CC BY
8
Российский кардиологический журнал 2022;27(11):5210
doi:10.15829/1560-4071-2022-5210 https://russjcardiol.elpub.ru
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Высокочувствительный тропонин I как предиктор дисфункции левого желудочка при применении кардиотоксичных противоопухолевых препаратов для лечения рака молочной железы у больных с преимущественно низким и промежуточным риском кардиотоксичности
Лёвина В. Д.1, Полтавская М. Г.1, ЧомахидзеП. Ш.1, Мещеряков А. А.2, Болотина Л. В.3, Дешкина Т. И.3, Валиулина Д. С.1, Герасимов А. Н.1, Андреева О. В.1, Шмелева А. А.1, Фашафша З. З. А.1, Левшина А. Р.1, Седов В. П.1
Цель. Изучить значимость мониторинга высокочувствительного тропонина I ^-сТп1) для прогнозирования антрациклин-индуцированной дисфункции левого желудочка (ЛЖ) при лечении рака молочной железы у пациенток с промежуточным и низким риском кардиотоксичности (Кт). Материал и методы. В исследовании принимали участие 49 пациенток с раком молочной железы в возрасте 50±10 лет, которым проводилась нео-адъювантная или адъювантная химиотерапия (ХТ), включавшая доксору-бицин в курсовой дозе 60 мг/м2 и средней кумулятивной дозе 251±60 мг/ м2. Содержание hs-сTnI определяли ультрачувствительным методом до начала ХТ, сразу после каждого цикла антрациклинов (Ац) и у 18 больных также перед введением Ац. Уровень hs-TnI >0,017 нг/мл считали повышенным. Эхокардиография (ЭхоКГ) проводилась до начала ХТ, после окончания Ац и каждые 3 мес. в течение 12 мес. в последующем. Под Кт понимали снижение фракции выброса (ФВ) ЛЖ на >10% до <53%.
Результаты. Риск Кт до ХТ оценен как низкий и промежуточный у 96% пациенток. Хотя бы однократное повышение hs-сTnI выявлено у 56,8% больных: до ХТ — у 13,5%, после 1 и 2 курсов Ац — у 13,9%, после 3, 4, 5 и 6 курсов — у 44%, 62%, 71% и 66% пациентов, соответственно. Уровни hs-TnI перед и после введения Ац существенно не различались. Развитие дисфункции ЛЖ наблюдалось у 16,3% пациенток. Прогностическая значимость повышения hs-сTnI на любом сроке ХТ для снижения ФВ ЛЖ составляла: чувствительность — 87,5%, специфичность — 50%, значимость положительного результата — 28%, значимость отрицательного результата — 94,7%. Наиболее тесная связь отмечена между Кт и значением hs-сTnI до начала ХТ (р=0,45, р=0,005) и после 3 курса Ац (Р=0,56, р=0,002).
Заключение. Повышение уровня hs-сTnI до и на фоне терапии Ац у пациентов с невысоким риском Кт обладает прогностической значимостью в отношении развития дисфункции ЛЖ. Исследование hs-сTnI целесообразно проводить до начала терапии, и затем начиная с 3 цикла Ац у всех пациентов независимо от риска Кт.
Ключевые слова: кардиотоксичность, антрациклины, химиотерапия, дисфункция левого желудочка, тропонин, рак молочной железы.
0000-0003-4463-2897, Чомахидзе П. Ш. — д.м.н., профессор кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики института клинической медицины, врач-кардиолог отделения функциональной диагностики Университетской клинической больницы № 1 КЦ, ORCID: 0000-0003-14856072, Мещеряков А. А. — д.м.н., зам. генерального директора по лечебной работе, ORCID: 0000-0002-6009-653X, Болотина Л. В. — д.м.н., врач-онколог, зав. отделением химиотерапии, ORCID: 0000-0003-4879-2687, Дешкина Т. И. — к.м.н., врач-онколог отделения химиотерапии, ORCID: 0000-0002-3371-7548, Валиулина Д. С. — биолог, межклиническая биохимическая лаборатория Центральной лабораторно-диагностической службы КЦ, ORCID: 0000-00024250-9468, Герасимов А. Н. — д.ф.-м.н., профессор, зав. кафедрой медицинской информатики и статистики, ORCID: нет, Андреева О. В. — аспирант кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики института клинической медицины, врач-кардиолог, ORCID: 0000-0002-3028-7124, Шмелева А. А. — аспирант кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики института клинической медицины, врач-кардиолог, ORCID: 0000-0002-5620-5852, Фашафша З. З. А. — аспирант кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики института клинической медицины, н.с. научно-исследовательского центра мирового уровня "Цифровой биодизайн и персонализированное здравоохранение", врач-кардиолог ORCID: 0000-0001-5473-3101, Левшина А. Р. — студентка лечебного факультета, ORCID: 0000-0002-9315-3801, Седов В. П. — д.м.н., профессор кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии, врач-функциональной диагностики отделения функциональной диагностики Университетской клинической больницы № 1 КЦ, ORCID: 0000-0003-2326-9347.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): viktory_p@mail.ru
Ац — антрациклины, БАБ — бета-адреноблокаторы, БРААС — блокаторы ре-нинангиотензиновой системы, Кт — кардиотоксичность, ЛЖ — левый желудочек, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ФВ — фракция выброса, ХТ — химиотерапия, ЭхоКГ — эхокардиография, cTn — сердечный тропонин, hs-cTnI — высокочувствительный сердечный тропонин I.
