Научная статья на тему 'Актуальные вопросы клинической фармакологии амлодипина: предпочесть оригинальный или генерический препарат?'

Актуальные вопросы клинической фармакологии амлодипина: предпочесть оригинальный или генерический препарат? Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
82
11
Поделиться
Журнал
CardioСоматика
ВАК
Ключевые слова
АМЛОДИПИН / AMLODIPINE / ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ / INTERCHANGEABILITY / РЕФЕРЕНТНЫЙ / REFERENCE / ВОСПРОИЗВЕДЕННЫЙ ПРЕПАРАТ / GENERICS

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Духанин А.С.

Выбор амлодипина (таблетки) как лекарственного препарата основан на трех базовых критериях: клиническая эффективность, безопасность/переносимость и качество. В статье рассматриваются последовательные этапы клинической фармакологии и фармакотерапии: от таблетки амлодипина (фармацевтический этап) до клинического ответа (терапевтический этап). Предложен алгоритм оценки взаимозаменяемости референтного и воспроизведенного препаратов, содержащих амлодипин.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Духанин А.С.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Actual questions of clinical pharmacology by amlodipine: should we prefer the original or a generic drug?

Selection of amlodipine (tablets) as a drug based on three basic criteria: clinical efficacy, safety / tolerability and quality is discussed below. The article deals with the successive stages of clinical pharmacology and pharmacotherapy from amlodipine tablets (pharmaceutical stage) to clinical response (therapeutic step). An algorithm for evaluating the interchangeability of reference and reproduced preparations containing Amlodipine is presented.

Текст научной работы на тему «Актуальные вопросы клинической фармакологии амлодипина: предпочесть оригинальный или генерический препарат?»

Актуальные вопросы клинической фармакологии амлодипина: предпочесть оригинальный или генерический препарат?

А.С.Духанинн

ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России. 1 17997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Выбор амлодипина (таблетки) как лекарственного препарата основан на трех базовых критериях: клиническая эффективность, безопасность/переносимость и качество. В статье рассматриваются последовательные этапы клинической фармакологии и фармакотерапии: от таблетки амлодипина (фармацевтический этап) до клинического ответа (терапевтический этап). Предложен алгоритм оценки взаимозаменяемости референтного и воспроизведенного препаратов, содержащих амлодипин.

Ключевые слова: амлодипин, взаимозаменяемость, референтный, воспроизведенный препарат. ^аэОЗ^гатЫег.ш

Для цитирования: Духанин А.С. Актуальные вопросы клинической фармакологии амлодипина: предпочесть оригинальный или генерический препарат? КардиоСоматика. 2016; 7 (3-4): 104-109.

Actual questions of dinical pharmacology by amlodipine: should we prefer the original or a generic drug?

A.S.DukhaninB

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 1 17997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

Selection of amlodipine (tablets) as a drug based on three basic criteria: clinical efficacy, safety / tolerability and quality is discussed below. The article deals with the successive stages of clinical pharmacology and pharmacotherapy from amlodipine tablets (pharmaceutical stage) to clinical response (therapeutic step). An algorithm for evaluating the interchangeability of reference and reproduced preparations containing Amlodipine is presented. Hdas03@rambler.ru

Key words: amlodipine, interchangeability, the reference, generics Hdas03@rambler.ru.

For citation: Dukhanin A.S. Actual questions of clinical pharmacology by amlodipine: should we prefer the original or a generic drug? Cardiosomatics. 2016; 7 (3-4): 104-109.

Среди групп лекарственных препаратов (ЛП), применяемых для лечения артериальной ги-пертензии (АГ), широко используются антагонисты кальция (АК). Современные АК обладают высокой антигипертензивной эффективностью и орга-нопротективным действием, имеют хорошую переносимость. Важное место среди АК занимает амлоди-пин, который представляет собой АК дигидропири-динового ряда III поколения по классификации Т.Тоуо-Ока и ^Шу1ег [1].

Рассмотрим последовательные этапы взаимодействия системного антигипертензивного препарата и организма пациента.

«Дорожная карта» системного антигипертензивного препарата амлодипина

При взаимодействии системного антигипертен-зивного препарата и организма выделяют 4 последовательных этапа - «дорожная карта» амлодипина (рис. 1).

