CC BY
308
А.С. ДУХАНИН, д.м.н., профессор, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва
ВЫБОР СИСТЕМНОГО ПРОТИВОГРИБКОВОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ
ВАГИНАЛЬНОГО КАНДИДОЗА:
ОРИГИНАЛЬНЫЙ ИЛИ ГЕНЕРИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ ФЛУКОНАЗОЛА?
В статье описаны основные правила выбора системного противогрибкового препарата из представленных на российском лекарственном рынке средств на основе флуконазола. Приведены данные сравнительного анализа оригинального и генерических препаратов флуконазола.
Ключевые слова:
противогрибковые средства флуконазол эквивалентность оригинальный препарат генерический препарат
В настоящее время во всем мире, включая экономически развитые страны, наблюдают тенденцию к широкому использованию дженериков многих оригинальных лекарственных препаратов. Использование качественных и чаще всего более дешевых, чем оригинальные бренды, препаратов-дженериков существенно сокращает затраты на здравоохранение и одновременно способствует более широкому внедрению современных международных рекомендаций по использованию медикаментозной терапии.
В данной статье обсуждаются следующие вопросы:
■ Можно ли получить качественную копию любого лекарственного препарата?
■ Как тестируется генерический препарат, критерии качественного генерического препарата?
■ Что может служить указанием на то, что воспроизведенный препарат обладает сходной терапевтической эффективностью и безопасностью с оригинальным препаратом?
ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ТЕРМИНОЛОГИЯ
Европейские эксперты (European Medicines Agency, EMEA) определяют генерический лекарственный препарат как средство с тем же качественным и количественным составом действующего вещества и в той же фармацевтической форме, демонстрирующий биоэквивалентность референтному (эталонному) лекарственному средству при проведении тестов на биодоступность [1].
Эксперты из FDA (Food and Drug Administration) используют термин «многоисгочниковые лекарственные средства» (генерические лекарственные препараты) и определяют их как «лекарственные препараты, содержащие одинаковую субстанцию или смесь действующих веществ, выпускаемые более чем одним производителем» (Orange book, FDA) [2].
В России 22 декабря 2014 г. был подписан и с 1 июля 2015 г. вступил в силу федеральный закон «О внесении изменений в федеральный закон "Об обращении лекарственных средств"» 429-ФЗ. Закон содержит ряд новых определений, в том числе понятия орфанного лекарственного препарата (ЛП), биологического ЛП, биотехнологического ЛП, генотерапевтического ЛП, биоаналогового ЛП, гомеопатического ЛП и т. д.
Так, под биологическим ЛП закон понимает лекарственное средство, действующее вещество которого произведено или выделено из биологического источника и для определения свойств и качества которого необходима комбинация биологических и физико-химических методов.
Под биоаналоговым ЛП закон понимает биологическое лекарственное средство, схожее по параметрам качества, эффективности и безопасности с референтным (оригинальным) биологическим ЛП в такой же лекарственной форме и имеющее идентичный способ введения. При этом впервые закон разделяет понятия биоаналога и воспроизведенного ЛП.
Также в закон введено понятие взаимозаменяемого ЛП, под которым понимается лекарственное средство с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного ЛП, имеющее эквивалентные ему качественный состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения.
При этом некоторые используемые до настоящего времени определения в законе претерпели изменения. Так, вместо термина «оригинальное лекарственное средство» с 1 июля 2015 г. используется термин «референт-
ный ЛП», который определяется как лекарственное средство, впервые зарегистрированное в РФ, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических и клинических исследований, и используемое для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) ЛП.
В свете произошедших изменений в отечественной законодательной базе название данной статьи следовало бы сформулировать следующим образом: «Вопросы взаимозаменяемости системного противогрибкового препарата для лечения вагинального кандидоза: референтный или воспроизведенный препарат флуконазола?».
Тем не менее в названии статьи и далее в тексте пока используются привычные для нашего медицинского сообщества термины «оригинальный» и «генерический» лекарственные препараты.
КАК ИЗУЧАЕТСЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ОРИГИНАЛЬНОГО И ГЕНЕРИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТОВ?
