CC BY
11Выраженность маркеров воспаления у женщин с артериальной гипертонией и ожирением на фоне нарушений липидного обмена
И.И.Чукаева, М.В.Клепикова, Н.В.Орлова, Л.В.Ковальчук, Н.Н.Денисова ГОУ ВПО РГМУ Минздравсоцразвития РФ, Москва
Резюме
Цель: изучить активность маркеров воспаления (ИЛ-8, ИЛ-18 и ИЛ-10) у женщин с артериальной гипертонией и ожирением. Материалы: в исследование включены 35 женщин с абдоминальным ожирением и артериальной гипертонией 1-2-й степени. Среднее артериальное давление (АД) составило 155±10/85±10 мм рт. ст. Пациентки были распределены на 2 группы: 1-я группа (п=21) - с ожирением и артериальной гипертонией (АГ); 2-я группа (п=14) - с ожирением, АГ и дислипидемией. Всем больным проводилось определение уровней цитокинов ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18.
Результаты: у женщин с АГ, ожирением и дислипидемией отмечалось достоверно значимое повышение уровня ИЛ-8 [1-я группа -17 (93-25) пг/мл; 2-я группа - 21,8 (16,5-37) пг/мл] и снижение ИЛ-18 [1-я группа - 103,4 (84,4-121) пг/мл; 2-я группа -85,4 (71-107) пг/мл] в сравнении с пациентками без нарушений липидного обмена.
Заключение: наличие нарушений липидного обмена влияет на активность воспалительного процесса у пациенток с АГ и абдоминальным ожирением.
Ключевые слова: артериальная гипертония, ожирение, маркеры воспаления.
The expression of inflammatory markers in women with essential hypertension and obesity in the presence of lipid metabolic disturbances
H.Chukayeva, M.VKlepikova, N.V.Orlova, LVKovalchuk, NN.Denisova Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care
Summary
Aim: to study inflammatory markers (1L-8, ¡L-10, ¡L-18) activity in sick women with an arterial hypertension and adiposity.
Materials: 35 patients with A and AH were enrolled in the study. The patients were divided into 2 groups: the women with an arterial hypertension and adiposity (n=21), the women with an arterial hypertension, adiposity and dyslipidemia (n=14). ¡nterleukins (¡L-8, ¡L-10, ¡L-18) levels definition was made at all patients.
Results: ¡n 2 groups ¡L-8 level authentic increase [1 gr. - 17 (93-25) pg/ml, 2 gr. - 21,8 (16,5-37) pg/ml], (p<0,05) and ¡L-18 level authentic decrease [1 gr. - 103,4 (84,4-121)pg/ml, 2 gr. - 85,4 (71-107)pg/ml] (p<0,05) have been revealed.
Conclusion: The presence of lipid storage disease influences the activity of inflammatory process in patients with an arterial hypertension and adiposity.
Key words: arterial hypertension, adiposity, inflammatory markers.
Сведения об авторах
Чукаева Ирина Ивановна - д-р мед. наук, проф., зав. каф поликлинической терапии медицинского факультета РГМУ Орлова Наталья Васильевна - д-р мед. наук, проф. каф. поликлинической терапии медицинского факультета РГМУ КовальчукЛеонид Васильевич - акад. РАЕН, проф., зав. каф. иммунологии РГМУ
Клепикова Мария Викторовна - ассистент каф. поликлинической терапии медицинского факультета РГМУ
E-mail: [email protected]
Денисова Нина Николаевна- зав. лаб. ГКБ №13
Ежегодно во всем мире возрастает количество людей, страдающих кардиоваскулярными заболеваниями. Одним из ведущих направлений здравоохранения является профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Благодаря достижениям современной медицины отмечается тенденция к снижению заболеваемости и смертности при кардиоваскулярной патологии, однако в женской популяции это улучшение менее выражено [1]. По прогнозам американских исследователей, при дальнейшем распространении факторов риска ССЗ, включая ожирение
и АГ, к 2050 г. летальность при инсультах у женщин составит на 30% больше, чем у мужчин [2]. В настоящее время Американская ассоциация сердца (АМА) и Американская ассоциация по проблемам инсульта (ASA) разработали совместную компанию по профилактике сердечно-сосудистой патологии у женщин «Go Red for Women», цель которой - предотвращение развития ССЗ у женщин с факторами риска. В 2009 г. Международным обществом кардиологов был принят Консенсус по менопаузе, где женщины этого возрастного периода были выделены в группу особого риска.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование
—Группы Показатели — 1-я (n=21) 2-я (n=14) р<0,05
Возраст (год) 51±10,2 50±9 N/S
ОТ (см) 91,75±11,66 102,2±18,4 N/S
РОСТ (см) 159,7±6 163,5±5,84 N/S
ВЕС (кг) 79,17±13,93 90,9±23,3 N/S
ИМТ (кг/м2) 30,9±6,21 33,9±9,17 N/S
Глюкоза крови моль/л 5,27±0,5 5,61±0,92 N/S
САД (мм рт. ст.) 157,8±17,5 151,9±19 N/S
ДАД (мм рт. ст.) 97,6±9,7 90,8±7,6 N/S
Длительность АГ (лет) 2,8±2 2,5±1,3 N/S
Примечание. N/S - недостоверные различия, n - число пациентов, р - вероятность ошибки.
