. Treatment of children with medulloblastomas with reduced-dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: a Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol. 1999;17:2127-36.
2. Finlay JL. The role of high-dose chemotherapy and stem cell rescue in the treatment of malignant brain tumors. Bone Marrow Transplant. 1996;18:S1-S5.
3. Finlay JL, Goldman S, Wong MC, Cairo M, Garvin J, August C, Cohen BH, Stanley P, Zimmerman RA, Bostrom B, Geyer JR, Harris RE, Sanders J, Yates AJ, Boyett JM, Packer RJ. Pilot study of high-dose thio-tepa and etoposide with autologous bone marrow rescue in children and young adults with recurrent CNS tumors: The Children's Cancer Group. J Clin Oncol. 1996;14(9):2495-503.
4. Gururangan S, McLaughlin C, Quinn J, Rich J, Reardon D, Halperin EC, Herndon J, 2nd, Fuchs H, George T, Provenzale J, Watral M, McLendon RE, Friedman A, Friedman HS, Kurtzberg J, Vredenbergh J, Martin PL. High-dose chemotherapy with autolo-gous stem-cell rescue in children and adults with newly diagnosed pineoblastomas. J Clin Oncol. 2003;21(11):2187-91.
5. Желудкова О.Г, Коршунов А.Г, Горбатых С. В. и соавт. Злокачественные тератоид-рабдоидные опухоли центральной нервной системы у детей. Вопросы гематологии, онкологии и иммунологии. 2003;2(3):32-9.
6. Dufour C, Beaugrand A, Pizer B, Micheli J, Aubelle MS, Fourcade A, Couanet D, Laplanche A, Kalifa C, Grill J. Metastatic medulloblastoma in childhood: Chang's Classification Revisited. Int J Surg Oncol. 2012. P. 245385.
7. Fouladi M, Gilger E, Kocak M, Wallace D, Buchanan G, Reeves C, Robbins N, Merchant T, Kun LE, Khan R, Gajjar A, Mulhern R. Intellectual and functional outcome of children 3 years old or younger who have CNS malignancies. J Clin Oncol. 2005;23(28):7152-60.
8. Lafay-Cousin L, Hawkinks C, Carret AS, Johnston D, Zelcer S, Wilson B, Jabado N, Scheinemann K, Eisenstat D, Fryer C, Fleming A, Mpofu C, Larouche V, Strother D, Bouffet E, Huang A. Central nervous system atypical teratoidrhabdoid tumours: the Canadian Paediatric Brain Tumour Consortium experience. Eur J Cancer. 2012;48(3):353-9.
9. Jakacki RI, Feldman H, Jamison C, Boaz JC, Luerssen TG, Timmerman R. A pilot study of preir-radiation chemotherapy and 1800 cGycraniospinal irradiation in young children with medulloblastoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60(2):531-6.
10. Dhall G, Grodman H, Ji L, Sands S, Gardner S, Dunkel IJ, McCowage GB, Diez B, Allen JC, Gopalan A, Cornelius AS, Termuhlen A, Abromowitch M, Sposto R, Finlay JL. Outcome of children less than three years old at diagnosis with non-metastatic medulloblastoma treated with chemotherapy on the «Head Start» I and II protocols. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(6):1169-75.
11. Gardner SL, Asgharzadeh S, Green A, Horn B, McCowage G, Finlay J. Intensive induction chemotherapy followed by high dose chemotherapy with autologous hematopoietic progenitor cell rescue in young children newly diagnosed with central nervous system atypical teratoidrhabdoid tumors. Pediatr Blood Cancer. 2008;51(2):235-40.
12. Packer RJ, Gajjar A, Vezina G, Rorke-Adams L, Burger PC, Robertson PL, Bayer L, LaFond D, Donahue BR, Marymont MH, Muraszko K, Langston J, Sposto R. Phase III study of craniospinal radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy for nwe-ly diagnosed average-risk medulloblastoma. J Clin Oncol. 2006;24(25):4202-8.
13. Gajjar A, Chintagumpala M, Ashley D, Kellie S, Kun LE, Merchant TE, Woo S, Wheeler G, Ahern V, Krasin MJ, Fouladi M, Broniscer A, Krance R, Hale GA, Stewart CF, Dauser R, Sanford RA, Fuller C, Lau C, Boyett JM, Wallace D, Gilbertson RJ. Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial. The Lancet Oncol. 2006;7(10):813-20.
14. Chi SN, Gardner SL, Levy AS, Knopp EA, Miller DC, Wisoff JH, Weiner HL, Finlay JL. Feasibility and response to induction chemotherapy intensified with high-dose methotrexate for young children with newly diagnosed high-risk disseminated medulloblastoma. J Clin Oncol. 2004;22(24):4881-7.
