CC BY
23
Оригинальные исследования
Бюллетень физиологии и патологии ... « Bulletin Physiology and Pathology of
дыхания, Выпуск 85, 2022 Original research Respiration, Issue 85, 2022
УДК 616.24-008.811.6-036.12-022.7:616-071 DOI: 10.36604/1998-5029-2022-85-32-36
ВЫДЕЛЕНИЕ БИОМАРКЕРОВ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ С ПРИМЕНЕНИЕМ ROC-АНАЛИЗА
Т.И.Виткина, Е.В.Кондратьева
Владивостокский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» — Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения, 690105, г. Владивосток, ул. Русская, 73г
РЕЗЮМЕ. Цель. Выявление ключевых диагностических критериев хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Материалы и методы. Обследовано 112 больных ХОБЛ лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести, и 32 относительно здоровых добровольца с отсутствием нарушений функций внешнего лёгочного дыхания. Методом проточной цитофлуориметрии определяли уровень IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, TNF-a, IFN-y, TGF-S1 и CD4+CD126+ клеток. Прооксидантные и антиоксидантные маркёры окислительного стресса 8-ОН-дезоксигуанозин, протеин карбонил, глутатион, глутатион редуктаза, глутатион пероксидаза, тиоредоксин-1 и тиоредоксин редук-таза-1 оценивали иммуноферментным анализом. Результаты. Выявлено наличие высокоранговых корреляций провоспалительного звена иммунитета и компонентов прооксидантной системы, что свидетельствует о наличии системных альтеративных процессов у пациентов с ХОБЛ. На базе ROC-анализа выделены ключевые биомаркёры у пациентов с ХОБЛ стабильного течения: 8-ОН-дезоксигуанозин, CD4+CD126+ клетки, IL-17 и тиоредоксин, установлены их пороговые уровни. Заключение. Рекомендуемые диагностические критерии позволят оптимизировать терапевтические стратегии при ХОБЛ.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, воспаление, пероксидативный баланс, биомаркеры, ROC-анализ.
DETECTION OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE BIOMARKERS
USING ROC-ANALYSIS
T.I.Vitkina, E.V.Kondratyeva
Vladivostok Branch of Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of
Medical Climatology and Rehabilitative Treatment, 73g Russkaya Str., Vladivostok, 690105, Russian Federation
SUMMARY. Aim. To identify key diagnostic criteria for chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Materials and methods. We examined 112 patients with mild, moderate and severe COPD and 32 relatively healthy volunteers with no disturbances in the lung function. The level of IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, TNF-a, IFN-y, TGF-31 and CD4+CD126+ cells was determined by means of flow cytometry method. Prooxidant and antioxidant markers of oxidative stress 8-OH-deoxyguanosine, protein carbonyl, glutathione, glutathione reductase, glutathione peroxidase, thioredoxin-1, and thiore-doxin reductase-1 were assessed by enzyme immunoassay. Results. The presence of high-ranking correlations of the proinflammatory link of immunity and components of the prooxidant system was revealed, which indicates the presence of systemic alterative processes in patients with COPD. Based on ROC-analysis, key biomarkers were identified in patients with stable COPD: 8-OH-deoxyguanosine, CD4+CD126+ cells, IL-17, and thioredoxin, and their threshold levels were established. Conclusion. The recommended diagnostic criteria will optimize the therapeutic strategies for COPD.
Key words: chronic obstructive pulmonary disease, inflammation, peroxidative balance, biomarkers, ROC-analysis.