По результатам многочисленных исследований, среди которых NHANES-III и EUROASPIRE III, ожирение - один из ведущих факторов риска ССЗ и смертности. По результатам Фрамингемского исследования у людей с избыточным весом вероятность АГ на 50% выше, чем у не страдающих ожирением [3]. Между развитием ожирения и АГ имеются тесные связи. Механизмы, лежащие в их основе, включают развитие инсулинорезистентности, активацию симпатической нервной системы под действием гипер-инсулинемии, задержку натрия и воды, эндотелиальную дисфункцию и др. [3]. При развитии ожирения меняются свойства адипоцитов, в том числе и продукция адипоки-нов, участвующих в воспалении [4]. Значение маркеров вялотекущего воспаления было неоднократно продемонстрировано у пациентов с ССЗ, а также выявлена патогенетическая роль воспаления в развитии атеросклероза [5]. Исследователи отмечают взаимосвязь выраженности воспалительных факторов с прогнозом ССЗ. В то же время получены разноречивые результаты о связи уровня С-реактивного белка (СРБ) с рядом липидных показателей, в том числе с уровнем общего холестерина (ХС), ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), ХС липопро-теидов высокой плотности (ЛПВП) [13, 14]. Однако для женщин вопрос о значимости определения СРБ остается открытым. Так, новая шкала факторов риска Reynolds Risk Score (RRS), в отличие от таблицы SCORE, стала учитывать уровень воспалительного маркера СРБ, и его значимость была продемонстрирована наряду с другими факторами риска. Клинические наблюдения показали, что понижение в плазме крови противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) и повышенное содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-8) свидетельствуют о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе ССЗ. Исследователи предполагают, что ИЛ-18 может участвовать в патогенезе и прогрессировании ИБС. Таким образом, уровни цито-кинов могут использоваться как параметры оценки выраженности и прогноза ИБС [6]. В связи с появлением данных в RRS о значимости воспаления как дополнительного фактора риска ССЗ у женщин целесообразно дальнейшее изучение и выявление новых биомаркеров у данной группы пациентов.
Цель работы заключалась в изучении активности ци-токинов ИЛ-8, ИЛ-18 и ИЛ-10 у женщин с АГ и ожирением на фоне липидных нарушений.
Материалы и методы
В исследование были включены 35 женщин в возрасте 33-66 лет (средний возраст составил 50,2±8,2 лет), обследованных на базе поликлиники при ГКБ №13. Пациентки были поставлены на учет в кабинете доврачебного контроля в связи с риском развития ишемической болезни сердца (ИБС). В исследовании участвовали пациентки с признаками абдоминального ожирения (АО) - окружность талии более 80 см (критерии Internasinal Diabetes Federation 2005 г.) и повышением систолического артериального давления (САД) более 139 мм рт. ст. или диастоли-ческого артериального давления (ДАД) более 89 мм рт. ст. В исследование не включали пациенток с ИБС, по данным анамнеза и нагрузочной пробы ВЭМ; с сопутствующими злокачественными новообразованиями; с системными заболеваниями; с желчнокаменной болезнью, заболеваниями печени, миопатией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, заболеваниями легких и почек; с диагностированным СД типов 1 и 2; а также принимающих гиполипидемическую терапию.
У всех пациенток диагностирована АГ I—II стадии длительностью от 1 года до 10 лет. Давность АГ устанавливалась на основе сбора анамнеза и анализа амбулаторных медицинских карт. Больные были распределены на 2 группы: 1-я группа (n=21) — с ожирением и АГ, 2-я группа (n=14) — с ожирением, АГ и дислипидемией. Пациентки обеих групп не имели достоверных различий по весу, индексу массы тела (ИМТ), возрасту, средним уровням АД и длительности АГ (табл. 1).