1. Первый, фармацевтический этап включает все процессы, связанные с доставкой и высвобождением из лекарственной формы (таблетки) молекул активного вещества. Способность таблетки правильно растворяться в желудочно-кишечном тракте с высвобождением лекарственного вещества (ЛВ) определяется составом ее вспомогательных веществ и оболочки. Под словом «правильно» по-

нимается соблюдение заданной кинетики высвобождения ЛВ:

• быстрое высвобождение ЛВ (IR, immediated release) в пределах 0,5-2 ч;

• замедленное/модифицированное высвобождение ЛВ (SR, sustained release) в течение 2-6 ч;

• лекарственные формы с контролируемым высвобождением (CR/XL, controlled release/extended release) сроком до 16-20 ч.

Таблетки, содержащие амлодипин (5-10 мг), не покрыты пленочной оболочкой, характеризуются быстрым и полным растворением в пределах 1 ч. 2. С появлением свободных/не связанных с лекарственной формой молекул амлодипина (рис. 2) начинается второй, фармакокинетический этап действия препарата. Он описывается процессами всасывания/адсорбции, поступления в системный кровоток, распределения, метаболизма и выведения из организма.

Амлодипин, производное дигидропиридина, характеризуют длительный период полувыведения (35-50 ч) и большая продолжительность действия, которая позволяет принимать препарат 1 раз в сутки и контролировать артериальное давление (АД) равномерно в течение суток [2]. Амлодипин отличается высокой тканевой селективностью, его эффект на гладкомышеч-ные клетки сосудов в 80 раз превышает воздействие на кардиомиоциты. За счет этого амлодипин вызывает

Рис. 1. Последовательные этапы взаимодействия системного антигипертензивного препарата и организма пациента.

«Дорожная карта» системного антигипертензивного препарата (амПОдипин)

Г 1, Фармацевтический этап

i— 2. Фармакокинетический этап

|— 3. Фармакологический этап

I— 4. Терапевтический этап

выраженное снижение общего периферического сосудистого сопротивления и практически не влияет на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость [3].

3. Третий, фармакологический этап. Молекулы активного вещества находят и прочно связываются с мишенью действия - медленными кальциевыми каналами (каналы L-типа), препятствуя их активности. Блокирование кальциевых каналов вызывает ингибирование трансмембранного входа ионов кальция внутрь клетки (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кар-диомиоциты).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют об антиатеросклеротическом эффекте амлодипина, что является важным моментом в лечении больных АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС) [4]. Антиатерогенное действие АК обусловлено их антиоксидантными и антипролиферативны-ми свойствами, что препятствует проникновению и депонированию эфиров холестерина в сосудистой стенке. Амлодипин, как и другие АК, обладает способностью замедлять агрегацию тромбоцитов.

4. Конечный, терапевтический этап - ответ организма на фармакологическое действие системного ан-тигипертензивного препарата амлодипина -включает клинические проявления лечебного действия (гипотензивный, антисклеротический, анти-агрегантный эффекты, органопротективные свойства) и возможные побочные явления (головная боль, тошнота, периферические отеки, «приливы» крови к коже лица и др.).

Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и

диастолического АД. Результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют о высокой ан-тигипертензивной эффективности этого препарата: у пожилых пациентов среднее снижение систолического ДД при его применении составило 24,1 мм рт. ст., у больных изолированной систолической ДГ -25,9 мм рт. ст., у больных сахарным диабетом -19,8 мм рт. ст., у пациентов с хронической почечной недостаточностью - 19,1 мм рт. ст. [5]. Препарат хорошо переносится пациентами, при внезапном прекращении его приема не наблюдается синдрома отмены.

В исследовании ALLHAT проводился сравнительный анализ влияния терапии тремя различными классами препаратов на частоту развития сердечнососудистых осложнений у пациентов с ДГ. В исследование были включены более 30 тыс. пациентов, период лечения в среднем составил около 5 лет. По влиянию на сердечно-сосудистый прогноз амлоди-пин оказался сопоставимым с ингибитором ангио-тензинпревращающего фермента лизиноприлом, а по ряду позиций превзошел последний [6]. По данным исследования ALLHAT, амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ИБС и ее осложнений. Кроме того, амлодипин превосходил лизиноприл по предупреждению заболеваний периферических сосудов и инсультов [6].