Отношения и деятельность: нет.
1ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва; 2ФГБУ ФНКЦ ФХМ ФМБА России, Москва; 3МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ НМИЦ радиологии Минздрава России, Москва, Россия.
Рукопись получена 06.09.2022 Рецензия получена 23.09.2022 Принята к публикации 26.09.2022
Лёвина В. Д.* — аспирант кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики института клинической медицины, врач-кардиолог клинико-диагностического отделения Городская клиническая больница им. С. С. Юдина департамента здравоохранения города Москвы, ORCID: 00000002-5859-5583, Полтавская М. Г. — д.м.н., профессор кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики института клинической медицины, врач-кардиолог кардиологического отделения для больных инфарктом миокарда Университетской клинической больницы № 1 КЦ, ORCID:
Для цитирования: Лёвина В.Д., Полтавская М. Г., Чомахидзе П. Ш., Мещеряков А. А., Болотина Л. В., Дешкина Т. И., Валиулина Д. С., Герасимов А. Н., Андреева О. В., Шмелева А. А., Фашафша З. З. А., Левшина А. Р., Седов В. П. Высокочувствительный тропонин I как предиктор дисфункции левого желудочка при применении кардиотоксичных противоопухолевых препаратов для лечения рака молочной железы у больных с преимущественно низким и промежуточным риском кардиотоксичности. Российский кардиологический журнал. 2022;27(11):5210. doi:10.15829/1560-4071-2022-5210. EDN FQWGM
High-sensitivity troponin I as a predictor of left ventricular dysfunction in the use of cardiotoxic anticancer agents for breast cancer in patients with predominantly low and moderate risk of cardiotoxicity
Lyovina V. D.1, Poltavskaya M. G.1, Chomakhidze P. Sh.1, Meshcheryakov A. A.2, Bolotina L. V.3, Deshkina T. I.3, Valiulina D. S.1, Gerasimov A. N.1, Andreeva O. V.1, Shmeleva A. A.1, Fashafsha Z. Z. A.1, Levshina A. R.1, Sedov V. P.1
Aim. To study the significance of monitoring high-sensitivity troponin I (hs-cTnl) for predicting anthracycline-induced left ventricular (LV) dysfunction in the treatment of breast cancer in patients with moderate and low risk of cardiotoxicity (CT). Material and methods. The study involved 49 patients with breast cancer aged 50±10 years who underwent neoadjuvant or adjuvant chemotherapy, which included doxorubicin at a course dose of 60 mg/m2 and an average cumulative dose of 251±60 mg/m2. The level of hs-cTnl was determined by an ultrasensitive method before the start of chemotherapy, after each course of anthracyclines and in 18 patients before the administration of anthracyclines. The level of hs-cTnl >0,017 ng/ml was considered elevated. Echocardiography was performed before the start of chemotherapy, after the end of anthracycline therapy, and every 3 months for 12 months thereafter. CT was defined as a decrease in LV ejection fraction (EF) by >10% to <53%.
Results. CT risk before chemotherapy was considered low and moderate in 96% of patients. An increase in hs-cTnl was detected >1 times in 56,8% of patients: before chemotherapy — in 13,5%, after 1 and 2 courses of anthracycline therapy — in 13,9%, after 3, 4, 5 and 6 courses — in 44%, 62%, 71% and 66% of patients, respectively. The levels of hs-cTnl before and after administration of anthracyclines did not differ significantly. The development of LV dysfunction was observed in 16,3% of patients. There were following prognostic significance of an increase in hs-cTnl at any time of chemotherapy for a decrease in LV EF: sensitivity — 87,5%, specificity — 50%, the positive predictive value — 28%, the negative predictive value — 94,7%. The closest relationship was noted between CT and hs-cTnl value before the start of chemotherapy (P=0,45, p=0,005) and after the 3rd course of anthracycline therapy (P=0,56, p=0,002).
Conclusion. An increase in hs-cTnl level before and during anthracycline therapy in patients with a low risk of cardiotoxicity has a prognostic value in relation to the development of left ventricular dysfunction. Hs-cTnl assessment should be performed before the start of therapy, and then starting from the 3rd course of anthracycline therapy in all patients, regardless of the risk of cardiotoxicity.