Дженерик должен доказать свое полное сходство (эквивалентность) с оригинальным средством, повторяя все этапы взаимодействия с организмом.
При взаимодействии лекарственного препарата и организма выделяют четыре последовательных этапа.
1. Первый, фармацевтический этап включает все процессы, связанные с доставкой и высвобождением из лекарственной формы (мазь, крем, таблетка, капсула и т. д.) молекул активного вещества. Способность капсулы/таблетки правильно растворяться в желудочно-кишечном тракте с высвобождением лекарственного вещества (ЛВ) определяется составом ее вспомогательных субстанций и оболочки. Под словом «правильно» понимается соблюдение заданной кинетики высвобождения ЛВ:
■ быстрое высвобождение ЛВ (IR, immediated release) в пределах 0,5-2 ч;
■ замедленное/модифицированное высвобождение ЛВ (SR, sustained release) - в течение 2-6 ч;
■ лекарственные формы с контролируемым высвобождением (CR/XL, controlled release/extended release) -сроком до 16-20 ч.
Твердые желатиновые капсулы, содержащие флукона-зол (50, 100 и 150 мг), характеризуются быстрым и полным растворением в пределах 1 ч.
2. С появлением свободных/несвязанных с лекарственной формой молекул флуконазола начинается второй, фармакокинетический этап действия препарата. Его характеризуют процессы всасывания/адсорбции, поступления в системный кровоток, распределения, метаболизма и выведения из организма.
После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его концентрация в плазме крови (и системная биодоступность) превышают 90% от таковых при внутривенном введении. Объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме, т. е. флуконазол
легко проходит через гистогематические барьеры и хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрация флуконазола во влагалищном отделяемом и слизистой оболочке влагалища сопоставима с плазменной концентрацией. Период полувыведения оригинального флуконазола составляет 30 ч, основной путь элиминации - с мочой в неизменном виде (80-90%).
3. Третий, фармакологический этап. Молекулы активного вещества находят и прочно связываются с мишенью действия азольных противогрибковых соединений -ферментом 14а-деметилазой, который участвует в превращении ланостерола в эргостерол, с последующим развитием фунгицидного эффекта. Селективность противогрибковых средств - их важная
характеристика. Энзим 14а-деметилаза относится к семейству ферментов цитохрома Р450, различные изо-ферменты которого присутствуют в гепатоцитах человека. Безопасность азольных противогрибковых препаратов напрямую зависит от избирательности их действия: способности подавлять активность 14а-деметилазы грибковой клетки и минимально затрагивать ферменты печеночного метаболизма.
Флуконазол, в отличие от других азолов, является гидрофильным соединением, в меньшей степени действует на изоферменты цитохрома Р450 в митохондриях и микросомах яичек, печени и надпочечников млекопитающих, что служит важным преимуществом флуконазола перед другими системными антимикотиками.
4. Конечный, терапевтический этап - ответ организма на фармакологическое действие лекарственного препарата - включает клинические проявления лечебного действия (антимикотический эффект) и возможные побочные явления (головная боль, желудочно-кишечные расстройства и др.).
В контролируемых рандомизированных клинических исследованиях применения препарата Дифлюкан (флуконазол) однократно в дозе 150 мг при вагинальном канди-дозе получены убедительные доказательства высокой эффективности и хорошей переносимости терапии.
Дженерик должен доказать свое полное сходство (эквивалентность) с оригинальным средством, повторяя все этапы взаимодействия с организмом
Исследования эквивалентности оригинального и гене-рического препарата
Каждый зарегистрированный и допущенный к реализации генерический препарат должен соответствовать оригинальному по следующим показателям [3]: фармацевтическая и фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность).
Фармацевтическая эквивалентность Лекарственные препараты считают фармацевтическими эквивалентами, если они не отличаются по составу активных ингредиентов, имеют одинаковую лекарственную форму и способ введения [4].
Однако фармацевтический эквивалент может отличаться от оригинала по таким характеристикам, как пространственная конфигурация, механизм выведения, по составу вспомогательных веществ, по сроку хранения. Один из главных методов подтверждения фармацевтической эквивалентности - тест на растворимость [5].