Всем пациенткам были разъяснены принципы здорового образа жизни и коррекции факторов риска — отказ от курения, снижение массы тела, умеренная физическая активность, а также даны рекомендации по соблюдению низкокалорийной диеты с ограничением легкоусвояемых углеводов и животных жиров, ограничение потребления соли. В программу общеклинического обследования вошли сбор анамнеза, фи-зикальное обследование, программа лабораторного обследования включала общий анализ крови, биохимические показатели крови [креатинин, мочевина, АСТ, АЛТ, мочевая кислота, глюкоза, К, Na, Ca, холестерин (ХЛ), триглицериды, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, индекс ате-рогенности, APOA1, APO B, APOB/APOA1], толерантность к глюкозе.
Таблица 2. Значения показателей липидного обмена у пациенток двух групп
"" —Группы Показатели 1-я (n=21) 2-я (n=14) Р
АПО А г/л 1,51±0,31 1,42±0,21 N/S
АПО В г/л 0,81±0,21 1,17±0,24 <0,001
АПОВ/АПОА1 0,55±0,18 0,83±0,2 <0,001
ХЛ ммоль/л 5,06±1,15 6,47±1,11 <0,001
ТГ ммоль/л 1,11±0,41 2,18±0,91 <0,001
ЛПВП ммоль/л 1,66±0,31 1,56±0,3 N/S
ЛПНП ммоль/л 2,6±0,33 3,95±0,95 <0,001
ЛПОНП ммоль/л 0,51±0,2 1,068±0,39 <0,001
Индекс атерогенности 1,94±0,53 3,24±0,63 <0,001
Примечание. р - вероятность ошибки при сравнении 1 и 2-й групп.
Таблица 3. Выраженность маркеров воспаления у пациенток с МС и без МС
Группы Показатели 1-я (n=21) 2-я (n=14) р
ИЛ 18 (пг/мл) 103,4 (84,4-121) 85,4 (71-107) 0,02
ИЛ 8 (пг/мл) 17 (9,3-25) 21,8 (16,5-37) 0,01
ИЛ10 (пг/мл) 11,14 (10,4-13,3) 11,8 (11-13,29) N/S
В табл. 2 представлено исходное распределение показателей липидного обмена у пациенток обеих групп.
Для определения цитокинов ИЛ-8, ИЛ-10 использовали иммуноферментный набор Pro Con, для определения ИЛ-18 - набор фирмы ELISA (Bender Med Systems). Анализ проводили твердофазным иммуноферментным методом с применением пероксидазы хрена в качестве индикаторного фермента.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 7.0. Различия считались достоверными при p<0,05. Статистический анализ проведен с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. В зависимости от формы распределения признаков оценки значимости применяли критерии Спир-мана и Манна-Уитни.
Результаты
Нами получены следующие результаты: во 2-й группе был достоверно более высокий уровень ИЛ-8, чем в группе больных без нарушений липидного обмена. Уровень ИЛ-18 повышен у пациенток с АГ и АО, однако у больных с дислипидемией его значения снижены. Достоверных различий в двух группах по уровню ИЛ-10 не выявлено. Выраженность маркеров воспаления в обеих группах представлена в табл. 3 (M - медиана, 25 и 75-й процентили).
В исследуемых группах выявлены следующие взаимосвязи: между ИЛ-18 и ЛПОНП установлена прямая сильная корреляционная связь. Отмечено, что ИЛ-18 коррелирует с глюкозой натощак и с ЛПОНП и индексом ате-рогенности (табл. 4).
Обсуждение
Согласно критериям МС группа больных с АО, АГ и дис-липидемией может быть обозначена как группа с МС (табл. 5) [5].