Keywords: cardiotoxicity, anthracyclines, chemotherapy, left ventricular dysfunction, troponin, breast cancer.
Relationships and Activities: none.
1l. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow; 2Federal Research and Clinical Center of Physical-Chemical Medicine, Moscow; 3P. Herzen Moscow Oncology Research lnstitute — branch of the National Medical Research Center of Radiology, Moscow, Russia.
Lyovina V. D.* ORClD: 0000-0002-5859-5583, Poltavskaya M. G. ORClD: 0000-0003-4463-2897, Chomakhidze P. Sh. ORClD: 0000-0003-1485-6072, Meshcheryakov A. A. ORClD: 0000-0002-6009-653X, Bolotina L. V. ORClD: 00000003-4879-2687, Deshkina T. l. ORClD: 0000-0002-3371-7548, Valiulina D. S. ORClD: 0000-0002-4250-9468, Gerasimov A. N. ORClD: none, Andreeva O. V. ORClD: 0000-0002-3028-7124, Shmeleva A. A. ORClD: 0000-0002-5620-5852, Fashafsha Z. Z. A. ORClD: 0000-0001-5473-3101, Levshina A. R. ORClD: 00000002-9315-3801, Sedov V. P. ORClD: 0000-0003-2326-9347.
'Corresponding author: viktory_p@mail.ru
Received: 06.09.2022 Revision Received: 23.09.2022 Accepted: 26.09.2022
For citation: Lyovina V. D., Poltavskaya M. G., Chomakhidze P. Sh., Meshcheryakov A. A., Bolotina L. V., Deshkina T. l., Valiulina D. S., Gerasimov A. N., Andreeva O.V., Shmeleva A. A., Fashafsha Z. Z. A., Levshina A. R., Sedov V. P. High-sensitivity troponin l as a predictor of left ventricular dysfunction in the use of cardiotoxic anticancer agents for breast cancer in patients with predominantly low and moderate risk of cardiotoxicity. Russian Journal of Cardiology. 2022;27(11):5210. doi:10.15829/1560-4071-2022-5210. EDN FQWYGM
Ключевые моменты
Key messages
• Распространенность антрациклин-ассоцииро-ванной дисфункции левого желудочка при лечении рака молочной железы с исходно низким и промежуточным риском кардиотоксичности остается достаточно высокой.
• Мониторинг тропонина I с помощью высокочувствительных тестов на фоне терапии антра-циклинами у пациентов с невысоким риском кардиотоксичности позволяет прогнозировать дисфункцию левого желудочка с высокой прогностической значимостью отрицательного результата.
• Определение высокочувствительного тропонина I целесообразно до начала и на фоне терапии антрациклинами после достижения кумулятивной дозы 120 мг/м2.
^^^
При лечении рака молочной железы часто применяются кардиотоксичные препараты — в первую очередь антрациклины (Ац) и трастузумаб, которые мо-
The prevalence of anthracycline-induced left ventricular dysfunction in the treatment of breast cancer with initially low and moderate risk of car-diotoxicity remains quite high. Monitoring of troponin I using high-sensitivity tests during anthracycline therapy in patients at low risk of cardiotoxicity predicts left ventricular dysfunction with a high negative predictive value. Determination of high-sensitivity troponin I is advisable before and during anthracycline therapy after reaching a cumulative dose of 120 mg/m2.
гут вызывать развитие дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и сердечной недостаточности [1, 2]. Несмотря на то, что в настоящее время обычно применяются невысокие кумулятивные дозы Ац, распространенность дисфункции ЛЖ по данным метаанализа 2020г составляет 17% [3]. Обычно фракция выброса (ФВ)
ЛЖ снижается уже после окончания терапии Ац, что определяет необходимость дополнительных визитов для мониторинга эхокардиографии (ЭхоКГ). Другим недостатком ФВ является ее высокая межысследова-тельская вариативность [1, 4, 5].
Наиболее ранним маркером кардиотоксичности (Кт) может быть сердечный тропонин (сТп) I или Т, повышение содержания которого в крови свидетельствует о повреждении миокарда и может предсказывать развитие дисфункции ЛЖ с высокой прогностической значимостью отрицательного результата [3, 4, 6]. Согласно современным рекомендациям, повышение сТп не является основанием для прерывания химиотерапии (ХТ), но указывает на целесообразность более тщательного мониторинга и назначения бло-каторов ренинангиотензиновой системы (БРААС) и/ или бета-адреноблокаторов (БАБ) [1, 2, 6, 7]. Вместе с тем анализ на сТп пока не относится к обязательным методам мониторинга Кт. Его прогностическая значимость при применении низких и средних доз Ац не так очевидна, как при применении высоких доз [3, 8]. Внедрение высокочувствительных тест-систем значительно увеличивает число тропонин-позитивных пациентов, что отрицательно сказывается на специфичности прогноза [6]. Продолжают обсуждаться показания, оптимальные сроки и кратность исследования. По мнению экспертов, оно полезно в первую очередь при высоком риске Кт [1, 6], однако высокий риск, как правило, обусловлен имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), либо применением Ац в анамнезе, что само по себе является основанием для назначения кардио-протективной терапии [1, 2, 9].