В многоцентровом исследовании VALUE, включавшем более 15 тыс. пациентов с ДГ, проводилось сравнение эффективности терапии амлодипином и блокато-ром рецепторов ангиотензина валсартаном [7]. Результаты исследования не обнаружили статистических различий по частоте развития инсультов и летальности при лечении амлодипином и валсартаном. Однако риск инфаркта миокарда на 19% достоверно ниже был в группе амлодипина. Гипотензивный эффект (особенно начальный) также оказался более выраженным на фоне приема амлодипина. Полученные данные еще раз подчеркивают возможность достижения целевого уровня ДД при лечении амлодипином.

В исследовании PREVENT у 825 больных с ангио-графическими признаками стенозирующего атеросклероза амлодипин достоверно уменьшал толщину интимы сонных артерий [8]. В двойном слепом пла-цебо-контролируемом исследовании CAPARES назначение амлодипина больным, перенесшим коронарную ангиопластику, снижало суммарный риск неблагоприятных исходов на 35% [9]. В рамках сравнительного рандомизированного исследования CAMELOT с помощью внутрисосудистой эхографии изучено влияние амлодипина на прогрессирование коронарного атеросклероза. У больных ИБС при приеме амлодипина отмечалась достоверная тенденция к снижению прогрессирования атеросклероти-ческого процесса [10].

Оригинальный и генерические препараты амлодипина: вопросы взаимозаменяемости

На российском фармацевтическом рынке доступны оригинальный препарат амлодипина (препарат Норваск®) и большое число генерических препаратов различных производителей. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы около 40 генерических версий препарата Норваск® (производитель - компания Pfizer, Германия).

Следует отметить, что генерическая версия препарата всегда отличается по составу от оригинальной таблетки: фармацевтическая композиция генериче-ской таблетки всегда изменена [11].

Перед тем как назначить генерический препарат, необходимо получить подтверждение его взаимозаменяемости, т.е. найти ответ на вопрос: «Какие есть свидетельства того, что генерический препарат обладает терапевтической эффективностью и безопасностью, сходными с оригинальным?» Если препараты взаимозаменяемы, то с медицинской точки зрения они равнозначны, а дальнейший выбор уже основывается на цене, личных предпочтениях врача/пациента, личном опыте назначения/применения препаратов.

Сведений о такой важной характеристике, как «взаимозаменяемость», в отечественных регламентирующих документах пока нет. Отрадно отметить, что этот вопрос уже проработан: 22 декабря 2014 г. был подписан и вступил в силу с 1 июля 2015 г. Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств" 429-ФЗ» [12]. В его части, касающейся установления порядка определения взаимозаменяемости ЛП, указано: «Информация о взаимозаменяемости ЛП подлежит включению в государственный реестр лекарственных средств с 1 января 2018 г.». В законе раскрывается понятие взаимозаменяемого ЛП, под которым «понимается ЛП с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного ЛП, имеющий эквивалентные ему качественный состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения».

При этом некоторые используемые до настоящего времени в законе определения претерпели изменения [12]. Так, вместо термина «оригинальное лекарственное средство» с 1 июля 2015 г. используется термин «референтный ЛП», который определяется как ЛП, впервые зарегистрированный в РФ, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических и клинических исследований, и который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) ЛП.

Тем не менее, в тексте данной статьи пока используются привычные для нашего медицинского сообщества термины «оригинальный» и «генериче-ский» ЛП.

Как было отмечено, в отечественном государственном реестре лекарственных средств информация о взаимозаменяемости зарегистрированных в РФ гене-риков появится не ранее 1 января 2018 г. Какие критерии можно использовать для того, чтобы составить представление о генерической версии препарата?

Обратимся к зарубежной практике установления взаимозаменяемости препаратов. Эксперты Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration) признают терапевтически эквивалентными (взаимозаменяемыми) препараты только при соответствии их следующим критериям [13]:

• наличие разрешения к применению;

• фармацевтическая эквивалентность;

• биоэквивалентность;

• наличие надлежащей маркировки;

• производство в соответствии с требованиями международного стандарта GMP (Good Manufacturing

Practice).