15. Jakacki RI, Burger PC, Zhou T, Holmes EJ, Kocak M, Onar A, Goldwein J, Mehta M, Packer RJ, Tarbell N, Fitz C, Vezina G, Hilden J, Pollack IF. Outcome of children with metastatic medulloblastoma treated with carboplatin during craniospinal radiotherapy: a Children's Oncology Group Rhase I/II study. J Clin Oncol. 2012;30(21):2648-53.
16. Ridola V, Grill J,Doz F, Gentet JC, Frappaz D, Raquin MA, Habrand JL, Sainte-Rose C, Valteau-Couanet D, Kalifa C. High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue followed by posterior fossa irradiation for local medulloblastoma recurrence or progression after conventional chemotherapy. Cancer. 2007;110(1):156-63.
17. Rorke LB, Packer RJ, Biegel JA. Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood: definition of an entity. J Neurooncol. 1996;85(1):56-65.
18. Rutkowski S, von Hoff K, Emser A, Zwiener I, Pietsch T, Figarella-Branger D, Giangaspero F, Ellison DW, Garre ML, Biassoni V, Grundy RG, Finlay JL, Dhall G, Raquin MA, Grill J. Survival and prognostic factors of early childhood medulloblastoma: an international meta-analysis. J Clin Oncol. 2010;28(33):4961-8.
19. Reddy AT, Janss AJ, Phillips PC, Weiss HL, Packer RJ. Outcome for children with supratentorial primitive neu-roectodermal tumors treated with surgery, radiation, and chemotherapy. Cancer. 2000;88(9):2189-93.
20. Fragusaro JR, Jubran RF, Allen J, Gardner S, Dunkel IJ, Rosenblum M, Atlas MP, Gonzalez-Gomez I, Miller D,
Finlay JL. Brainstem primitive neuroectodermal tumors (bstPNET): results of treatment with intensive induction chemotherapy followed by consolidative chemotherapy with autologous hematopoietic cell rescue. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(3):715-7.
21. Frangusaro J, Finlay J, Sposto R, Ji L, Saly M, Zacharoulis S, Asgharzadeh S, Abromowitch M, Olshefski R, Halpern S, Dubowy R, Comito M, Diez B, Kellie S, Hukin J, Rosenblum M, Dunkel I, Miller DC, Allen J, Gardner S. Intensive chemotherapy followed by consolidative myeloablative chemotherapy with autologous hematopoietic cell rescue (AuHCR) in young children with newly diagnosed supratentorial primitive neuroectodermal tumors (sPNETs): report of the Head Start I and II experience. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):312-8.
22. Cohen KJ, Heideman RL, Zhou T, Holmes EJ, Lavey RS, Bouffet E, Pollack IF. Temozolomide in the treatment of children with newly diagnosed diffuse intrinsic pon-tinegliomas: a report from the Children's Oncology Group. J Neurooncology. 2011;13(4):410-6.
23. Roujeau T, Machado G, Granett MR, Miquel C, Puget S, Geoerger B, Grill J, Boddaert N, Di Rocco F, Zerah M, Sainte-Rose C. Stereotactic biopsy of diffuse pontine lesions in children. J Neurooncol. 2007;107(1Suppl):1-4.
24. Panosyan EH, Ikeda AK, Chang VY, Laks DR, Reeb CL, Bowles LV, Lasky JL, 3rd, Moore TB. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell rescue for pediatric brain tumor patients: a single institution experience from UCLA. J Transplant. 2011. P. 740673.
25. Thorarinsdottir HK, Rood B, Kamani N, Lafond D, Perez-Albuerne E, Loechelt B, Packer RJ, MacDonald TJ. Outcome for children <4 years of age with malignant central nervous system tumors treated with highdose chemotherapy and autologous stem cell rescue. Pediatr Blood Cancer. 2007;48(3):278-84.
26. Grill J, Kieffer V, Kalifa C. Measuring the neurocogni-tive side-effects of irradiation in children with brain tumors. Pediatr Blood Cancer. 2004;42(5):452-6.
27. Hardy KK, Bonner MJ, Willard VW, Watral MA, Gururangan S. Hydrocephalus as a possible additional contributor to cognitive outcome in survivors of pediatric medulloblastoma. Psychooncology. 2008;17(11):1157-61.
28. Sands SA, Oberg JA, Gardner SL, Whiteley JA, Glade-Bender JL, Finlay JL. Neuropsychological functioning of children treated with intensive chemotherapy followed by myeloablative consolidation chemotherapy and autologous hematopoietic cell rescue for newly diagnosed CNS tumors: an analysis of the Head Start II survivors. Pediatr Blood Cancer. 2010;54(3):429-36.