Целью исследования являлась оценка значимости мониторинга тропонина I, определяемого высокочувствительным методом (И8-сТп1), на фоне Ац-содержащей терапии рака молочной железы для прогнозирования дисфункции ЛЖ при преимущественно низком и промежуточном риске Кт.
Материал и методы
Проспективное наблюдательное неконтролируемое исследование выполнено на базе кафедры кардиологии, функциональной и ультразвуковой диагностики и отделения функциональной диагностики Университетской клинической больницы № 1 ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, отделений химиотерапии МНИОИ им. П. А. Герцена — филиала ФГБУ "НМИЦ радиологии" и ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина" Минздрава России. В исследование включали пациенток старше 18 лет с первично операбельным раком молочной железы перед проведением неоадъювантной или адъювант-ной ХТ с применением Ац. Критериями исключения были ФВ ЛЖ <50%, несинусовый сердечный ритм, ХТ или лучевая терапия в анамнезе, плохая
акустическая доступность при ЭхоКГ. Исследование одобрено комитетом по этике Первого МГМУ им. И. М. Сеченова. Всеми пациентками было подписано информированное согласие.
Осмотр врача-кардиолога и ЭхоКГ выполнялись до начала ХТ, по окончании терапии Ац и затем через 3, 6, 9 и 12 мес. Электрокардиограмму регистрировали до начала и по окончании терапии Ац. Исследование крови на hs-cTnI осуществляли до ХТ, сразу после каждого курса Ац, а у 18 больных — также перед каждым курсом.
Риск Кт оценивали с применением балльной системы, предложенной экспертами Ассоциации специалистов по сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов (ЕОК) совместно с Международным обществом кардиоонкологов [9].
Кт определяли как снижение ФВ ЛЖ на >10% до уровня <53% [1]. При выявлении Кт назначали БРААС и БАБ с титрацией до целевых или максимально переносимых доз, либо увеличивали дозы, если пациентки принимали их ранее.
ЭхоКГ проводилась на аппарате Vivid 7 (General Electric, США). ФВ ЛЖ определяли по методу Сим-псона через апикальный доступ.
Для исследования на тропонин образцы крови центрифугировали со скоростью 3000 об./мин в течение 15 мин, сыворотка хранилась при температуре -20° C не >1 мес. Определение уровня hs-cTnI выполняли на анализаторе Advia Centaur XP (Siemens Healthcare Diagnostics) иммунохемилюминеедент-ным сэндвич-методом. Аналитическая чувствительность теста составляет 0,006 нг/мл. Функциональная чувствительность, которая соответствует минимальной концентрации, определяемой с коэффициентом вариации <20%, составляет 0,017 нг/мл, а с коэффициентом вариации <10% — 0,003 нг/мл. Уровень hs-cTnl >0,017 нг/мл считали повышенным.
Статистический анализ выполняли при помощи программы IBM Statistical Package for Social Sciences (SPSS) для Windows, версия 22. Значения количественных параметров представлены в виде среднего арифметического ± среднеквадратичное отклонение (Mean±SD), а также медианы и квартилей. Отличие распределения от нормального определяли по коэффициентам асимметрии и эксцесса. При сравнении двух групп для частотных переменных использовали точный вариант теста "хи-квадрат" (х2), для количественных — критерий Манна-Уитни. Для оценки связи между двумя переменными применяли корреляционный анализ, для прогнозирования — метод линейной регрессии и ROC-анализ. Для всех критериев достоверными считали различия при p<0,05. Учитывая некомпактность распределения hs-cTnI по величине, небольшой размер когорты, а также пропуски исследований у ряда пациенток, при анализе использовали также нормализованный показатель
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика пациенток
Показатель
Возраст, лет 50,3±10
Кумулятивная доза доксорубицина, мг/м2 251,4±60,4
Кумулятивная доза доксорубицина, п (%) • <180 мг/м2 • 240 мг/м2 • 360 мг/м2 4 (8,1) 37 (75,5) 8 (16,3)
Трастузумаб, п (%) 13 (26,5)
Циклофосфамид, п (%) 38(776)
Таксаны, п (%) 40 (81,6)
Левосторонняя лучевая терапия, п (%) 17 (34,7)
Кардиальная патология*, п (%) 6 (12,2)
Артериальная гипертензия, п (%) 23 (46,9)
Сахарный диабет, п (%) 1 (2)
Курение, п (%) 15 (30,6)
Индекс массы тела 26,6±4,4
Окружность талии, см 86,9±12
Прием БРААС до ХТ, п (%) 10 (20,4)
Прием БАБ до ХТ, п (%) 9 (18,4)
ЧСС (уд./мин) 70,2±10,2
Систолическое АД (мм рт.ст.) 125,4±21
Диастолическое АД (мм рт.ст.) 81 ±12
ФВ ЛЖ <53% до ХТ, п (%) 8 (16,3)
Примечание: * — у 1 пациентки — гипертрофическая кардиомиопатия без обструкции выносящего тракта ЛЖ, у 3 пароксизмальная фибрилляция предсердий, у 1 блокада левой ножки пучка Гиса, у 1 ишемическая болезнь сердца. Сокращения: АД — артериальное давление, БАБ — бета-адреноблокаторы, БРААС — блокаторы ренинангиотензиновой системы, ЛЖ — левый желудочек, ФВ — фракция выброса, ХТ — химиотерапия, ЧСС — частота сердечных сокращений.
