CC BY
71
УДК 616.155.392.7^616-006.448
ВЫСОКОДОЗНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ С ПОСЛЕДУЮЩЕЙ АУТОТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМОЙ
Л.П. Менделеева, О.С. Покровская, Е.О. Грибанова, Т.В. Гапонова, Е.И. Желнова, М.В. Анухина, Е.С. Урнова, Е.Ю. Варламова, H.H. Калинин, Е.М. Грецов, В.Г. Савченко
Гематологический научный центр РАМН, Москва
С августа 2001 г. по февраль 2006 г. 20 пациентам с множественной миеломой в возрасте 35—68 лет (медиана 52) была проведена интенсивная индукция и консолидация по программе «total therapy». Такая первичная терапия сопровождалась весьма высоким процентом ремиссий, продлевала противоопухолевый эффект, но пока не вызвала четкого плато выживаемости пациентов, в том числе и пожилых.
Ключевые слова: множественная миелома, пожилой возраст, высокодозная химиотерапия, аутотрансплантация Key words: Multiple myeloma, chemotherapy, auto transplantation, aged
Множественная миелома (мнеломная болезнь) является самой частой опухолью из группы ^-секретирующих лимфом и составляет 10—15% гематологических опухолей человека. Число пациентов с множественной миеломой неуклонно увеличивается во всем мире, при этом максимум заболеваемости приходится на возраст от 50 до 70 лет. В процессе диагностики заболевания около 70% больных старше 65 лет и лишь 3% больных моложе 40 лет. В связи с этим выбор наиболее оптимальных схем химиотерапии для пожилых пациентов является важной проблемой клинической гематологии.
Методом выбора при лечении множественной миеломы до настоящего времени являются алкеран (мелфалан)-содержащие схемы химиотерапии. Сочетание мелфалана и преднизолона (МП), предложенное К. А1ехашап в 1969 г, обеспечило общий противоопухолевый ответ
почти у 70% первичных больных [1]. Однако достижение полной ремиссии при такой терапии весьма проблематично.
В течение последующих трех 10-летий неоднократно предпринимались попытки повысить эффективность лечения множественной миело-мы многокомпонентной химиотерапией. Различные исследовательские группы предлагали разные комбинации химиотерапевтических препаратов в качестве индукционной терапии и на первых этапах сообщали о преимуществе полихимиотерапии перед схемой мелфалан + предни-золон. В 1998 г. Myeloma Trialists' Collaborative Group объединила данные 27 рандомизированных исследований, сравнивавших эффективность полихимиотерапии и схемы мелфалан + пред-низолон. В анализ было включено 6633 пациента с множественной миеломой [2]. Оказалось, что частота общего ответа на комбинированную
химиотерапию несколько превышала таковую после применения схемы мелфалан + преднизо-лон (60 и 53,2%, p < 0,00001), однако не было выявлено достоверных различий в показателях общей выживаемости. Медиана выживаемости в обеих группах больных не превышала 29 мес.
Исчерпав терапевтические возможности стандартных доз химиопрепаратов, клиницисты предприняли попытки высокодозного лечения множественной миеломы. Роль и место высоко-дозной химиотерапии при этом обсуждается с начала 80-х годов прошлого столетия, когда T.J. McElvain и R.L. Powles сообщили, что внутривенное введение высоких доз мелфалана способно преодолеть лекарственную резистентность и индуцировать полную ремиссию у ранее леченных больных [6]. Значительная по продолжительности и степени миелосупрессия, сопровождавшая такую терапию, диктовала необходимость трансплантации гемопоэтических клеток.
Последующие многочисленные исследования по применению высокодозной химиотерапии и аутотрансплантации при рецидивирующем и резистентном течении множественной миеломы подтвердили противоопухолевую эффективность этого метода лечения, а также высокую значимость химиочувствительности опухоли на момент высокодозной терапии. Внедрение в клиническую практику колониестимулирующих факторов, использование в качестве аутотранс-плантата мобилизованных гемопоэтических клеток периферической крови, применение современных антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов позволило значительно обезопасить этот метод терапии, снизить связанную с трансплантацией летальность, расширить возрастные границы для пациентов, применять в качестве консолидации ремиссии в ранние сроки после установления диагноза.