29. Butturini AM, Jacob M, Aguajo J, Vander-Walde NA, Villablanca J, Jubran R, Erdreich-Epstein A, Marachelian A, Dhall G, Finlay JL. High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic progenitor cell rescue in children with recurrent medulloblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal
33
tumors: the impact of prior radiotherapy on outcome. Cancer. 2009;115(13):2956-63.
30. Dunkel IJ, Gardner SL, Garvin JH Jr, Goldman S, Shi W, Finlay JL. High-dose carboplatin, thiotepa, and etopo-side with previously irradiated recurrent medulloblas-toma. Neurooncology. 2010;12(3):297-303.
31. McCarthy BJ, Shibui S, Kayama T, Miyaoka E, Narita Y, Murakami M, Matsuda A, Matsuda T, Sobue T, Palis BE, Dolecek TA, Kruchko C, Engelhard HH, Villano JL. Primary CNS germ cell tumors in Japan and the United States: an analysis of 4 tumor registries. Neurooncology. 2012;14(9):1194-200.
32. Echevarria ME, Fangusaro J, Goldman S. Pediatric central nervous system germ cell tumors: a review. The Oncologist. 2008;13(67):690-9.
33. da Silva NS, Cappellano AM, Diez B, Cavalheiro S, Gardner S, Wisoff J, Kellie S, Parker R, Garvin J, Finlay J. Primary chemotherapy for intracranial germ cell tumors: results of the third international CNS germ cell tumor study. Pediatr Blood Cancer. 2010;54(3):377-83.
34. Motzer RJ, Mazumdar M, Bosl GJ, Bajorin DF, Amsterdam A, Vlamis V. High-dose carboplatin, eto-poside, and cyclophosphamide for patients with refractory germ cell tumors: treatment results and prognostic factors for survival and toxicity. J Clin Oncol. 1996;14(4):1098-105.
35. Kalifa C, Hartmann O, Demeocq F, Vassal G, Couanet D, Terrier-Lacombe MJ, Valteau D, Brugieres L, Lemerle J. High-dose busulfan and thiotepa with autologous bone marrow transplantation in childhood malignant brain tumors: a phase II study. Bone Marrow Transplant. 1992;9(4):227-33.
36. Mahoney DH, Jr, Strother D, Camitta B, Bowen T, Ghim T, Pick T, Wall D, Yu L, Shuster JJ, Friedman H. High-dose melphalan and cyclophosphamide with autologous bone marrow rescue for recurrent/ progressive malignant brain tumors in children: a pilot pediatric oncology group study. J Clin Oncol. 1996;14(2):382-8.
37. Foreman NK, Schissel D, Le T, Strain J, Fleitz J, Quinones R, Giller R. A study of sequential high dose cyclophosphamide and high dose carbopla-tin with peripheral stem-cell rescue in resistant or recurrent pediatric brain tumors. J Neurooncol. 2005;71(2):181-7.
38. Modak S, Gardner S, Dunkel IJ, Balmaceda C, Rosenblum MK, Miller DC, Halpern S, Finlay JL. Thiotepa-based high-dose chemotherapy with autol-ogous stem-cell rescue in patients with recurrent or progressive CNS germ cell tumors. J Clin Oncol. 2004;22(10):1934-43.
39. Merchant TE, Li C, Xiong X, Kun LE, Boop FA, Sanford RA. Conformal radiotherapy after surgery for paediatric ependymoma: a prospective study. Lancet Oncol. 2009;10(3):258-66.
40. Zacharoulis S, Levy A, Chi SN, Gardner S, Rosenblum M, Miller DC, Dunkel I, Diez B, Sposto R, Ji L, Asgharzadeh S, Hukin J, Belasco J, Dubowy R, Kellie S, Termuhlen A, Finlay J. Outcome for young
children newly diagnosed with ependymoma, treated with intensive induction chemotherapy followed by myeloablative chemotherapy and autologous stem cell rescue. Pediatr Blood Cancer. 2007;49(1):34-40.
41. Grundy RG, Wilne SA, Weston CL, Robinson K, Lashford LS, Ironside J, Cox T, Chong WK, Campbell RH, Bailey CC, Gattamaneni R, Picton S, Thorpe N, Mallucci C, English MW, Punt JA, Walker DA, Ellison DW, Machin D. Children's Cancer and Leukaemia Group (formerly UKCCSG) Brain Tumour Committee. Primary postoperative chemotherapy without radiotherapy for intracranial ependymoma in children: the UKCCSG/SIOP prospective study. The Lancet Oncology. 2007;8(8):696-705.