Контактная информация
Татьяна Исааковна Виткина, д-р биол. наук, профессор РАН, зав. лабораторией медицинской экологии и рекреационных ресурсов, Владивостокский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» - Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения, 690105, Россия, г. Владивосток, ул. Русская, 73г. E-mail: [email protected]
Correspondence should be addressed to
Tatiana I. Vitkina, PhD, DSc (Biol.), Professor of RAS, Head of Laboratory of Medical Ecology and Recreational Resources, Vladivostok Branch of the Far Eastern Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Medical Climatology and Rehabilitative Treatment, 73g Russkaya Str., Vladivostok, 690105, Russian Federation. E-mail: [email protected]
Для цитирования:
Виткина Т.И., Кондратьева Е.В. Выделение биомаркеров хронической обструктивной болезни легких с применением ЯОС-анализа // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2022. Вып.85. С.32-36. DOI: 10.36604/1998-5029-2022-85-32-36
For citation:
Vitkina T.I., Kondratyeva E.V. Detection of chronic obstructive pulmonary disease biomarkers using ROC-analysis. Bulleten'fiziologii ipatologii dy-hania = Bulletin Physiology and Pathology of Respiration 2022; (85):32-36 (in Russian). DOI: 10.36604/1998-5029-2022-85-32-36
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) характеризуется переходом от локального воспалительного ответа к хроническому стойкому воспалительному процессу [1, 2]. Воспаление при ХОБЛ представляет собой иммунопатологический процесс, в котором принимают участие факторы специфического и неспецифического иммунного ответа [3]. Индуцированные при этом медиаторы воспаления, такие как TNF-a, IL-6, IL-8, активируют нейтрофилы, резидентные макрофаги, Th1, Th2 и Th17 лимфоциты, включающие механизмы аутокринной и паракринной регуляции воспаления. Важным патогенетическим звеном про-грессирования ХОБЛ являются нарушения баланса в системе свободно-радикального окисления. Активные формы кислорода участвуют в инициации воспалительных реакций в легких, что приводит к усилению экспрессии генов провоспалительных медиаторов [4]. Контроль со стороны тиолдисульфидной системы и ре-гуляторного звена иммунитета на начальном этапе помогает сдерживать процессы пероксидации биоорганических молекул и развития воспаления, но при прогрессировании патологии наблюдается усиление альтеративных процессов. Выделение биомаркеров, характеризующих течение воспалительного процесса, является важной задачей в формировании терапевтических стратегий при ХОБЛ.
Материалы и методы исследования
Исследование осуществлялось в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации (пересмотр 2013 г.) с одобрения Этического комитета. В исследование включены 112 больных ХОБЛ лёгкой, средней и тяжёлой степени тяжести. На проведение обследования от каждого пациента было получено добровольное информированное согласие. Все больные данных подгрупп были сопоставимы по возрастному и половому критериям. Средний возрастной показатель пациентов с ХОБЛ составлял 57,5±4,8 года. В контрольную группу вошли 32 относительно здоровых человека с отсутствием нарушений функций внешнего дыхания, средний возраст которых составил 42,0±3,4 года. Диагностику ХОБЛ проводили на основании данных анамнеза, объективного осмотра, пикфлоуметрии, спирографии (спирограф FUKUDA, Япония) с выполнением бронхолитического теста, результатов тестирования с помощью модифицированного вопросника British Medical Research Council (mMRC) и вопросника COPD Assessment Test (CAT), рентгеновского и клинико-лабораторного исследования.
Уровни IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, TNF-a, IFN-y и TGF-S1 определяли методом проточной цитофлуори-метрии по принципу мультиплексного количественного анализа (цитометр BD FACS Cantol II; тест-система Cytometric Bead Array, фирма BD, США). Для обработки данных использовалась программа FCAP 3.0 (фирма BD, США).
Для определения CD-антигенов на клеточной по-
верхности Т-клеток применяли меченые моноклональ-ные антитела CD45 (APC-H7), CD4 (PE-Cy7, CD126 (APC), экспрессию клонально-детерминированных маркёров устанавливали с помощью проточного цито-метра BD FACS Canto II с применением реагентов фирмы BD (США). Полученные результаты обрабатывали и систематизировали с помощью программы FACS Diva (фирма BD, США). Уровни клеток, несущих на клеточной мембране исследуемые антигены, выражали в процентах.
С применением иммуноферментного анализа в периферической крови исследованы прооксидантные и антиоксидантные маркёры окислительного стресса: 8-OH-дезоксигуанозин (8-OHdG), протеин карбонил, глутатион, глутатион редуктаза, глутатион перокси-даза, тиоредоксин-1 и тиоредоксин редуктаза-1 (Northwest Life Science Specialties, USA).
Статистический анализ осуществлялся с помощью программы Statistica 10.0 (StatSoft). Для изучения взаимосвязей между адаптивным звеном иммунитета и параметрами окислительного стресса использовали корреляционный анализ по Спирмену. ROC-анализ проводился с целью выявления ключевых биологических маркёров прогрессирования ХОБЛ. Оценивали чувствительность, специфичность, порог отсечения (cut-off) и AUC (площадь под ROC-кривой).