Нами были выявлены следующие особенности воспалительного ответа у женщин с МС и без него. В группе пациенток с МС отмечены достоверно более высокие уровни ИЛ-8. Известно, что повышение концентрации ИЛ-8 ассоциировано с центральным типом ожирения [7]. Вне зависимости от гендерных различий у пациенток с МС, по данным ряда исследований, уровень ИЛ-8 выше, чем у
пациенток без МС, причем наличие СД типа 2 приводит к большему увеличению ИЛ-8 [8, 20]. В то же время в исследованиях с участием афроамериканских женщин эта взаимосвязь не прослеживается [9]. Однако следует иметь в вцду, что у афроамериканского населения в 2010 г. критерии МС были пересмотрены - изменены уровни ОТ в связи с особенностями этнической группы. При анализе данных по уровню ИЛ-18 мы выявили, что ИЛ-18 у пациенток с АГ и АО достоверно снижался по мере прогресси-рования дислипидемии. Известно, что ИЛ-18 обнаружен в нестабильной атеросклеротической бляшке, жировой и мышечной тканях. Повышение его концентрации в крови обусловлено патологическим состоянием данных структур [16]. В экспериментальных исследованиях выявлено, что вызванный экспериментальный дефицит ИЛ-18 у мышей способствует прогрессированию ожирения и инсулинорезистентности [17]. Таким образом, можно предположить, что выявленное снижение концентрации ИЛ-18 в группе МС можно расценивать как прогностически неблагоприятный фактор. О значении ИЛ-18 в структуре метаболического процесса свидетельствуют выявленные корреляционные взаимосвязи: сильная положительная взаимосвязь между ИЛ-18 и ЛПОНП. Взаимосвязь между ИЛ-18 и изменениями в липидном спектре выявлена и в других исследованиях [18, 19], причем в группах с нарушением углеводного обмена. Однако в настоящем исследовании эта взаимосвязь прослеживается на более раннем этапе, еще до формирования нарушений углеводного обмена. И экспериментальные данные, отмечающие повышение ИЛ-18 на фоне прогрессирования инсулинорезистентности, могут служить объяснением этому факту [12]. Также мы выявили обратно пропорциональную зависимость между ИЛ-18 и уровнем глюкозы натощак. В литературе есть данные, что ИЛ-18 - главный предиктор коронарных событий у пациентов с МС, который вызывает наиболее неблагоприятный прогноз у больных с гипергликемией натощак. Заметим, что у включенных пациенток не было выраженных нарушений углеводного обмена. Мы выявили, что взаимосвязь ИЛ-10 с ЛПОНП в 1-й группе и ИЛ-10 с индексом атерогенности во 2-й группе указывает на его значимость в атеросклеро-тическом процессе. Сопоставление ИЛ-10 в исследуемых группах не выявило достоверных различий. Этот факт,
Таблица 4. Коэффициенты корреляции (г) между показателями маркеров воспаления и показателями липидного и углеводного обменов у пациенток с АГ и АО
' ——Группы Показатели ' ■—— корреляции 1-я (n=21) 2-я (n=14)
ИЛ 18 - ЛПОНП r=0,9 -
ИЛ10 - ЛПОНП r=0,88 -
ИЛ-10 - инд. атерогенности - r=0,558
ИЛ-18 - глюкоза натощак - r=-0,57
Примечание. р<0,05*
Таблица 5. Критерии диагностики МС
Основной критерий:
• центральный (висцеральный или абдоминальный) тип ожирения - окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин Дополнительные критерии:
• АГ (АД>130/85 мм рт. ст.)
• повышение уровня ТГ (>1,7 ммоль/л)
• снижение уровня ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин)
• повышение уровня ХС ЛПНП (>3,0 ммоль/л)
• гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак >6,1 ммоль/л)
• нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л)
Наличие у пациента центрального ожирения и 2 дополнительных критериев является основанием для диагностирования МС.
возможно, объясняется отсутствием нарушений углеводного обмена у наших пациенток, поскольку по данным некоторых исследований уровень ИЛ-10 снижается при МС и СД типа 2 и коррелирует с показателями углеводного обмена [10, 11].
Заключение
Полученные нами результаты указывают на важную роль ИЛ-8 и ИЛ-18 в патогенезе МС. Важно отметить, что ИЛ-18 находится в тесной взаимосвязи с МС и его компонентами и достоверно снижен у пациенток с МС. Таким образом, определение воспалительных показателей у женщин с АГ и АО может, вероятно, позволить косвенно оценить выраженность вялотекущего воспалительного процесса и других метаболических нарушений, в частности инсулинорезистентности.
Литература
1. Wenger N. Hypertension and other cardiovascular risk factors in women. Am JHypertens 1995; 8 (12 Pt. 2): 94-9.
2. Kurth T, Bousser M. Stroke in women. An evolving topic. Stroke 2009; DO!: 10.1161/STROKEAHA.109.547471.
3. Недогода С.В., Барыкина ИН, Брель УА Ожирение и артериальная гипертензия. Часть !: снижение веса и нормализация артериального давления. Кардиоваскул. терапия и профилактика. 2008; 7 (5).
4. Rabinovitch A, Suares-Pinzon W. Citokines and their roles in pancreatic islet b-cell destruction and insulin-dependent diabetes mellitus. Bioch Pharmacol 1998; 55:1139-49.