Ьз-сТп1сум, полученный с помощью метода нелинейного шкалирования.
Результаты
В исследование включено 49 пациенток в возрасте от 30 до 70 лет, характеристика которых приведена в таблице 1. Курсовая доза доксорубицина составляла 60 мг/м2, кумулятивная доза у 87,7% пациенток — <240 мг/м2 и у 16,3% — 360 мг/м2. Риск Кт до начала ХТ оценен как низкий у 33 (67,3%), промежуточный — у 14 (28,6%) и высокий — у 2 (4,1%) пациенток.
Средний срок наблюдения составил 10,9±4,0 мес. Кт выявлена у 8 (16,3%) пациенток в среднем через 4,7±4,5 мес. по окончании Ац. Им были назначены БРААС и БАБ до окончания наблюдения, в 1 случае приостановлена терапия трастузумабом на 3 нед. и продолжена после восстановления ФВ ЛЖ. У всех пациенток ФВ ЛЖ возросла до >53%, у 3 из них — до исходного уровня. Между больными, у которых развилась Кт и теми, у кого ее не было, не выявлено
существенных различий по возрасту, кумулятивной дозе доксорубицина, применению циклофосфамида, таксанов и лучевой терапии на левую половину грудной клетки, сердечно-сосудистому анамнезу, традиционным факторам риска ССЗ, частоте фоновой терапии БРААС и БАБ, ФВ ЛЖ и другим показателям ЭхоКГ до начала ХТ, а также по степени риска Кт (табл. 2). Пациентки с Кт значимо отличались от остальных лишь большей частотой назначения трас-тузумаба (62,5% уз 19,5%, р=0,023) и частотой положительного теста на Из-сТЫ до терапии (3 из 8 уз 2 из 41) (табл. 3).
Выполнено 215 исследований Ьз-сТп1, от 2 до 8 (в среднем — 4,9±2,0) анализов на пациентку. Большинство больных получили 4 курса Ац, поэтому анализы после 5 и 6 курсов выполнены лишь в 8 случаях. Повышение Из-сТп1 выявлено >1 раза у 25 (56,8%) пациенток: до ХТ — у 5 (13,5%), после первого и второго курсов Ац — у 13,9%, после третьего, четвертого, пятого и шестого курсов — у 44%, 62%, 71% и 66% больных, соответственно. Уровни Ъ8-сТп1 перед и после введения доксорубицина тесно коррелировали между собой.
Пациентки с Кт и без Кт существенно различались по распространенности повышенного Из-сТп1 до начала ХТ, уровню ^-сШ после 3 курса Ац и по числу проб с повышенным Из-сТп1 (табл. 3). Выявлена умеренная корреляционная связь между максимальным повышением Из-сТп1 и максимальным снижением ФВ за весь период наблюдения (г=0,413, р=0,005), а также между концентрацией Из-сТп1 после третьего и четвертого курсов Ац и величиной снижения ФВ ЛЖ (г«0,6, р~0,01).
Значимость повышения Из-сТп1 в любой момент времени как предиктора Кт составляла: чувствительность — 87,5%, специфичность — 50%, прогностическая значимость положительного результата — 28%, прогностическая значимость отрицательного результата — 94,7%. По данным ЯОС-анализа существенная умеренная прогностическая значимость показана для значения Из-сТп1 до начала ХТ и начиная с пробы перед 3 курсом Ац на фоне терапии (табл. 4).
При регрессионном анализе наиболее тесная связь отмечена между Кт и значением Из-сТп1 до начала ХТ (р=0,45, р=0,005) и после 3 курса Ац (р=0,56, р=0,002). Аналогичные показатели получены для нормализованной величины Из-сТп1сум: р=0,43, р=0,002. При ЯОС-анализе прогностическое значение Из-сТп1сум также соответствовало результатам анализа реальных показателей (рис. 1), что дало основания полагать, что при увеличении объема выборки мы получили бы схожие результаты.