Результаты исследования и их обсуждение
Как показал анализ, наибольшим числом корреляционных связей при ХОБЛ обладают 8-ОН-дезоксигуа-нозин, CD4+CD126+ клетки, тиоредоксин-1 и IL-17. 8-ОН-дезоксигуанозин, характеризующий окислительное повреждение ДНК, обладает положительной корреляцией с IL-6 (r=0,88), IL-21 (r=0,89), IL-17A (r=0,91) и CD4+CD126+ (r=0,85) клетками, что свидетельствует об ассоциации процессов повреждения биомолекул и системного воспаления при ХОБЛ. Высокие коэффициенты корреляции провоспалительного цитокина IL-17A и IL-6 с 8-ОН-дезоксигуанозином обусловлены значимой ролью данных регуляторов в интенсификации процессов оксидативного повреждения геномного аппарата клеток [5]. Возрастание уровня 8-ОН-дез-оксигуанозина связано с высокой концентрацией гид-роксильного радикала, который, воздействуя на процессы модификации дезоксирибонуклеотидов, способен индуцировать не только экспрессию провоспа-лительного звена адаптивного иммунитета, но и включать апоптотические механизмы клеточной гибели [6]. Отрицательная связь 8-ОН-дезоксигуанозина с цитокином IL-10 (r=-0,63) демонстрирует подавление процессов регулирования иммунного ответа при высокой интенсивности пероксидативных процессов.
Клетки, экспрессирующие на своей клеточной мембране рецепторы к интерлейкину-6, обладают обратно пропорциональной связью с компонентами тиолди-сульфидной системной, такими как тиоредоксин-1 (r=-0,64) и глутатион пероксидаза (r=-0,57). Увеличение
уровня CD4+CD126+ клеток связано с возрастанием роли данных клеток в прогрессировании системного воспаления при ХОБЛ [7]. CD4+CD126+ клетки положительно связаны с протеин карбонилом (показателем необратимого карбонилирования белковых молекул) (г=0,64), который, в свою очередь, коррелирует с ин-терлейкином-17А (г=0,76). Повышение концентрации данного цитокина указывает на наличие процессов альтернативной бласттрансформации Т-лимфоцитов в ТЫ7 клеточный тип [8]. Положительная динамика 1Ь-17А у пациентов с ХОБЛ тяжёлой степени тяжести и его отрицательная связь с тиоредоксином-1 (г=-0,83) доказывает его важную роль в патогенезе данного заболевания. TGF-yS1 обладает обратно пропорциональ-
Результаты ROC-анализа триггерных пар
ной связью с компонентами тиолдисульфидной системы антиоксидантной защиты, такими как тиоредок-син-1 (г=-0,87) и глутатион пероксидаза (г=-0,51). Высокая концентрация данного медиатора воспаления приводит к гиперактивации и пролиферации фибробла-стов соединительной ткани лёгких, способствуя ремо-делированию альвеолярного эпителия и развитию необратимых фиброзных изменений [3].
Исходя из количества формируемых взаимодействий и их величины, 8-ОН-дезоксигуанозин, тиоре-доксин-1, 1Ь-17 и CD4+CD126+ клетки могут быть рассмотрены в качестве ключевых биологических маркёров ХОБЛ. Для подтверждения данного факта проведен ИЮС-анализ (табл.).
Таблица
гров воспаления и окислительного стресса
Параметры AUC Порог Чувствительность (%) Специфичность (%)
Тиоредоксин-1 0,86 12,9 нг/мл 81 95
8-ОН-дезоксигуанозин 0,95 14,2 нг/мл 85 97
IL-17 0,93 405,33 пг/мл 90 96
CD4+CD126+ клетки 0,79 2,25% 77 96
Тиоредоксин-1, значимый окислительно-восстановительный компонент антиоксидантной защиты [9-11], повышается у пациентов с ХОБЛ в сравнении с группой контроля (cut-off - 12,9 нг/мл; AUC=0,86; p<0,05; очень хорошее качество модели). Данный показатель имеет обратную связь средней силы с IL-17 и TGF-S1, что обусловлено репаративными процессами и усилением процессов контроля за интенсивностью иммунного ответа. Уровень IL-17 повышался в сыворотке крови пациентов с ХОБЛ тяжёлой степени тяжести, что позволило предполагать влияние данного медиатора на хронизацию воспаления (cut-off - 405,33 пг/мл, AUC=0,93; p<0,05; отличное качество модели). С про-грессированием патологии наблюдается положительная динамика 8-ОН-дезоксигуанозина в периферической крови пациентов с ХОБЛ. Данный показатель в значительной мере отражает степень углубления процессов оксидативного повреждения биоорганических молекул у больных ХОБЛ (cut-off -14,2 нг/мл; AUC=0,95; p<0,05; отличное качество модели). Уровень CD4+CD126+ клеток лимфоцитарного пула возрастает вместе с концентрацией в крови про-воспалительного IL-6, что свидетельствует о важности данного медиатора в развитии системного воспаления у пациентов с ХОБЛ (cut-off - 2,25%; AUC=0,79; p<0,05; хорошее качество модели).