Фармакокинетическая эквивалентность, или биоэквивалентность
Оценка биоэквивалентности («фармакокинетической эквивалентности») лекарственных средств - основной вид медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) ЛС [6].
Биоэквивалентность - это эквивалентность воспроизведенного ЛП оригинальному средству по фармакокине-тическим параметрам, т. е. биоэквивалентными считают два препарата, если в равных экспериментальных условиях они обладают одинаковой степенью и скоростью всасывания, распределения и выведения из организма.
В то же время исследование биоэквивалентности лишь предполагает, что фармакокинетически эквивалентные оригиналу воспроизведенные препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии.
«Подводные камни» при доказательстве биоэквивалентности [7,8]
■ Исследование биоэквивалентности выполняют на здоровых добровольцах, фармакокинетика препарата у которых может существенно отличаться от таковой у больных [9].
■ При изучении биоэквивалентности анализируют действие разовых доз препаратов, при регулярном применении параметры фармакокинетики, по крайней мере некоторых препаратов, могут существенно меняться [10].
■ При изучении биоэквивалентности далеко не всегда есть возможность определить метаболиты лекарственных средств, многие из которых могут обладать собственной фармакологической активностью [11].
■ При исследовании биоэквивалентности не учитывают наличие наполнителей и примесей, содержание которых может быть различным в оригинальном средстве и дже-нерике и которые могут определять некоторые побочные эффекты лекарственных препаратов [12, 13].
ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ, ИЛИ КАКОВЫ ГАРАНТИИ ТОГО, ЧТО ВОСПРОИЗВЕДЕННЫЙ ПРЕПАРАТ ОБЛАДАЕТ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ И БЕЗОПАСНОСТЬЮ, СХОДНЫМИ С ОРИГИНАЛЬНЫМ?
FDA ежегодно публикует обновляемый список всех безрецептурных и рецептурных ЛП, получивших разрешение на маркетинговое продвижение («Оранжевая книга», Orange book) [14]. На официальном сайте FDA выложены полные досье препаратов, получивших одобрение за последние годы.
FDA признает терапевтически эквивалентными фармацевтические средства только при соответствии следующим критериям:
■ разрешение к применению;
■ фармацевтическая эквивалентность, т. е. идентичность качественного и количественного состава, а также силы действия, дозировки и способов введения;
■ биоэквивалентность;
■ наличие надлежащей маркировки;
■ производство в соответствии с требованиями GMP.
К категории «А» относят препараты, терапевтически эквивалентные другим фармацевтически эквивалентным продуктам. Их действительные или потенциальные проблемы с биоэквивалентностью были разрешены путем проведения исследований in vivo и/или in vitro
В «Оранжевой книге» для обозначения уровня терапевтической эквивалентности используют систему буквенных кодов, которая позволяет быстро определить, установлена ли биоэквивалентность определенного препарата референтному (первая буква), и получить дополнительную информацию об оценке FDA (вторая буква). Две основные категории, к которым могут быть отнесены генерические препараты, обозначают буквами «А» или «В».
Коды терапевтической эквивалентности согласно критериям FDA
К категории «А» относят препараты, терапевтически эквивалентные другим фармацевтически эквивалентным продуктам. Их действительные или потенциальные проблемы с биоэквивалентностью были разрешены путем проведения исследований in vivo и/или in vitro.
Если не возникают сомнения с биоэквивалентностью генерических препаратов, то им присваивают коды AA, AN, AO, AP или AT. Эти препараты считают терапевтически эквивалентными, поскольку они производятся в соответствии со стандартами качества GMP и соответствуют другим требованиям согласно одобренной заявке.
Если фармакологические и фармацевтические свойства препаратов предполагают проблемы с оценкой биоэквивалентности, им присваивают код AB. Вывод о терапевтической эквивалентности может быть сделан, только если заявка содержит адекватные научные доказательства, полученные при исследовании биоэквивалентности in vivo и/или in vitro.
Если ЛП не признают терапевтически эквивалентным, ему присваивают код «В». Так обозначают препараты, которые FDA в настоящее время считает терапевтически неэквивалентными другим фармацевтически эквивалентным препаратам, т. е. действительные или потенциальные проблемы эквивалентности не могут быть разрешены путем адекватного установления биоэквивалентности.