Обсуждение
В целом ряде работ показано, что повышение сТп на фоне ХТ, включающей высокие дозы Ац, может
Риск Кт до ХТ
Сокращения: Кт — кардиотоксичность, н/с — несущественно.
Сравнение групп пациенток c Кт и без Кт по уровню и частоте повышения hs-cTnI
Таблица 2
Риск Кт Больные с Кт, n=8 Больные без Кт, n=41 р
Низкий, n (%) 5 (62,5) 28 (68,3) н/с
Промежуточный, n (%) 2 (25,0) 12 (29,3) н/с
Высокий, n (%) 1 (12,5) 1 (2,4) н/с
Таблица 3
Показатель Кардиотоксичность р
Да (n=8) Нет(n=38)
Повышение Ив-сТп! хотя бы однократно, п (%) 6 (75) 19(50) 0,051
Повышение Ив-сТп! до начала ХТ, п (%) 3 (37,5) 2 (5,3) 0,001
Уровень Ив-сТп! после 3 курса Ац 0,03 [0,02;0,04] 0,00 [0,00;0,02] 0,014
Число положительных тестов у 1 больного 2,5 [1,0;6,5] 0,5 [0,00;2,00] 0,033
Максимальный уровень Ив-сТп! за весь период, нг/мл 0,04 [0,02;0,06] 0,01[0,00;0,04] 0,052
Сокращения: Ац — антрациклины, ХТ — химиотерапия, hs-cTnI — высокочувствительный сердечный тропонин I.
Таблица 4
Кривые ROC
ROC-анализ для прогноза Кт в зависимости от значения hs-cTnI
Площадь под ROC-кривой
hs-cTnIисходно 0,728
hs-cTnI после 1 курса Ац 0,502
hs-cTnI до 2 курса Ац 0,692
hs-cTnI после 2 курса Ац 0,611
hs-cTnI до 3 курса Ац 0,764
hs-cTnI после 3 курса Ац 0,880
hs-cTnI до 4 курса Ац 0,854
hs-cTnI после 4 курса Ац 0,736
hs-cTnI после 5 курса Ац 0,750
hs-cTnI после 6 курса Ац 0,800
hs-cTn^M 0,765
Сокращения: Ац — антрациклины, hs-cTnI — высокочувствительный сердечный тропонин I.
служить предиктором левожелудочковой дисфункции, сердечной недостаточности и других серьезных сердечно-сосудистых осложнений [3, 4]. По данным Cardinale D, et al. наиболее значимым было раннее и неоднократное обнаружение повышенного cTn, а наихудший прогноз определялся у пациентов с его персистирующим повышением через месяц после окончания терапии Ац [4]. Назначение таким больным ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и/или БАБ позволяло предупреждать развитие дисфункции ЛЖ [4, 7]. Тест демонстрировал высокую прогностическую значимость отрицательного результата, что позволяло рекомендовать его для скрининга [4, 6].
0,2 0,4 0,6 1 — Специфичность Диагональные сегменты формируются совпадениями
Рис. 1. ЯОС-кривая для прогноза Кт в зависимости от Ив-сТп!сум. Примечание: площадь под кривой =0,765.
При лечении низкими и средними дозами Ац, которые применяются в настоящее время у большинства пациентов, связь повышения сТп с развитием дисфункции ЛЖ оказалась менее значимой. В 33% исследований при использовании обычных тест-систем повышение тропонина не было зарегистрировано [3]. Сейчас широко применяются высокочувствительные тесты (Из-сТп) с крайне низким порогом чувствительности (0,003-0,019 нг/мл), об-
ладающие, в частности, прогностическим значением в отношении риска ССЗ у неонкологических пациентов [10]. По данным различных исследований на фоне терапии Ац число пациентов с повышенным уровнем Из-сТп возрастает по мере увеличения кумулятивной дозы [11] и варьирует от 25% до 73% [1214], однако повышение чувствительности теста сопровождается снижением его специфичности [6, 8].
В метаанализе 2020г обобщены результаты исследований сТп у онкологических пациентов с применением тест-систем с различной чувствительностью. Показано, что сТп часто повышается на фоне терапии Ац в кумулятивных дозах как >240, так и <240 мг/м2 в пересчете на доксорубицин, без существенных различий между ТпТ и Тп1. В целом доля пациентов с повышенным сТп на фоне/после ХТ составила 22,4%. Тропонин-позитивность связана с развитием дисфункции ЛЖ (отношение рисков =11,9; 95% доверительный интервал 4,4-32,1), и эта связь при применении доз >240 мг/м2 значительно сильнее, чем при меньших дозах. Средний уровень сТп при снижении ФВ ЛЖ выше, чем при сохраненной ФВ, но разница эта не очень большая, что является одним из аргументов в пользу высокочувствительных тестов. В целом чувствительность, специфичность и прогностическая значимость отрицательного результата сТп как предиктора дисфункции ЛЖ составила 69%, 83% и 93%, соответственно. Высокочувствительные тесты не продемонстрировали большей прогностической значимости, чем обычные, что могло быть связано с меньшим числом и более молодым возрастом пациентов, а также высокой частотой положительных тестов в исследованиях сТп [3].