Значимым механизмом прогрессирования ХОБЛ у пациентов являются нарушение перекисного баланса между прооксидантной и антиоксидантной системами и неконтролируемый синтез провоспалительных цито-кинов. Активная продукция медиаторов воспаления, таких как IL-6 и IL-17 вызывают гиперактивацию лим-
фоцитарного пула адаптивного иммунитета и переход локальных изменений в системный характер. В выборе стратегии иммунного ответа принимают участие кислородные метаболиты, продуцируемые клетками лим-фоцитарного и миелоидного ряда. Авангардом развития окислительного стресса у пациентов с ХОБЛ являются резидентные макрофаги и нейтрофилы периферической крови, мигрирующие в очаг воспаления под действием хемоаттрактантов, вырабатываемых альвеолярными клетками. У пациентов с ХОБЛ наблюдается интенсификация данных процессов и смещение равновесия в сторону оксидативного повреждения биоорганических молекул. Гиперактивация и гиперпродукция провоспалительного звена иммунитета вызывает неконтролируемые процессы генерации свободных радикалов клетками врождённого и адаптивного иммунитета [6]. В свою очередь окислительный стресс может регулировать модификации ядерных ги-стонов, приводящие к индукции провоспалительных медиаторов, таких как 1Ь-6, 1Ь-17А, 1Ь-21 [2, 12, 13].
Защитным механизмом от избыточного оксидатив-ного повреждения биомолекул выступает тиолдисуль-фидное звено антиоксидантной защиты. Один из его ключевых участников - тиоредоксин - принимает участие не только в восстановлении перекисного гоме-остаза клетки, но в репарации повреждённой ДНК [4]. Репарация повреждённой ДНК способна не только препятствовать включению апоптотических механизмов клеточной гибели, но и запустить экспрессию противовоспалительных цитокинов, таких как 1Ь-4, 1Ь-10 и TGF-yS1 [14]. Данные молекулы, которые продуцируются в основном регуляторными Т-клетками, на-
правлены на сдерживание процессов бесконтрольной активации лимфоцитарного пула и дифференцировку Т-хелперов 17-го типа, функция которых - продукция ГЬ-17 и смена патогенетических механизмов воспаления. Однако в случае дизрегуляции воспалительного процесса провоспалительные цитокины стимулируют транслокацию восстановленного тиоредоксина в ядро и активацию стресс-индуцируемых транскрипционных факторов АР-1, HSF1, ОТ-кВ, р53. Редокс-регулируе-мая активация р53 вызывает арест клеточного цикла в G1 фазе и подавление пролиферации клеток через ингибитор циклин-зависимых киназ. Арест клеточного цикла дает время для синтеза ферментов антиокси-дантной защиты и репарации ДНК, тогда как значительные повреждения ДНК вызывают апоптоз [4].
Заключение
Таким образом, наличие положительной корреляции провоспалительного звена иммунитета и компонентов прооксидантной системы доказывает наличие системных альтеративных процессов у пациентов с ХОБЛ. Изменения в антиоксидантном и цито-киновом статусе больных ХОБЛ свидетельствует не только о смещении перекисного баланса и повышении
концентрации кислородных метаболитов, но и про-грессировании системного воспаления в условиях бесконтрольной активации адаптивного звена иммунитета. Кумуляция продуктов пероксидации биомолекул, дисбаланс в прооксидантно-антиоксидантной системе и изменение патогенетического механизма развития воспаления приводит к утяжелению течения бронхолёгочной патологии. На базе ROC анализа выделены ключевые биомаркёры у пациентов с ХОБЛ стабильного течения: 8-ОН-дезоксигуанозин, CD4+CD126+ клетки, IL-17 и тиоредоксин, установлены их диагностические пороги.