Таким образом, прямой ответ на вопрос о взаимозаменяемости оригинального средства и дженерика можно найти в материалах «Оранжевой книги» с одним важным допущением: это справедливо только для тех генерических версий препаратов, которые присутствуют на американском фармацевтическом рынке. Генерические препараты, зарегистрированные в РФ и поступающие в отече-
ственную аптечную сеть, как правило, FDA не рассматривались. В США зарегистрированы и присутствуют на рынке значительно меньше генерических препаратов: даже для наиболее распространенных лекарственных средств (антигистаминные, антибиотики) их число обычно не превышает 6-8. В РФ мы встречаемся с явно избыточным количеством зарегистрированных дженериков (до 10-20, а в ряде случаев больше 30).
Эквивалентность и взаимозаменяемость Основной критерий взаимозаменяемости ЛП - терапевтическая эквивалентность, т. е. сходная терапевтическая эффективность сравниваемых лекарственных средств. Как доказывается терапевтическая эффективность и безопасность оригинального и генерического препаратов? Для этого необходимо проведение специально спланированных рандомизированных клинических исследований при соблюдении всех основных условий качественной/надлежащей клинической практики (GCP) - сравнительные, слепые, многоцентровые, контролируемые независимой организацией по проведению клинических исследований (CRO). Отечественное законодательство Взаимозаменяемость ЛП определяют в процессе его государственной регистрации комиссией экспертов в порядке, установленном Правительством РФ, на основании следующих параметров:
■ эквивалентность (для биоаналогов - сопоставимость) качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций;
■ эквивалентность лекарственной формы;
■ эквивалентность или сопоставимость состава вспомогательных веществ;
■ идентичность способа введения и применения;
■ отсутствие клинически значимых различий при проведении исследования биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности;
■ соответствие производителя требованиям надлежащей производственной практики (GMP).
Не может быть и речи о качественном аналоге инновационного лекарственного средства, если предприятие не имеет сертификата GMP
ФЗ №429-ФЗ устанавливает применительно к взаимозаменяемости ряд переходных положений:
■ информация о взаимозаменяемости ЛП подлежит включению в государственный реестр лекарственных средств с 1 января 2018 г.;
■ определение взаимозаменяемости ЛП, зарегистрированных до вступления в силу ФЗ №429-ФЗ, проводят до 31 декабря 2017 г.;
■ результаты определения взаимозаменяемости ЛП для медицинского применения могут быть использованы с 1 января 2018 г.
В настоящее время в государственном реестре лекарственных средств РФ сведения о взаимозаменяемости лекарственных препаратов не включены.
КАКИЕ УСЛОВИЯ НЕОБХОДИМО СОБЛЮСТИ, ЧТОБЫ ПОЛУЧИТЬ КАЧЕСТВЕННЫЙ ГЕНЕРИЧЕСКИЙ/ВОСПРОИЗВЕДЕННЫЙ ПРЕПАРАТ?
Каждый ЛП состоит из двух важных составляющих:
■ фармацевтическая субстанция (действующее/активное вещество), определяющая лечебное действие фармацевтического средства;
■ вспомогательные вещества, отвечающие за стабильность препарата в процессе хранения и способствующие доставке активного лекарственного вещества к месту его непосредственного действия.
Итак, действующее вещество воспроизведенного препарата должно быть идентично фармацевтической субстанции оригинального, но при этом может отличаться процесс производства и состав вспомогательных веществ. Вспомогательные субстанции, входящие в состав лекарственного средства, помимо стабильности, растворимости и других важных фармакологических характеристик, влияют также на частоту развития нежелательных лекарственных реакций, могут изменять профиль лекарственных взаимодействий и оказывать действие на клиническую эффективность препарата. Вот почему важно сравнивать и оценивать состав и количество вспомогательных веществ в различных воспроизведенных препаратах в соответствии с фармакопеей и составом оригинальных препаратов.
Для реализации возможности создания качественного генерического препарата должны быть соблюдены четыре условия.
1. Простота химической природы действующего/активного вещества препарата - низкий молекулярный вес
активной молекулы.