5. Королева О.С., Затейщиков ДА Кардиология и общая терапия. Фарматека. 2007; 8:30-6.
6. Levels of plasma interleukin-18 and interferon-gamma in patients with coronary heart disease 2006; 18 (4): 237-9.
7. Rondinone CM. Adipocyte-derived hormones, cytokines, and mediators. Endocrine 2006; 29 (1): 81-90.
8. Tretjakovs P, Jurka A, Bormane !. et al. Relation of inflammatory chemokines to insulin resistance and hypoadiponectinemia in coronary artery disease patients. Eur J Intern Med 2009; 20 (7): 712-7.
9. The effect of abdominal obesity on insulin sensitivity and serum lipid and cytokine concentrations in African women. Clin Endocrinol (Oxf)
2006; 64 (5): 535-41.
10. Forte Gl, Pilato G, Vaccarino L et al. Risk profiles in type 2 diabetes (metabolic syndrome): integration of !L-10polymorphisms and laboratory parameters to identify vascular damages related complications. CurrPharm Des 2010; 16 (7): 898-903.
11. Van Exel E, Gussekloo J, de Craen et al. Low production capacity of in-terleukin-10 associates with the metabolic syndrome and type 2 diabetes: the Leiden 85-Plus Study. Diabetes 2002; 51:1088-92.
12. Tan HW, Liu X, Bi XP et al. !L-18 overexpression promotes vascular inflammation and remodeling in a rat model of metabolic syndrome. Atherosclerosis 2010; 208 (2): 350-713. Братусь ВВ., Шумаков Ва, Талаева ТВ. Атеросклероз, ишемиче-ская болезнь сердца. Острый коронарный синдром: патогенез, диагностика, клиника,лечение.К.: Четверта хвиля, 2004; с. 576.
14. Титов ВН., Осипов С.Г. Атеросклероз. Роль эндогенного воспаления белков острой фазы и жирных кислот. М.: Клиника XXI века, 2003; с 27915. Рекомендации экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома. Кардиоваскул. терапия и профилактика. 2009; 6 (2).
16. Xing SS, Bi XP, Tan HW et al. Overexpression of !L-18 aggravates cardiac fibrosis and diastolic dysfunction in fructose-fed rats. Mol Med 2010; 12.
17. Netea MG, Joosten LA Lewis E et al. Deficiency of interleukin-18 in mice leads to hyperphagia, obesity and insulin resistance. Nat Med2006; 12: 650-56.
18. Hung J, McQuillan BM, Chapman CM et al. Elevated interleukin-18 levels are associated with the metabolic syndrome independent of obesity and insulin resistance. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 1268-73.
19. Gami A, Witt B, Howard D et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol 2007; 49:403-14.
20. Teruo !, Hirosy K Masako N et al. !nt J Cardiol 2008; 124:319-25.
-f
f\
www.nc-i.ru
www.nc-i.ru
www.nc-i.ru
www.nc-i.ru
www.nc-i.ru
Российское научное медицинское общество терапевтов ^Q^
8 сентября 2011 года, Калуга VI Межрегиональная научно-практическая конференция РНМОТ
29-30 сентября 2011 года, Ростов-на-Дону II Съезд терапевтов Юга России
Совместно с Европейской федерацией внутренней медицины (ЕР1М)
®ь'сгавка 8 Рамках "»Kfloro 4>°РУма
20-21 октября 2011 года, Пермь
I Съезд терапевтов Приволжского федерального округа
23-25 ноября 2011 года, Москва
VI Национальный конгресс терапевтов
Подробности на сайте www.nc-i.ru
Основные темы научной программы:
• Диагностика, профилактика и лечение патологии сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы,
суставов и соединительной ткани, центральной и переферической нервной системы.
• Бактериальные и вирусные инфекции.
• Артериальные и венозные тромбозы.
• Создание и внедрение клинических рекомендаций
и стандартов лечения терапевтических заболеваний.
Оргкомитет:
117420, Москва, а/я 1 телефон: (495) 518-26-70 электронная почта: [email protected] www.nc-i.ru
Дирекция выставки:
НП «Дирекция
«Национального конгресса терапевтов» Москва, ул. Профсоюзная, д. 57 телефон: (495) 786-25-57 электронная почта: [email protected] www.nc-i.ru
Генеральные
информационные партнеры:
ФАРМАТЕКА
ннск гник
Медицинский
ВЕСТ1