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest Источники финансирования Исследование проводилось без участия спонсоров Funding Sources
This study was not sponsored
ЛИТЕРАТУРА
1. Анаев Э.Х. Биологические маркёры при хронической обструктивной болезни лёгких // Практическая пульмонология. 2018. №1. С.26-32. EDN: OVTGDL.
2. Barnes P. J. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease // J. Allergy Clin. Immunol. 2016. Vol.138, Iss.1. P.16-27. https://doi.org/10.1016/jjaci.2016.05.011
3. Ni L., Dong Ch. Roles of myeloid and lymphoid cells in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease // Front. Immunol. 2018. Vol.9. Article number: 1431. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01431
4. Boukhenouna S., Wilson A., Bahmed K., Kosmider B. Reactive oxygen species in chronic obstructive pulmonary disease // Oxid. Med. Cell. Longev. 2018. Article number: 5730395. https://doi.org/10.1155/2018/5730395
5. Nurwidya F., Damayanti T., Yunus F. The role of innate and adaptive immune cells in the immunopathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease // Tuberc. Respir. Dis. (Seoul). 2016. Vol.79, Iss.1. Р.5-13. https://doi.org/10.4046/trd.2016.79.L5
6. Otasevic V., Vucetic M., Grigorov I., Martinovic V., Stancic A. Ferroptosis in different pathological contexts seen through the eyes of mitochondria // Oxid. Med. Cell. Longev. 2021. Article number: 5537330. https://doi.org/10.1155/2021/5537330
7. Rahman I., Adcock I. M. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD // Eur. Respir. J. 2006. Vol.28. P.219-242. https://doi.org/10.1183/09031936.06.00053805
8. Antus B., Kardos Z. Oxidative stress in COPD: molecular background and clinical monitoring // Curr. Med. Chem. 2015. Vol.22, Iss.5. P.627-650. https://doi.org/10.2174/092986732205150112104411
9. Mahmood D.F.D., Abderrazak A., El Hadri K., Simmet T., Rouis M. The thioredoxin system as a therapeutic target in human health and disease // Antioxid. Redox Signal. 2013. Vol.19, Iss.11. P.1266-1303. https://doi.org/10.1089/ars.2012.4757
10. El Hadri K., Smith R., Duplus E., El Amri C. Inflammation, oxidative stress, senescence in atherosclerosis: Thiore-doxine-1 as an emerging therapeutic target // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol.23, Iss.1. Article number: 77. https://doi.org/10.3390/ijms23010077
11. Mohamed I.N., Li L., Ismael S., Ishrat T., El-Remessy A.B. Thioredoxin interacting protein, a key molecular switch between oxidative stress and sterile inflammation in cellular response // World J. Diabetes. 2021. Vol.12, Iss.12. P.1979-1999. https://doi.org/10.4239/wjd.v12.i12.1979
12. Pichavant M., Remy G., Bekaert S., Le Rouzic O., Kervoaze G., Vilain E., Just N., Tillie-Leblond I., Trottein F., Cataldo D., Gosset P. Oxidative stress-mediated iNKT-cell activation is involved in COPD pathogenesis // Mucosal Immunol. 2014. Vol.7, Iss.3. P.568-578. https://doi.org/10.1038/mi.2013.75
13. Rossman M.J., Groot H.J., Reese V., Zhao J., Amann M., Richardson R.S. Oxidative stress and COPD: The effect
of oral antioxidants on skeletal muscle fatigue // Med. Sci. Sports Exerc. 2013. Vol.45, Iss.7. P.1235-1243. https://doi.org/10.1249/MSS.0b013e3182846d7e
14. Eeden S., Sin D.D. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease: A lung and systemic process // Can. Respir. J. 2013. Vol.20, Iss.1. P.27-29. https://doi.org/10.1155/2013/509130
REFERENCES
1. Anaev E.Kh. [Biological markers of chronic obstructive pulmonary disease]. Prakticheskayapul'monologiya 2018; (1):26-32 (in Russian).