Если активное вещество является по своей химической природе белком/полипептидом (факторы роста, цитокины), то оно относится к высокомолекулярным соединениям. Лекарственные препараты, содержащие высокомолекулярные активные ингредиенты, называются биологическими/биотехнологическими препаратами. Биопрепараты отличаются от низкомолекулярных лекарственных средств молекулярной массой, иммуногенно-стью, структурными и физико-химическими свойствами (имеют сложную трехмерную структуру), их производство требует соблюдения особых технологических условий, обеспечивающих высокую степень чистоты активной субстанции.
Создание точных копий биопрепаратов при современных возможностях производства не представляется возможным. Воспроизведенные биопрепараты называются биоаналогами (biosimilar products), на которые не распространяются правила генерических препаратов. EMEA не гарантирует взаимозаменяемости лекарственных средств и аналогов, в отличие от традиционных дже-нериков. К странам, в которых запрещена замена биологических лекарственных средств аналогами, относятся Франция, Испания Германия. В Швеции, Италии, Бельгии замена биологических лекарственных средств аналогами не рекомендована.
Молекулярная масса низкомолекулярных лекарственных веществ не превышает 1 000 Да (в среднем 300-500 Да). Это активные компоненты большинства используемых в настоящее время лекарственных препаратов (табл. 1).
2. Простота фармакокинетики лекарственного вещества.
Это повышает валидность данных по
изучению эквивалентности оригинального/референтного и генерического препаратов.
Если фармакокинетика активного вещества сложная, оценка биоэквивалентности представляет собой трудную задачу: биоэквивалентность не может быть определена по упрощенной схеме исследования (однократный прием терапевтической дозы с последующим наблюдением в течение 24 ч). К факторам, определяющим сложность фармакокинетики, относятся: связывание с белками плазмы крови; наличие полиморфизма ферментов метаболизма (различных изоферментов цитохрома Р450, например, 2С9, 2С19, 3А5); длительный (>16 ч) период полувыведения; возможность аккумуляции в организме; большой объем распределения; возможность транспорта и механизмы проникновения через гематоэнцефалический барьер и другие гистогематические барьеры; наличие специфических транспортных белков в крови.
3. Сертификация вспомогательных компонентов и всех
стадий производственного процесса.
Выбор вспомогательного компонента определяется технологическим уровнем производства, химической природой активного вещества (должна быть исключена несовместимость активного компонента и вспомогательных ингредиентов). В конечном итоге это определяет качество лекарственного препарата и его себестоимость. Применение несертифицированных вспомогательных веществ значительно снижает затраты на производство препарата, но создает предпосылки для его непрогнозируемой фармакокинетики и, следовательно, эффективности и безопасности.
Сертификатом качества вспомогательных веществ является их соответствие Европейской фармакопее, Британской фармакопее или фармакопее США. Указание на эту важную информацию можно найти в инструкции по медицинскому применению препарата (европейская практика) либо, чаще всего, в нормативном документе на препарат. После химического названия вещества можно встретить сокращение Еи.Р. или USP (европейская или американская фармакопея). Нормативная документация -интеллектуальная собственность производителя, а значит, может быть предоставлена по запросу только на основании доброй воли изготовителя. Все сведения о препарате содержатся в его регистрационном досье, которое подается в регуляторный орган (Росздравнадзор) для регистрации. Открытого доступа к нему нет.
Из инструкции по медицинскому применению препарата невозможно определить, произведено ли средство по стандартам 6МР, или его производство регламентиро-
Таблица 1. Сравнительная характеристика молекулярных масс «классических» и биологических лекарственных препаратов
Низкомолекулярные лекарственные вещества Молекулярный вес, Да Биологические/ биотехнологические препараты Молекулярный вес, Да
Ацетилсалициловая кислота 180 Эпидермальный фактор роста 6 400
Варфарин 308 Гиалуроновая кислота 20 000-1 000 000
Итраконазол 706 Ритуксимаб 145 000
Флуконазол 306 Гепарин 12 000-40 000
Преднизолон 360 Интерферон альфа-2Ь 19 300
вано только отраслевым/национальным стандартом (в России - ОСТ, ГОСТ). К сожалению, все это затрудняет составление аналитической справки о качестве входящих в состав средства вспомогательных веществ и технологическом процессе производства (т. е. сделать вывод о качестве препарата).