Первое рандомизированное исследование, сравнившее результаты стандартной многокомпонентной и высокодозной химиотерапии при множественной миеломе, было предпринято Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) в начале 90-х годов. В исследование было включено 200 первичных больных. Стандартная терапия состояла из винкристина, мелфалана, цикло-фосфамида и преднизолона (VMCP) или кармус-тина, винкристина, доксорубицина и преднизоло-на (BVAP) и проводилась в течение года. Вы-сокодозная терапевтическая тактика включала
короткую по продолжительности индукцию темп же препаратами (VMCP/BVAP) с последующей консолидацией мелфаланом (140 мг/м ), тотальным облучением тела (8 Гр) и трансплантацией аутологичного костного мозга. В группе больных с высокодозной консолидацией были отмечены достоверно более высокие показатели полной ремиссии (22 и 5%), продолжительности бессобытийной (медиана 28 и 18 мес) и общей выживаемости (медиана 57 и 44 мес), чем у больных без аутотрансплантации. Хотя 7-летняя выживаемость без признаков прогрессии после высокодозной химиотерапии составляла всего 16%, такая стратегия вполне оправдывала надежды на улучшение результатов лечения больных с множественной миеломой [2].
Новая лечебная программа для первичных больных была предложена B. Barlogie с соавт. и названа «total therapy». Она состояла из нескольких последовательных курсов полихимиотерапии и высокодозной консолидации с помощью двойной аутотрансплантации. Индукционная химиотерапия включала химиотерапевтические препараты, не приводящие к перекрестной резистентности: винкристин-доксорубицин-декса-метазон (VAD), высокие дозы циклофосфамида с последующим назначением колониестимули-рующего фактора для мобилизации стволовых гемопоэтических клеток периферической крови, а также этопозид-дексаметазон-цитарабин-цис-платин (EDAP). Первую аутотрансплантацию выполняли на фоне введения высоких доз мел-фалана (200 мг/м2) и через 3—6 мес повторяли, если после первой удавалось получить полную или частичную ремиссию. В тех случаях, когда ремиссия не была достигнута, для второй ауто-трансплантации мелфалан (140 мг/м ) дополняли фракционированным тотальным облучением тела (8,5—10,2 Гр) или циклофосфамидом (120 мг/кг). После второй аутотрансплантации назначали интерферон-а, введение которого продолжали до развития рецидива заболевания [5].
В исследование были включены 231 больной в возрасте моложе 70 (медиана 51) лет. При анализе результатов лечения было наглядно показано, что каждый этап программы «total therapy» сопровождался повышением частоты достижения ремиссии. Так, полная ремиссия была документирована после 3 курсов VAD у 5% больных, после завершения индукционной химиотерапии — уже у 15%, после первой аутотрансплан-
тации — у 26% и после второй аутотрансплантации — у 41% больных. При этом общий ответ после двойной аутотрансплантации (полная + + частичная ремиссия) достигал 83%. Летальность, связанная с лечением, оказалась весьма умеренной и составила 3% — на фоне индукции, 1% — во время первой и 4% — второй аутотрансплантации. 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость больных равнялась 58 и 42% соответственно.
Преимущество программы «total therapy» по отношению к традиционным схемам многокомпонентной химиотерапии было подтверждено в исследовании Юго-Западной онкологической группы, в котором сравнивались результаты двойной аутотрансплантации у 116 больных с множественной миеломой с результатами лечения такого же числа больных стандартными дозами химиотерапевтических препаратов [4]. Так, после двойной аутотрансплантации значительно чаще удавалось получить частичную ремиссию (86 и 52%, p = 0,0001), отмечалась более продолжительная бессобытийная (49 и 22 мес, p = 0,0001) и общая выживаемость (>62 и 48 мес, p = 0,01), при этом вероятность 5-летней бессобытийной и общей выживаемости достигала 36 и 61%, 19 и 39% соответственно.
Однако следует отметить, что представленные выше весьма благоприятные результаты высокодозного лечения были достигнуты у пациентов, медиана возраста которых не превышала 55 лет. Поскольку множественная миелома диагностируется преимущественно у пациентов старшей возрастной группы, весьма актуальным является вопрос о возможности применения интенсивной индукции и консолидации пожилым больным. В некоторых исследованиях сопоставлялись результаты высокодозной химиотерапии с последующей аутологичной трансплантацией у пациентов моложе и старше 65 лет. При этом оказалось, что характеристики мобилизации стволовых клеток и их приживления, а также показатели общей и бессобытийной выживаемости сравнимы в этих двух группах больных. Авторы пришли к заключению, что пожилой возраст не является отрицательным биологическим параметром при отборе пациентов для вы-сокодозной химиотерапии и трансплантации ау-тологичных гемопоэтических клеток [9].
A. Badros с соавт. опубликовали результаты двойной аутотрансплантации, выполненной
70 больным с множественной миеломой в возрасте от 70 до 83 лет (медиана 72 года). Пред-трансплантационные дозы мелфалана составляли 200 или 140 мг/м . В результате лечения у 27% больных была достигнута полная ремиссия, медиана продолжительности которой составила 1,5 года, 3-летняя бессобытийная и общая выживаемость после трансплантации равнялась 20 и 31% соответственно. В то же время было четко отмечено, что использование высоких доз мелфалана (200 мг/м ) сопровождалось выраженными токсическими осложнениями и высокой летальностью (16%), связанной с лечением [3].