42. Grill J, Kalifa C. High dose chemotherapy for childhood ependymoma. J Neurooncol. 1998;40(1):97.
43. Mason WP, Goldman S, Yates AJ, Boyett J, Li H, Finlay JL. Survival following intensive chemotherapy with bone marrow reconstitution for children with recurrent intracranial ependymoma: a report of the Children's Cancer Group. J Neurooncol. 1998;37(2):135-43.
44. Garvin JH, Jr, Selch MT, Holmes E, Berger MS, Finlay JL, Flannery A, Goldwein JW, Packer RJ, Rorke-Adams LB, Shiminski-Maher T, Sposto R, Stanley P, Tannous R, Pollack IF. Children's Oncology Group. Phase II study of pre-irradiation chemotherapy for childhood intracranial ependymoma. Children's Cancer Group protocol 9942: a report from the Children's Cancer Group. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(7):1183-9.
45. Sposto R, Ertel IJ, Jenkin RD, Boesel CP, Venes JL, Ortega JA, Evans AE, Wara W, Hammond D. The effectiveness of chemotherapy for treatment of high grade astrocytoma in children: results of a randomised trial. A report from the Childrens Cancer Study Group. J Neurooncol. 1989;7(2):165-77.
46. Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, Weller M, Fisher B, Taphoorn MJ, Belanger K, Brandes AA, Marosi C, Bogdahn U, Curschmann J, Janzer RC, Ludwin SK, Gorlia T, Allgeier A, Lacombe D, Cairncross JG, Eisenhauer E, Mirimanoff RO. European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987-96.
47. Grovas AC, Boyett JM, Lindsley K, Rosenblum M, Yates AJ, Finlay JL. Regimen-related toxicity of myeloablative chemotherapy with BCNU, thiotepa, and etoposide followed by autologous stem cell rescue for children with newly diagnosed glioblastoma multiforme: report from the Children's Cancer Group. Med Pediat Oncol. 1999;33(2):83-7.
48. Cohen KJ, Pollack IF, Zhou T, Buxton A, Holmes EJ, Burger PC, Brat DJ, Rosenblum MK, Hamilton RL, Lavey RS, Heideman RL. Temozolomide in the treatment of high-grade gliomas in children: a report from the Children's Oncology Group. Neurooncology. 2011;13(3):317-23.
34
49. Dunkel IJ, Boyett JM, Yates A, Rosenblum M, Garvin JH, Jr, Bostrom BC, Goldman S, Sender LS, Gardner SL, Li H, Allen JC, Finlay JL. High-dose car-boplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem-cell rescue for patients with recurrent medul-loblastoma. Children's Cancer Group. J Clin Oncol. 1998;16(1):222-8.
50. Perez-Martinez A, Lassaletta A, Gonzalez-Vicent M, Sevilla J, Diaz MA, Madero L. High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue for children with high risk and recurrent medulloblastoma and supratentorial primitive neuroectodermal tumors. J Neurooncol. 2005;71(1):33-8.
#
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Геворгян Асмик Григоровна, врач детский онколог отделения трансплантации костного мозга для детей с онкологическими заболевания НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачёвой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, тел.: +7 (812) 338-62-32, e-mail: asmikgevorgian@gmail.com
Казанцев Илья Викторович, врач детский онколог отделения трансплантации костного мозга для детей с онкологическими заболеваниями НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачёвой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, e-mail: ilya_kazantsev@inbox.ru
Морозова Елена Владиславовна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии факультета последипломного образования (ФПО) ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, заведующая отделением трансплантации костного мозга для детей с онкологическими заболевания НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачёвой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, e-mail: dr_morozova@mail.ru
Пунанов Юрий Александрович, доктор медицинских наук, профессор кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, главный детский онколог Санкт-Петербурга
Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, e-mail: punanovyu55@yandex.ru
Сафонова Светлана Александровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, главный детский онколог Ленинградской области
Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, e-mail: safonovasa@yandex.ru
Юхта Татьяна Валерьевна, врач детский онколог отделения трансплантации костного мозга для детей с онкологическими заболевания НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачёвой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, e-mail: tania.juh@gmail.com
ЗубаровскаяЛюдмила Степановна, доктор медицинских наук, профессор кафедры гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, заведующая отделом детской онкологии, гематологии и трансплантологии НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачёвой ПСПбГМУ им.акад. И.П. Павлова
Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, e-mail: zubarovskaya_ls@mail.ru
Желудкова Ольга Григорьевна, доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории комплексных методов лечения онкологических заболеваний у детей ФГБУ «РНЦРР» Минздрава России
Адрес: 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86, e-mail: clelud@mail.ru
Афанасьев Борис Владимирович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой гематологии, трансфузиологии и трансплантологии ФПО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, директор НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачёвой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Адрес: 197022, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12, e-mail: bvafan@gmail.com
35
#