Последовательно остановимся на каждом из перечисленных критериев.

1. Разрешение к применению

На сайте государственного реестра лекарственных средств РФ (http://gr1s.rosminzdrav.ru) находим официальную информацию по каждому препарату: номер и дату регистрационного удостоверения, его владельца, инструкцию по медицинскому применению (последнюю версию, а также всю историю внесенных изменений, утвержденных Росздравнадзором). Препарат Норваск® имеет приоритетную дату регистрации (зарегистрирован в 1993 г., НД 42-861293), поэтому, согласно принятым изменениям в Законе «Об обращении лекарственных средств», он является референтным ЛП.

2. Фармацевтическая (химическая) эквивалентность

ЛП считаются фармацевтическими эквивалентами, если они не отличаются по составу активных ингредиентов, имеют одинаковую лекарственную форму и способ введения.

Однако фармацевтический эквивалент может отличаться от оригинала по таким характеристикам, как пространственная конфигурация, механизм выведения, по составу вспомогательных веществ, сроку хранения. Один из главных методов подтверждения фармацевтической эквивалентности - тест на растворимость [14].

Сведения о фармацевтической эквивалентности генерического препарата подаются в Росздравнад-зор в составе регистрационного досье, они являются интеллектуальной собственностью производителя, открытый доступ к ним отсутствует [15].

3. Фармакокинетическая эквивалентность, или биоэквивалентность

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Оценка биоэквивалентности («фармакокинетиче-ской эквивалентности») лекарственных средств - основной вид медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) лекарственных средств [16]. Биоэквивалентность - это эквивалентность воспроизведенного лекарственного средства оригинальному лекарственному средству по фармако-кинетическим параметрам, т.е. биоэквивалентными признаются два препарата, если в равных экспериментальных условиях они обладают одинаковой степенью и скоростью всасывания, распределения и выведения из организма. Исследования биоэквивалентности проводят на 18-24 здоровых добровольцах с помощью рандомизированного перекрестного метода.

В то же время исследование биоэквивалентности лишь предполагает, что фармакокинетически эквивалентные оригиналу воспроизведенные препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии.

Результаты изучения биоэквивалентности генери-ков, как и данные по фармацевтической эквивалентности, отсутствуют в открытых источниках информации.

4. Производство в соответствии с требованиями стандарта GMP

Из инструкции по медицинскому применению препарата невозможно определить, произведен препарат по стандартам GMP или его производство регламентировано только отраслевым/национальным стандартом (в РФ - ОСТ, ГОСТ). К сожалению, все это затрудняет составление аналитической справки о качестве входящих в состав препарата вспомогательных веществ и технологическом процессе производства (сделать вывод о качестве препарата).

НАДЕЖНЫЙ

ОРИГИНАЛЬНЫМ АИЛОДИПИН

РАЗУМНАЯ ЦЕНА

ВЫСОКОЭФФЕКТИВЕН В ЛЕЧЕНИИ

АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ" И

СТЕНОКАРДИИ3

КАЧЕСТВО «ПФАЙЗЕР»

УВЕРЕННОСТЬ В ВЫБОРЕ

норв^

К.