Многие аспекты мониторинга сТп остаются неясными, в частности, нет единого мнения по поводу показаний, оптимальных сроков и кратности анализов [6]. Так, продемонстрирована прогностическая значимость Из-сТпТ, исследованного до и через 3 нед. после первого цикла Ац [12]. Наибольшим прогностическим потенциалом обладает анализ после последнего курса Ац [13]. В работах с серийным измерением сТп наблюдалось его повышение в течение 72 ч после введения Ац [4], однако у гематологических пациентов, получавших небольшие кумулятивные дозы Ац, максимальный уровень отмечался на 21 сут. после введения Ац и был наиболее тесно ассоциирован с развитием дисфункции ЛЖ [15]. Выполнение анализа перед очередным циклом одновременно с необходимыми рутинными тестами наиболее удобно с точки зрения логистики, позволяет избегать дополнительных визитов и венепункций.
Экспертные документы последних лет рекомендуют при возможности исследовать сТп для стратификации риска Кт перед началом терапии кар-диотоксичными препаратами, в первую очередь Ац
и трастузумабом [1, 2, 6, 7]. Вместе с тем исходно повышенный уровень сТп относят к факторам промежуточной значимости, поэтому он радикально не меняет степень риска Кт, рассчитанную без учета биомаркеров [7].
Большинство рекомендаций также считают полезным мониторинг сТп на фоне и после ХТ. Б8МО в 2020г рекомендует рассмотреть возможность исследования сТпТ каждые 3-6 нед. или перед каждым циклом ХТ [2]. Эксперты Европейских кардиоонко-логических сообществ при низком риске Кт считают исследование во время ХТ необязательным (возможно перед 5 циклом), при промежуточном риске — рекомендуют перед 5, а при высоком — после каждого 2 цикла или более часто при возможности [6]. "Согласованное мнение российских экспертов" 2021г рекомендует при возможности у пациентов с низким риском Кт исследовать сТп в конце последнего цикла Ац, а при более высоких степенях риска — во время ХТ без конкретного указания сроков и кратности [1].
Нами изучалось значение Из-сТп1, измеренного до и на фоне ХТ, включавшей доксорубицин, в качестве предиктора Кт (дисфункции ЛЖ в последующие 12 мес.) у 49 пациенток с раком молочной железы. У 81,6% пациенток кумулятивная доза доксорубици-на не превышала 240 мг/м2, а риск Кт был низким у 67%, промежуточным у 28% и высоким лишь у 2 (5%) пациенток (уровень натрийуретического пептида не исследовали, однако при допущении, что он повышен, степень риска Кт не изменялась).
Кт после лечения Ац выявлена у 8 (16,3%) пациенток: 5 — с низким, 2 — с промежуточным и лишь 1 — с высоким риском. Единственное, что их закономерно отличало от пациенток без Кт, было более частое применение трастузумаба.
Повышение Из-сТп1 до ХТ определялось у 5 (13,5%) пациенток, трое из которых страдали АГ. На фоне терапии как минимум однократно повышение Из-сТп1 выявлено у 56,8% пациенток, в основном начиная с исследования перед 3 циклом, и в дальнейшем доля тропонин-позитивных пациенток увеличивалась с каждым циклом ХТ. Наибольшей прогностической значимостью обладало повышение Из-сТп1 до ХТ, а также после 3 введения Ац (уровень непосредственно после введения тесно коррелировал с уровнем до введения доксорубицина и может рассматриваться как остаточный после предыдущего курса). Меньшая значимость Из-сТп1, измеренного при последующих курсах ХТ, может, в частности, объясняться значительным увеличением частоты тропонин-позитивности (>60%), а также малым количеством пациентов, получивших >4 курсов Ац. В целом чувствительность однократного повышения Из-сТп1 в любой момент времени как предиктора Кт составила 87,5%, специфичность — 50%, прогностическая значимость положительного результата —
28%, прогностическая значимость отрицательного результата — 94,7%.
Основными ограничениями исследования являлись небольшой объем изученной выборки и пропуск контрольных визитов у ряда пациенток.