В условиях закрытой информации о препарате важным критерием оценки его качества и технологического уровня производства является указание на страну-производителя. В странах Европейского союза, США, Японии производство лекарственной продукции соответствует стандартам 6МР.
Не может быть и речи о качественном аналоге инновационного лекарственного средства, если предприятие не имеет сертификата 6МР. Система оценки терапевтической эквивалентности и взаимозаменяемости препаратов лишена смысла, если лекарственное средство выпускают без соблюдения правил надлежащей производственной практики. Пока для продуктов фармацевтического производства в РФ не будет обязательной сертификации в соответствии со стандартами 6МР, вопрос взаимозаменяемости останется открытым. 4. Открытый диалог с производителем: возможный
доступ к данным по биоэквивалентности и нормативным документам.
В существующих справочниках по ЛП нет данных ни о биоэквивалентности отдельных дженериков, ни о фармацевтических свойствах. В этих же справочниках между разными дженериками одного и того же препарата могут выявляться различия в максимально допустимых дозировках, побочных действиях и противопоказаниях. Это создает ложное представление, что каждый из дженериков проходил отдельное клиническое испытание [15, 16]. Существующая в России система фармако-надзора, призванная отслеживать побочные эффекты лекарственных средств после их размещения на рынке, пока не соответствует международным нормам и не оказывает большого влияния на процессы регистрации/ перерегистрации ЛП. Далеко не все производители дженериков отслеживают нежелательные побочные эффекты, более того, не спешат указать в инструкции по применению все выявленные в результате клинических исследований оригинального препарата нежелательные явления, а ответственность за нежелательные реакции, возникшие во время приема, возлагают на оригинальный препарат [17].
Как показывает опыт, практические врачи в нашей стране не всегда ориентируются в вопросе генерической замены. По результатам проведенного опроса о существовании на фармацевтическом рынке оригинальных и генерических средств знают 60% врачей, 75% провизоров и 20% потребителей [18], при этом осведомленность врачей и пациентов о дженериках, как правило, хуже, чем об оригинальных препаратах.
ПРИМЕРЫ СРАВНИТЕЛЬНОГО АНАЛИЗА ОРИГИНАЛЬНОГО И ГЕНЕРИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ФЛУКОНАЗОЛА
Флуконазол имеет значительный удельный объем распределения (0,85 л/кг), длительный период полувыведения (30 ч), хорошо проникает через гистогематические барьеры. Клинический эффект флуконазола зависит от его способности накапливаться в очаге инфекции в терапевтических концентрациях. Следовательно, исследования биоэквивалентности по упрощенной схеме, когда анализируются только плазменные концентрации флуконазола, могут быть недостаточными для вынесения заключения о терапевтической эквивалентности препаратов флуконазола.
В настоящее время в России зарегистрировано более 10 дженериков препарата Дифлюкан (оригинальный препарат флуконазола). Выберем для сравнительного анализа три из них, которые имеют максимальное значение индекса Вышковского1, отражающее число поисковых запросов в Интернете: Флюкостат (ОАО «Фармстандарт-Лексредства», Россия), Микосист (ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) и Флуконазол-Тева (фармацевтический завод «Тева Прайвэт Ко. Лтд.», Венгрия).
В последнем, 35-м издании «Оранжевой книги» (2015) перечисленные генерические препараты отсутствуют. В отечественном государственном реестре лекарственных средств информация о взаимозаменяемости зарегистрированных в России дженериков появится не ранее 1 января 2018 г. Таким образом, доступных сведений о терапевтической и биологической эквивалентности указанных генерических препаратов флуконазола нет
Дифлюкан VS Флюкостат
Все стадии производства препарата Дифлюкан, включая выпускающий контроль качества, осуществляет «Пфайзер ПГМ»2 (Франция).
Условия хранения: температура не выше 30 °С, срок годности 5 лет. Препарат отпускают по рецепту, за исключением капсул 150 мг (для лечения вагинального канди-доза).