В связи с этим A. Palumbo с соавт. предложили проводить больным в возрасте старше 75 лет 2-3 курса мелфалана в сниженных до 100 мг/м2 дозах с последующим переливанием аутологич-ных гемопоэтических клеток крови. При сравнении результатов предложенной терапевтической тактики (в группе из 71 больного) и обычной химиотерапии (также у 71 больного) авторы пришли к заключению, что интенсивная терапия обеспечивала более высокие показатели как ремиссии, так бессобытийной и общей выживаемости [8].
Итак, представленные публикации подтвердили, что аутотрансплантация выполнима у больных старшей возрастной группы, но сопровождается повышенным риском осложнений. При этом во всех исследованиях, посвященных высокодозной химиотерапии пожилых пациентов, присутствовала явная селекция больных. По всей видимости, для проведения высокодозной терапии больных в возрасте старше 70—75 лет необходимы четкие показания, основанные на результатах тщательной оценки их клинического состояния.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Отделение химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ РАМН располагает опытом высокодозной химиотерапии и трансплантации аутологичных стволовых гемопоэтических клеток у больных с множественной миеломой. В период с августа 2001 г. по февраль 2006 г. интенсивная индукция и консолидация по программе «total therapy» была проведена 20 больным в возрасте от 35 до 68 лет (медиана 52 года). В качестве интенсивной индукции использовались 3 курса VAD, циклофосфан в дозе 6 г/м с последующим назначением гранулоцитарного колониестимули-
рующего фактора для мобилизации стволовых ге-мопоэтических клеток крови, затем — курс EDAP. С целью интенсивной консолидации противоопухолевого эффекта 7 больным была выполнена однократная аутотрансплантация и 13 больным — двойная аутотрансплантация с интервалом 3—7 мес. Предтрансплантационые дозы мелфалана составляли 200 мг/м . Количество перелитых CD34+-кле-ток равнялось 2,2—49,5 х 106 клеток/кг. Все пациенты успешно перенесли высокодозную химиотерапию, не было ни одного летального исхода.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В результате лечения у всех больных была достигнута полная или частичная ремиссия. После трансплантации назначали поддерживающую терапию интерфероном-а по 3 млн ME подкожно 3 раза в неделю до появления признаков рецидива. Продолжительность наблюдения за пациентами составила 10—55 (медиана 27) мес. 16 (80%) больных живы, 4 больных умерли в связи с прогрессией заболевания.
В программу интенсивной химиотерапии «total therapy» были включены в том числе 4 пациента (3 мужчин и 1 женщина) в возрасте 62—68 лет, медиана — 65 лет. Несколько подробнее рассмотрим течение болезни и результаты интенсивного лечения именно этих пациентов.
У 3 больных диагностирована миелома G и у одного — миелома D. Стадия заболевания в трех случаях расценивалась как III, в одном — как II. У этих пациентов до начала химиотерапии наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были гипертоническая болезнь II—III ст. (у 4 больных) и ишемическая болезнь сердца со стенокардией напряжения II ФК (у 2 больных). Кроме того, в их анамнезе отмечались: мерцательная аритмия, синдром слабости синусового узла, острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу (перенесенное 18 мес назад), хронический калькулезный холецистит, аутоиммунный тиреоидит, фиброаденома молочных желез.
Все пациенты благополучно перенесли интенсивную индукционную химиотерапию. Более старший возраст больных не стал неблагоприятным прогностическим фактором для мобилизации гемопоэтических клеток. Высокие дозы циклофосфана (6 г/м2) с последующим применением гранулоцитарного колониестиму-
лирующего фактора обеспечили адекватную мобилизацию. У всех больных удалось собрать СБ34+-клетки в количестве, необходимом для двух трансплантаций (медиана 40,3X10° СБ34+-клеток/кг). Впоследствии 2 больным была выполнена двойная аутотрансплантация и 2 другим — однократная.
Анализируя течение раннего периода после 6 выполненных аутотрансплантаций, удалось отметить, что старший возраст пациентов и в этих случаях не оказал отрицательного влияния на срок восстановления кроветворения или частоту инфекционных и геморрагических осложнений. Приживление аутотрансплантата наблюдалось у всех больных в стандартные для такого вида лечения сроки. Медиана продолжительности агранулоцитоза составила 11 дней. Число гра-нулоцитов превысило 0,5 X 10 /л в среднем через 14 дней после трансплантации, а число тромбоцитов превысило 50 X 10 /л — через 13 дней.