Заключение
Частота развития дисфункции ЛЖ в течение 12 мес. после XT, включавшей Ац, у пациенток с первично-операбельным раком молочной железы и преимущественно низким и промежуточным риском Кт составила 16,3%. Исследование тропонина высоко-
Литвратура/References
1. Vasyuk YuA, Gendlin GE, Emelina El, et al. Consensus statement of Russian experts on the prevention, diagnosis and treatment of cardiotoxicity of anticancer therapy. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(9):4703. (ln Russ.) Ватк Ю. А., Гендлин Г. Е., Емелина Е. И. и др. Соглагаванное мнение Pоccийcкиx эгспертов по профилактике, диагностике и лечению cеpдечно-cоcyдиcтой то^ичности пpотивоопyxолевой терапии. Pоccийcкий каpдиологичеcкий жypнал. 2021;26(9):4703. doi:1015829/1560-4071-2021-4703.
2. Curigliano G, Lenihan D, Fradley M, et al. Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment: ESMO consensus recommendations. Ann Oncol. 2020;31(2):171-90. doi:10.1016/j.annonc.2019.10.023.
3. Michel L, Mincu Rl, Mahabadi AA, et al. Troponins and brain natriuretic peptides for the prediction of cardiotoxicity in cancer patients: a meta-analysis. European Journal of Heart Failure. 2020;22:350-61. doi:101l002/ejhf1l631.
4. Cardinale D, Biasillo G, Salvatici M, et al. Using biomarkers to predict and to prevent cardiotoxicity of cancer therapy. Expert Review of Molecular Diagnostics. 2017. doi:1010 80/14737159.20171283219.
5. Celutkiene J, Pudil R, López-Fernández V, et al. Role of cardiovascular imaging in cancer patients receiving cardiotoxic therapies: a position statement on behalf of the Heart Failure Association (HFA), the European Association of Cardiovascular lmaging (EACVl) and the Cardio-Oncology Council of the European Society of Cardiology (ESC). Eur J Heart Fail. 2020;(22):1504-24. doi:101l002/ejhf1l957.
6. Pudil R, Mueller C, Celutkiene J, et al. Role of serum biomarkers in cancer patients receiving cardiotoxic cancer therapies: a position statement from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association and the Cardio-Oncology Council of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2020;22:1966-83. doi:101002/ejhf.2017.
7. Avila MS, Ayub-Ferreira SM, Wanderley MR de B, et al. Carvedilol for prevention of chemotherapy-related cardiotoxicity: the CECCY trial. J Am Coll Cardiol. 2018;71:2281-90. doi:101016/j.jacc.2018.02.049.
чувствительным методом до и на фоне терапии Ац позволяло предсказывать дисфункцию ЛЖ с высокой чувствительностью, низкой специфичностью и высокой значимостью отрицательного результата.
Полученные результаты указывают на целесообразность исследования тропонина до начала и в течение терапии Ац, начиная с 3 цикла, у всех пациентов независимо от предполагаемой степени риска Кт.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
8. Tan LL, Lyon AR. Role of biomarkers in prediction of cardiotoxicity during cancer treatment. Curr treat options cardiovasc med. 2018;20:55. doi:10.1007/s11936-018-0641-z.
9. Lyon AR, Dent S, Stanway S, et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. Eur J Heart Fail. 2020;22(11):1945-60. doi:101l002/ejhf1l920.
10. Everett BM. Cardiac troponin as a novel tool for cardiovascular risk prediction in ambulatory populations. Trends in cardiovascular medicine. 2017;27:41-7. doi:101016/j. tcm.2016.06.002.
11. Jones M, O'Gorman P, Kelly C, et al. High-sensitive cardiac troponin-I facilitates timely detection of subclinical anthracycline-mediated cardiac injury. Annals of Clinical Biochemistry. 2017; 54(1):149-157. doi:101177/0004563216650464.
12. Mahjoob MP, Sheikholeslami SA, Dadras M, et al. Prognostic value of cardiac biomarkers assessment in combination with myocardial 2D strain echocardiography for early detection of anthracycline-related cardiac toxicity. Cardiovascular & Haematological Disorders-Drug Targets. 2019;19:1-10. doi: 10.2174/1871529X19666190912150942.
13. Demissei BG, Hubbard RA, Zhang L, et al. Changes in cardiovascular biomarkers with breast cancer therapy and associations with cardiac dysfunction. J Am Heart Assoc. 2020;9:e014708. doi:10/1161/JAHA/119.014708.
14. Bisoc A, Ciurescu D, Radoi M, et al. Elevations in high-sensitive cardiac Troponin T and N-terminal prohormone Brain Natriuretic Peptide levels in the serum can predict the development of anthracycline-induced cardiomyopathy. American Journal of Therapeutics. 2020;27:e142-e150. doi:101097/MJT.0000000000000930.
15. Auner HW, Tinchon C, Linkesch W, et al. Prolonged monitoring of troponin T for the detection of anthracycline cardiotoxicity in adults with hematological malignancies. Ann Hematol. 2003;82:218-22. doi:101007/s00277-003-0615-3.