Производитель препарата Флюкостат - ОАО «Фармстандарт-Лексредства» (Россия). В качестве изготовителей фармацевтической субстанции (флуконазол) указаны: 1) «Кимика Синтетика С.А.», Испания; 2) «Мантена Лабораториз Лимитед», Индия; 3) «Хетеро Драгс Лимитед», Индия.
1 Значение индекса Вышковского отражает информационный спрос на лекарственные препараты в Интернете среди посетителей информационного портала www.rLsnet.ru.
2 Согласно информации на официальном сайте государственного реестра лекарственных средств http://grls.rosminzdrav.ru.
Отметим, что определить конкретного производителя действующей субстанции флуконазола в таблетке Флюкостат на основании открытых доступных источников информации не представляется возможным.
Условия хранения препарата Флюкостат: температура не выше 25 0С, срок годности 3 года. Отличие в условиях хранения и в сроке годности (по сравнению с оригинальным препаратом) указывает на возможные проблемы в соблюдении правил хранения препарата в домашних условиях, повышенный риск нарушения стабильности и химического состава лекарственного средства [19].
Дифлюкан VS Микосист
На сайте государственного реестра лекарственных средств приведена информация о том, что производитель препарата «Микосист» - ОАО «Гедеон Рихтер» (Венгрия). Исключение составляет средство с дозировкой 150 мг, производителем которой является ЗАО «Гедеон Рихтер-РУС» (Россия).
Согласно внесенным изменениям в инструкцию по медицинскому применению препарата Микосист (от 08.06.2011) все лекарственные формы отпускаются в аптеке без рецепта! Это противоречит европейской и американской практике обращения препарата флуконазол. С медицинских позиций подобный шаг не может быть оправдан, учитывая нарастающую мировую угрозу повышения частоты устойчивых к действию противогрибковых средств форм возбудителей грибковых инфекций, в т. ч. в результате бесконтрольного применения соответствующих препаратов [20].
Оригинальный флуконазол (Дифлюкан) можно применять для снижения частоты вагинального кандидоза один раз в неделю в дозе 150 мг. Длительность противорецидивной терапии в этом случае составляет, как правило, 6 мес.
В указанном режиме дозирования ни один генерический препарат не проходил тестирование на биоэквивалентность
Дифлюкан VS Флуконазол-Тева
«Оранжевая книга» (2015) содержит информацию о генерическом препарате Флуконазол-Тева в форме таблеток. Одобрение FDA - свидетельство признания его высокого качества, код терапевтической эквивалентности согласно критериям FDA - АВ. Однако на российском рынке присутствует другая лекарственная форма Флуконазола-Тева - капсулы (регистрационное удостоверение ЛСР-007812/10), к которой выводы FDA неприменимы. Производитель (все стадии производства) средства Флуконазол-Тева в форме капсул - фармацевтический завод «Тева Прайвэт Ко. Лтд.» (Венгрия).
Согласно принятым 25.03.2011 изменениям в инструкции, капсулы 50, 100 и 150 мг Флуконазола-Тева отпускают из аптек без рецепта. Об очевидной нерациональности такого решения сказано выше.
Таблица 2. Сравнительная характеристика оригинального и генерических препаратов флуконазола различных производителей
Сравниваемый параметр/ критерий воспроизводимости Дифлюкан Флюкостат Микосист Флуконазол-Тева
Химическая структура активной молекулы Низкомолекулярное активное вещество Сходное активное вещество Сходное активное вещество Сходное активное вещество
Производство, соответствующее стандарту СМР + н/д + (за исключением дозировки 150 мг) +
Наличие сертификата международной фармакопеи* + н/д + (за исключением дозировки 150 мг) +
Доступ к данным по биоэквивалентности - - Для препарата, распространяемого в США
Сведения о взаимозаменяемости - - Для препарата, распространяемого в США
н/д Нет данных. - * Фармакопея Европейская/США/Британская.