Крагам инлрумцмя к иедирноину примято лепрстктого цммрта НОРЕШ*. Hopsa«* (амлодтик) - производное дяидротридма, блоютор «шпленмык» кажциевых ввив (БМКК), оказывает гшгеяившиантианганальное действие. Блокирует «медленные» кальциевые каналы, опокам траншеибратый переход конов кальция ■ клоку (в больше! степени в тладконышечные мам сосудов, чем ■ гарциомиоциты). Попиши к пршишнмо: артериальная пягергенмя. Стабишия стенокардия и вазоспастичеоая стенокардия (стенокардия Пршцмета»), Применяется как в монотерапии, так и в сочетанж с догами аипинтнжншш и плютвщивными средствами. Ципшопнаниис шшикмпя чувствительность к амлэдшину и другим производным дицдролфцдию,» также вспомогательный вещества*, входящим в состав препарата.Никлая артериальная гипоте шил (октолтеосое АД менее 90 мм рш). Обструкция вьиооицеп» тракта левого жеяудо<яи (включая, тяжелый аоргакьньй сшив). Шок (включая кард нотный). Гемвдмамичесм нестабильная сердечная недостаточность после инфаркта миокарда. Возраст до lí ли Эффективность и безопасность № установлены]. С осторожностью применять у пациентов с печеночной недостатсииюстъю, ХСН иемшемичеоюй зтоологии III—IV функционального швсса г» классификации NVHA, нестабильной стенокардией, аортальным стенозом, митральным стенозом, тпертрофтесжой обпруктмвной кардиомнопапей, острым инфарктом миокарда (к в течение 1 иес после}, синдромом слабости синусового узла (вцнженная тахикардия, брадикардия), артериальной гшгстензией, при одновремежом применеям с штбиторами или индукторами кзофермента ..УРЗА4. Безо таш ость применежя препарата Но;: та* во время беременное» не установлена, татомуприменеше во время беременности возможно тальк.:, or: и, когда пояьза дяя матери превышает риск для плвда и новорожденно!«. При необходимости применения препарата Норвасх* в периадлактацм следует решить вопрос о прекращении грудного восариливаши. Слвсоб применения и дозы: внутрь, «дм раз в сули. Начальная деза 5 мг, максимальная - 10мг. Коррекции дозы пожилым пациентам и пациентам спочешой недостаточность» и парушеннойфушщией печени обычно не требуется. Поботсои дейстш»: при приеме препарата Нвраз-ш* наиболее часта ветре «югея следующие нешительныеявления: периферические ore кн [яодьиок и стоп), сед цебиенег, «лрилмы» крови к «же лик голо во кружение, головная боль, повышенная утомляемост^внливост», тошнота, боли в жимте. Срок пдностн: 4 гада. Условия отпуска; стпуовюг по рецепту. Форма витуск Таблетки по5 и 10 мг. Го 10 или 14 таблеток в бж стере из ПВХ/алюммиевой фольга. 3,4иш 9 блистеров по 10 таблетоким 1 блистер по 14 таблеток с инструкцией по применению в картонной гачке, налщевой стороне которой с целью контроля первого вскрытия наносит перфорированная стречка. Перед назначение* препарата oshhuvkacimnü иктруицней п» амдициюсому примени—о. Ретприргонщй нвмер: П ил55*7/01-160915.

Список литературы: 1. NeatonJ.Ü, Sri mm RJ), FHneas RJ et aLTretmentafMM Hypertension Study: final results-JAMA, 1993; 270713-724.2. Levlne С et al. Effect of Amlodlptae on Systolic Blood Ргеише. On TherJ003;25 3S-57. 3. Deanfield J.E. et ai. Amlodipine reduces transient myoanlal isdiemfa In patients with coronary artery disease: double-blind Orcadian AntHsdiemia Program In Ешоре (CAPETrtal). J Am Oil Cardiol. 1994 Nw IS; 24(6):14i0-7.

000«пфаймр»:112317, Москва, Пресненская наб., 10. БЦ «Башня на Набережной» (блок Q. Тел.: +7 (495) 287 50 00, факс: +7 (495) 287 53 00. www.pfjzerprofi.ru

В условиях закрытой информации о препарате важным критерием оценки его качества, состава и производства является указание на страну-производитель. В странах Европейского союза, Северной Америки производство лекарственной продукции соответствует стандартам GMP.

Какие условия необходимо соблюсти, чтобы получить качественный генерический препарат: вопросы качества

Не каждый ЛП можно качественно воспроизвести, и не каждый генерик является качественно воспроизведенным препаратом. ЛП состоит из 2 важных составляющих:

• фармацевтическая субстанция (действующее/активное вещество), определяющая лечебное действие препарата;

• вспомогательные вещества, отвечающие за стабильность препарата в процессе хранения и способствующие доставке активного ЛВ к месту его непосредственного действия.

Выбор вспомогательного компонента определяется технологическим уровнем производства, химической природой активного вещества (должна быть исключена несовместимость активного компонента и вспомогательных ингредиентов). В конечном итоге это определяет качество ЛП и его себестоимость. Применение несертифицированных вспомогательных веществ значительно снижает затраты на производство препарата, но создает предпосылки для его непрогнозируемой фармакокинетики и, следовательно, эффективности и безопасности.