2. Barnes P.J. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 138(1):16-27. https://doi.org/10.1016/jjaci.2016.05.011
3. Ni L., Dong Ch. Roles of myeloid and lymphoid cells in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Front. Immunol. 2018; 9: 1431. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01431
4. Boukhenouna S., Wilson A., Bahmed K., Kosmider B. Reactive oxygen species in chronic obstructive pulmonary disease. Oxid. Med. Cell. Longev. 2018: 5730395. https://doi.org/10.1155/2018/5730395
5. Nurwidya F., Damayanti T., Yunus F. The role of innate and adaptive immune cells in the immunopathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Tuberc. Respir. Dis. (Seoul) 2016; 79(1):5-13. https://doi.org/10.4046/trd.2016.79.L5
6. Otasevic V., Vucetic M., Grigorov I., Martinovic V., Stancic A. Ferroptosis in different pathological contexts seen through the eyes of mitochondria. Oxid. Med. Cell. Longev. 2021: 5537330. https://doi.org/10.1155/2021/5537330
7. Rahman I., Adcock I. M. Oxidative stress and redox regulation of lung inflammation in COPD. Eur. Respir. J. 2006; 28:219-242. https://doi.org/10.1183/09031936.06.00053805
8. Antus B., Kardos Z. Oxidative stress in COPD: molecular background and clinical monitoring. Curr. Med. Chem. 2015; 22(5):627-650. https://doi.org/10.2174/092986732205150112104411
9. Mahmood D.F.D., Abderrazak A., El Hadri K., Simmet T., Rouis M. The thioredoxin system as a therapeutic target in human health and disease. Antioxid. Redox Signal. 2013; 19(11):1266-1303. https://doi.org/10.1089/ars.2012.4757
10. El Hadri K., Smith R., Duplus E., El Amri C. Inflammation, oxidative stress, senescence in atherosclerosis: Thiore-doxine-1 as an emerging therapeutic target. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23(1):77. https://doi.org/10.3390/ijms23010077
11. Mohamed I.N., Li L., Ismael S., Ishrat T., El-Remessy A.B. Thioredoxin interacting protein, a key molecular switch between oxidative stress and sterile inflammation in cellular response. World J. Diabetes 2021; 12(12):1979-1999. https://doi.org/10.4239/wjd.v12.i12.1979
12. Pichavant M., Remy G., Bekaert S., Le Rouzic O., Kervoaze G., Vilain E., Just N., Tillie-Leblond I., Trottein F., Cataldo D., Gosset P. Oxidative stress-mediated iNKT-cell activation is involved in COPD pathogenesis. Mucosal Immunol. 2014; 7(3):568-578. https://doi.org/10.1038/mi.2013.75
13. Rossman M.J., Groot H.J., Reese V., Zhao J., Amann M., Richardson R.S. Oxidative stress and COPD: The effect of oral antioxidants on skeletal muscle fatigue. Med. Sci. Sports Exerc. 2013; 45 (7): 123 5-1243. https://doi.org/10.1249/MSS.0b013e3182846d7e
14. Eeden S., Sin D.D. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease: A lung and systemic process. Can. Respir. J. 2013; 20(1):27-29. https://doi.org/10.1155/2013/509130
Информация об авторах:
Татьяна Исааковна Виткина, д-р биол. наук, профессор РАН, зав. лабораторией медицинской экологии и рекреационных ресурсов, Владивостокский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» - Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения; e-mail: [email protected]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1009-9011
Елена Викторовна Кондратьева, канд. биол. наук, научный сотрудник, лаборатория медицинской экологии и рекреационных ресурсов, Владивостокский филиал Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» - Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения; e-mail: [email protected]
Поступила 30.06.2022 Принята к печати 14.07.2022
Author information:
Tatiana I. Vitkina, PhD, DSc (Biol.), Professor of RAS, Head of Laboratory of Medical Ecology and Recreational Resources, Vladivostok Branch of the Far Eastern Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Medical Climatology and Rehabilitative Treatment; e-mail: [email protected]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-1009-9011
Elena V. Kondratyeva, PhD (Biol.), Staff Scientist, Laboratory of Medical Ecology and Recreational Resources, Vladivostok Branch of the Far Eastern Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Medical Climatology and Rehabilitative Treatment; e-mail: [email protected]
Received June 30, 2022 Accepted July 14, 2022