Период агранулоцитоза после двух (33%) аутотрансплантаций протекал без фебрильной лихорадки и каких-либо инфекционных осложнений, что позволило воздержаться от назначения системных антибактериальных препаратов. Несмотря на то, что остальные аутотрансплан-тации сопровождались фебрильной лихорадкой на фоне глубокой цитопении, тяжелая инфекция (такая, как пневмония) отмечена лишь у одного больного (17%). Наиболее частым осложнением раннего посттрансплантационного периода оказалась некротическая энтеропатия. Она наблюдалась у всех пациентов и была обусловлена токсическим воздействием высоких доз мелфалана на слизистую оболочку кишечника. Заместительная терапия трансфузией тромбоцитов выполнялась не во всех случаях, лишь 67% трансплантаций сопровождались глубокой критической тромбоцитопений. При этом тром-боконцентрат переливали в среднем дважды за весь период цитопении, геморрагических осложнений не было.
Среди редких осложнений у пациентов старшего возраста был отмечен синдром слабости синусового узла. У одного (17%) больного уже во время проведения высокодозного предтранс-плантационного кондиционирования мелфала-ном появились выраженная брадикардия и гипотония, что потребовало немедленной уста-
новки электрокардиостимулятора. Переливание аутологичных гемопоэтических клеток больной перенес удовлетворительно, инфекционных осложнений после трансплантации не было.
Все больные были выписаны из стационара в среднем через 19 дней после трансплантации. После завершения лечения по программе «total therapy» у трех больных была достигнута полная ремиссия и у одного — частичная. На момент анализа результатов 3 больных живы: в 2 случаях продолжительность полной ремиссии составляет 9 и 12 мес, у одного пациента через 6 мес после однократной аутотрансплантации выявлено прогрессирование заболевания, которое в течение последующих 12 мес удается контролировать сдерживающей терапией. Одна больная умерла через 8 мес после двойной аутотранс-плантации на фоне развернутого рецидива множественной миеломы.
Итак, результаты нашего исследования позволяют утверждать, что интенсивная химиотерапия и трансплантация аутологичных гемопо-этических клеток, применяемые в качестве первичной терапии множественной миеломы, могут сопровождаться весьма высоким процентом ремиссий, пролонгируют противоопухолевый эффект, однако четкого плато на кривой выживаемости больных пока не достигнуто. Внедрение в клиническую практику таких новых терапевтических препаратов, как велкейд, талидомид, ревлимид и др., возможно, улучшит показатели долгосрочной выживаемости пациентов без про-грессирования заболевания. При этом представляется очень важным конкретизировать показания для каждого из этих препаратов. Не исключено, что их применение во время индукции
ремиссии или после аутологичной трансплантации в качестве поддерживающего лечения будет способствовать повышению безрецидивной выживаемости больных множественной миеломой, в том числе и пациентов пожилого возраста.
ЛИТЕРАТУРА
1. Alexanian R., Haut A., Khan A.U. et al. Treatment for multiple myeloma: combination chemotherapy with different melphalan dose regimens. J. Amer. Med. Assoc. 1969; 208: 1680-1685.
2. Attal M., Harousseau J.L., Stoppa A.M. et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. New Engl. J. Med. 1996; 335: 91-97.
3. Badros A., Barlogie B., Siegel E. et al. Autologous stem cell transplantation in elderly multiple myeloma patients over the age of 70 years. Brit. J. Haematol. 2001; 114: 600-607.
4. Barlogie B., Jagannath S., Vesole D.H. et al. Superiority of tandem autologous transplantation over standard therapy for previously untreated multiple myeloma. Blood 1997; 89: 789-793.
5. Barlogie B., Jagannath S., Desikan K.R. et al. Total therapy with tandem transplants for newly diagnosed multiple myeloma. Blood 1999; 93: 55-65.
6. 6.McElwles T.J., Powles R.L. High-dose intravenous melphalan for plasma-cell leukemia and myeloma. Lancet 1983; 2: 822-824.
7. Myeloma Trialists' Collaborative Group. Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6633 patients from 27 randomized trials. J. Clin. Oncol. 1998; 16: 3832-3842.
8. Palumbo A., Triolo S., Argentin C. et al. Dose intensive melphalan with stem-cell support is superior to standard treatment in elderly myeloma patients. Blood 1999; 94: 1248-1253.
9. Siegel D.S., Desikan K.R., Mehta J. et al. Age is not a prognostic variable with autotransplants for multiple myeloma. Blood 1999; 93: 51-54.
Поступила 20.01.2007