Сертификатом качества вспомогательных веществ является их соответствие Европейской фармакопее, Британской фармакопее или фармакопее США. Указание на эту важную информацию можно найти в инструкции по медицинскому применению препарата (европейская практика), либо, чаще всего, в нормативном документе на препарат [17]. После химического названия вещества можно встретить сокращение Eu.P. или USP (Европейская или Американская фармакопея соответственно). Нормативная документация является интеллектуальной собственностью производителя и предоставляется по запросу только на основании доброй воли производителя.

Итак, в отечественном государственном реестре лекарственных средств официальная информация о взаимозаменяемости генерических препаратов пока отсутствует. Т.е. нет прямых гарантий, что генерик будет таким же эффективным и безопасным, как оригинальный препарат. Регистрация генерика не свидетельствует напрямую о его взаимозаменяемости, т.е. его терапевтической эквивалентности.

Доказательная база клинических исследований препаратов, содержащих амлодипин

Источником информации о терапевтической эффективности препарата является доказательная база его клинических исследований. Норваск® является одним из самых изученных представителей класса АК. Практически все данные по безопасности и эффективности амлодипина касаются его безилатной соли. За период с 1980 по 2010 г. проведено 800 клинических испытаний амлодипина безилата, в которых участвовали более 600 тыс. пациентов.

К числу наиболее значимых исследований, в которых участвовал амлодипина безилат, следует отнести ALLHAT, VALUE, PREVENT, CAPARES, CAMELOT. Все они выполнены на оригинальном препарате амло-дипина.

Проанализированы доступные в рецензируемых журналах сравнительные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) оригинального амло-дипина и его генериков в российской кардиологической практике [18]. Всего было опубликовано 3 таких исследования, а большинство используемых препаратов амлодипина в клинических исследованиях оценивались не на предмет соответствия оригинальному препарату. Все 3 исследования не выявили статистически значимых различий по основным количественным показателям, отражающим клинический эффект (в первую очередь изменение уровней АД) между оригинальным препаратом и генериком, однако продемонстрировали ту или иную степень несоответствия по качественным показателям, отражающим как эффективность, так и безопасность изучаемых ЛП. Критерии такого анализа были разработаны ранее [19] и использовались для сравнения оригинальных препаратов и генериков с самыми различными механизмами действия. Другим возможным методом оценки оригинального препарата и генерика является использование регистра. Как известно, регистры достаточно широко применяются для выявления побочных действий ЛП, нередко выявляя те из них, которые не были зарегистрированы в РКИ [20]. Вопросы эффективности и безопасности, а также приверженность терапии препаратами амлодипина были оценены в регистре ПРОФИЛЬ [18]. Выявлено различие в используемых дозах оригинального амлодипина и его генериков. Это позволило исследователям предположить, что для достижения определенного антигипертензивного эффекта требуется большая доза генерика, чем для оригинального препарата. Ранее этот факт был подтвержден в контролируемом исследовании при сравнении оригинального эналаприла и одного из его генериков [21]. Нельзя не отметить различия в переносимости оригинального препарата и генериков амлодипина в регистре ПРОФИЛЬ. Кроме того, применение большей дозы амлодипина при использовании генерика могло способствовать развитию нежелательных явлений [22]. Использование регистров большего масштаба позволит точнее оценить выявленные различия.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Имеются данные о том, что амлодипин способен вступать в химическую реакцию с лактозой, в результате которой образуется продукт деградации в виде гликозида амлодипина безилата. Это соответствует реакции Майяра (англ. Maillard reaction) между первичными аминами и углеводом (в нашем случае - химическая реакция между аминогруппой дигидропи-ридиновой структуры амлодипина и лактозой), поэтому исследователями было рекомендовано избегать использования лактозы в препаратах амлодипи-на с точки зрения безопасности, качества и эффективности [23, 24]. К тому же отсутствие у некоторых неоригинальных таблеток амлодипина пленочной оболочки повышает риск нежелательного взаимодействия амлодипина и лактозы вследствие воздействия влаги воздуха [25]. Таким образом, важно помнить, что на качество ЛП может влиять не только качество фармацевтической субстанции (действующее/активное вещество), но также состав вспомогательных ингредиентов и наличие оболочки.