Еще одно важное обстоятельство. Оригинальный флуконазол (Дифлюкан) можно применять для снижения частоты вагинального кандидоза один раз в неделю в дозе 150 мг. Длительность противорецидивной терапии в этом случае составляет, как правило, 6 мес. В указанном режиме дозирования ни один генерический препарат не проходил тестирование на биоэквивалентность. В таблице 2 суммированы основные характеристики оригинального и упомянутых генерических препаратов флуконазола.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Для оценки качества генерического препарата необходимо ответить на следующие вопросы. ■ Соответствует ли фармацевтическая субстанция (действующее вещество) и вспомогательные вещества, которые производитель использовал при производстве генерического препарата, сертификату признанной фармакопеи?
■ Соответствует ли стандарт производства генерического препарата высокому качеству и контролю ^МР)?
■ Существует ли возможность открытого диалога с производителем генерического препарата, т. е. возможность ознакомления с данными по биоэквивалентности и стандартами качества?
■ Имеются ли в международных базах данных сведения о взаимозаменяемости данного генерического препарата?
Если на все заданные вопросы получен положительный ответ, то следует признать - перед вами качественный генерический препарат.
В связи с отсутствием полной информации о качестве использованной активной субстанции и вспомогательных веществ в составе представленных на российском рынке генерических форм препарата флуконазола, отсутствием в международных базах данных сведений об их взаимозаменяемости, при выборе системного противогрибкового препарата для лечения вагинального кандидоза следует отдавать предпочтение оригинальному препарату флуконазола 150 мг (Дифлюкан).
ЛИТЕРАТУРА
1. http://www.ema.europa.eu.
2. http://www.fda.gov.
3. ФЗ №61 об обращении лекарственных средств http://www.rg.ru/2010/04/14/ lekarstva-dok.html.
4. http://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-pub-lic/@fdagov-drugsgen/documents/document/ ucm071436.pdf.
5. Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Guidance for Industry, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. - 1997.
6. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 10.08.2004 г. Клиническая фармакокинетика. 2005; 1: 2-14.
7. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Якусевич В.В. Еще раз о проблеме взаимозаменяемости лекарств. Взгляд на дженерики с позиций доказательной медицины. Вести кардиологии. 2010; 2: 11-22.
8. Raw AS, Lionberger R, Yu LX. Pharmaceutical equivalence by design for generic drugs: modified-release products. Pharm Res. 2011; 28: 1445-1453.
9. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Differences in serum concentrations of and response to generic verapamil in the elderly. Pharmacotherapy. 1993; 13: 359-368.
10. Reffel JA, Kowey PR. Generic antiarrhythmic are not therapeutically equivalent for the treatment of rachyarrhythmia. Am J Cardiol. 2000; 85: 1151-1153.
11. Дроздецкий С.И. Оригинальные препараты и дженерики в кардиологии с позиций клинической практики. Клиническая фармакология и терапия. 2005; 3: 48-50.
12. Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Деев А.Д. Как практическому врачу разобраться в многообразии дженериков. Российский кардиологический журнал. 2005; 1: 67-69.
13. Ревельский И.А. Способ сравнительной физиологической оценки фармацевтических субстанций и препаратов на их основе. Вестник Росздравнадзора. 2009; 4: 48-51.
14. Orange book 2015, 35th Edition. www.accessda-ta.fda.gov/scripts/cder/ob/eclink.cfm.
15. Соколов А.В. Правила исследования биоэквивалентности лекарств. Клиническая фармакокинетика. 2004; 1: 5-13.
16. Марцевич С.Ю., Суханов Я.В., Белолипецкая В.П. Кутишенко Н.П., Колтунов И.Е. Проблема выбора лекарственного препарата в кардиологии: значение биоэквивалентности для доказательства идентичности оригинального препарата и дженерика. Артериальная гипертензия. 2005; 3: 164-166.
17. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К. Дженерики и бренды: pro et contra. Качественная клиническая практика. 2003; 2: 95-100.
18. Максимкина Е. Оригинальный препарат или дженерик: анализ потребительских предпочтений. Ремедиум. 2000; 1: 74-75.
19. Grigorieva IV, Kovalenko VV, Kafada NB. Statistical Research of the Medical Preparations Storage Conditions Among Population. European Researcher. 2012; 20: 577-579.
20. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике: Российские практические рекомендации / под ред. С.В. Яковлева, С.В. Сидоренко, В.В. Рафальского, Т.В. Спичак. М..: Издательство Престо, 2014. 121 с.