Вернемся к вопросу, вынесенному в название статьи. В связи с отсутствием в отечественных и международных базах данных сведений о взаимозаменяемости оригинального и генерических форм ам-лодипина, при выборе следует отдавать предпочтение оригинальному препарату Норваск® (амлодипин 5/10 мг).

Литература/References

1. Toyo-Oka T, Nayler WG. Third generation calcium entry blockers. Blood Press 1996; 5:206-08.

2. Leenen FH et al. Persistence of antihyperten^ve effect after missed doses of calcium antagonist with long (amlodipine) vs short (diltiazem) elimination half-life. British J Clin Pharmacol 1996; 41(2): 83-8.

3. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Amlodipine: a new calcium antagonist. Am JHosp Pharm 1994; 51:59-68.

4. Подзолков ВИ. Тарзиманова АИ. Амлодипин в лечении артериальной гипертензии: всегда ли генерик эквивалентен оригинальному препарату?? РМЖ. Кардиология. 2010; 18 (9): 556-9. / Podzolkov VI. Tarzimanova AI. Amlodipin v lechenii arterial'noi gi-pertenzii: vsegda li generik ekvivalenten original'nomu preparatu?? RMZh. Kardiologiia. 2010; 18 (9): 556-9. [in Russian]

5. Levine CB, Fahrbach KR, Frame D et al. Effect of amlodipine on systolic blood pressure. Clin Therapeutics 2003; 25:35-57.

6. Leenen FH, Nwachuku CE, Black HR et al. Clinical events in high-risk hyppertensive patients randomly assigned to calcium channel blocker versus angiotensin-converting enzyme inhibitor in the antihyperten-sive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial. Hypertension 2006; 48:374-84.

7. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M et al. Outcomes in hyperten^ve patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipin: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363 (9426): 2022-3.

8. HernandezRH, Armas-HernandezMJ, Velasco M. Calcium antagonists and atherosclerosis protection in hypertension. Am J Ther 2003; 10 (6): 409-149. Jоrgensen B, Thaulow E. Effects of amlodipine on ischemia after percutaneous transluminal coronary angioplasty: secondary results of the Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis (CAPARES) Study. Am Heart J2003; 145 (6): 1030-5.

10. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P et al. CAMELOT Investigators. Effect of an-tihypertensive agents on cardiorprovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217-222511. Духанин АС. Выбор системного противогрибкового препарата для лечения вагинального кандидоза: оригинальный или генерический препарат флуконазола?Медицинский совет. 2015; 9: 18-24. / Dukhanin AS. Vybor sistemnogo protivogribkovogo prepara-ta dlia lecheniia vaginal'nogo kandidoza: original'nyi ili genericheskii preparatflukonazola? Meditsinskii sovet. 2015; 9: 18-24. [in Russian]

12. Федеральный закон Российской Федерации от 22 декабря 2014 г. N429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств"». http://rg.ru/2014/12 /26/le-karstva-dok.html / Federal'nyi zakon Rossiiskoi Federatsii ot 22 de-kabria 2014 g. N 429-FZ «O vnesenii izmenenii v Federal'nyi zakon "Ob obrashchenii lekarstvennykh sredstv"». http://rg.ru/2014/12/26/ lekarstva-dok.html [in Russian]

13. US Food and Drug Administration Home Page. Available at: http://www.fda.gov. Accessed April 10,2016.

14. Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Guidance for Industry, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. 1997.

15. Духанин АС. Оригинальные и генерические антигистаминные препараты: вопросы выбора. Рос. аллергологический журн. 2015; 3: 26-35. / Dukhanin AS. Original'nye i genericheskie antigi-staminnye preparaty: voprosy vybora. Ros. allergologicheskii zhurn. 2015; 3:26-35. [in Russian]

16. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания Министерства здравоохранения и социального развития РФ от

10.08.2004-Клин, фармакокинетика. 2005; 1:2-14-/ Provedenie kachestvennykh issledovanii bioekvivalentnosti lekarstvennykh sredstv. Metodicheskie ukazaniia Ministerstva zdravookhraneniia i sotsial'nogo razvitiia RF ot 10.08.2004. Klin. farmakokinetika. 2005; 1:2-14- [in Russian]

17- Духанин А.С. Вопросы взаимозаменяемости комбинированного топического препарата бетаметазона: предпочесть референтный или воспроизведенный препарат? Consilium Medicum. Дерматология (Прил.). 2015; 3: 41-45- / Dukhanin AS. Voprosy vzaimozameniaemosti kombinirovannogo topicheskogo preparata betametazona: predpochest' referentnyi ili vosproizvedennyi preparat? Consilium Medicum. Dermatology (Suppl). 2015; 3: 41-45- [in Russian]

18. Марцевич СЮ, Кутишенко НП, Гайсенок О.В., Трипкош С Г. Оригинальные препараты и дженерики: анализ эффективности и безопасности с помощью контролируемых исследований и с использованием регистра на примере амлодипина. Кардиология. 2013; 5: 83-6. /Martsevich SIu, Kutishenko N.P., Gaisenok O.V., Tripkosh S.G. Original'nyepreparaty i dzheneriki: analiz effektivnosti i bezopasnosti spomoshch'iu kontroliruemykh issledovanii i s ispol'zo-vaniem registra naprimere amlodipina. Kardiologiia. 2013; 5: 83-6. [in Russian]

19. Кутишенко НП, Марцевич СЮ, Кобалава ЖД., Шаварова ЕК. Значение показателей терапевтической эквивалентности при замене оригинального препарата на воспроизведенный на примере фозиноприла. Рацион фармакотер. в кардиол. 2011; 4: 431 -6. /Kutishenko N.P., Martsevich S.Iu., Kobalava ZhD., Shavarova EK Znachenie pokazatelei terapevticheskoi ekvivalentnosti pri zame-ne original'nogo preparata na vosproizvedennyi na primere fozino-prila. Ratsionfarmakoter. v kardiol. 2011; 4:431-6. [in Russian]

20. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on Safety and Efficacy Follow-up - Risk Management of Advanced Therapy Medicinal Products, Doc. Ref. EMEA/149995/2008. European Medicines Agency 2008.

21. Кутишенко НП, Марцевич СЮ, Шальнова СЮ. и др. Изучение клинической эквивалентности двух препаратов эналаприлау больных артериальной гипертонией. Рос. кардиол. журн. 2003; 5:68-71./Kutishenko NP., Martsevich SIu, Shal'nova S.Iu. i dr. Izuche-nie klinicheskoi ekvivalentnosti dvukh preparatov enalaprila u bol'nykh arterial'noi gipertoniei. Ros. kardiol. zhurn. 2003; 5:68-71. [in Russian]

22. Кутишенко Н.П., Якусевич В.В., Деев АД., Марцевич СЮ. Оценка терапевтической эквивалентности оригинального индапа-мида и индапамида-дженерика у больных артериальной гипертонией с помощью рандомизированного перекрестного исследования. Рацион. фармакотер. в кардиол. 2007; 2: 26-30. / Kutishenko N.P., Iakusevich VV., Deev AD, Martsevich SIu Otsenka terapevticheskoi ekvivalentnosti original'nogo indapamida i indapa-mida-dzhenerika u bol'nykh arterial'noi gipertoniei s pomoshch'iu randomizirovannogo perekrestnogo issledovaniia. Ratsion. farmako-ter. v kardiol. 2007; 2:26-30. [inRussian]

23. Abdoh A et al. Amlodipine Besylate - Excipients Interactionin Solid Dosage Form. Pharmaceutical development and technology 2004; 9 (1): 15-2424. Aryal S, Skalko-BasnetN. Stability of amlodipine besylate and atenolo-

lin multi-component tablets of mono-layer and bi-layer types. Acta Pharm 2008; 58:299-308.

25. Гуреева С.Н. Фармако-технологические и биофармацевтические аспекты нанесения покрытий на твердые лекарственные формы. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2013; 22 (11). / Gureeva SN. Farmako-tekhnologicheskie i biofarmatsevticheskie aspekty naneseniia pokrytii na tverdye lekarstvennye formy. Na-uchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Se-riia: Meditsina.Farmatsiia. 2013; 22 (11). [inRussian]

Сведения об авторе

Духанин Александр Сергеевич - д-р мед. наук, проф. каф. молекулярной фармакологии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И.Пирогова. Е-шаП: das03@ramb1er.ru