Выбор препарата сравнения при оценке взаимозаменяемости генерических лекарственных средств Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

IVh

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

УДК 615.2.017

ВЫБОР ПРЕПАРАТА СРАВНЕНИЯ ПРИ ОЦЕНКЕ ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТИ ГЕНЕРИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Г.В. Раменская13, А.Ю. Савченко3, К.С. Давыдова2, И.Е. Шохин13, В.Г. Кукес123,

1ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»,

2Филиал «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН, г. Москва,

3ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва

Раменская Галина Владиславовна - e-mail: ramenskaia@maii.ru

Приведены подходы к решению проблемы оценки взаимозаменяемости генериков при выборе препарата сравнения (референтного препарата) в современной фармацевтической практике. Рассмотрены основные виды эквивалентности генериков с учетом российской и международной нормативной документации.

Ключевые слова: воспроизведенное (генерическое) лекарственное средство, взаимозаменяемость, биоэквивалентность, референтный препарат.

The approaches to the solution of the problem of the assessment of interchangeability of generics in case of the choice of preparation of comparison (referential preparation) in present pharmaceutical practice are given in the article. There are viewed the main types of equivalence of generics taking into account Russian and International normative documentation.

Key words: reproduced (generic) remedy, interchangeability, bioequivalence, referential preparation.

В совместном заявлении Международной фармацевти-ч еской федерации (FIP) и Международной федерации фармацевтических производителей и ассоциаций (IFPMA), принятом в 2000 г., указано, что замена оригинального лекарственного средства на воспроизведенное должна проводиться только в том случае, когда воспроизведенное лекарственное средство соответствует принятым международным стандартам, включая биоэквивалентность, с целью обеспечения качества всех препаратов на рынке [1].

Соответствие эффективности и безопасности, то есть терапевтического эффекта инновационного (или другого препарата сравнения) и генерического лекарственного средства обеспечивает их взаимозаменяемость в клинической практике, то есть терапевтическую эквивалентность [2-4].

Эквивалентность может быть подтверждена [5, 6]:

- при сравнительных клинических исследованиях in vivo;

- при сравнительных исследованиях биоэквивалентности (фармакокинетических исследованиях) in vivo;

- при сравнительных фармакодинамических исследованиях in vivo;

- при сравнительных исследованиях in vitro (кинетика растворения);

- в отдельных случаях оценка взаимозаменяемости не проводится.

При всех методах оценки взаимозаменяемости генериков важной задачей является выбор препарата сравнения (референтного препарата). Наилучшим вариантом в качестве референтного препарата является выбор оригинального (инновационного) препарата, однако это не всегда представляется возможным. В различных нормативных документах (ВОЗ, FDA) приведены разные подходы к решению данной проблемы.

Выбор референтного препарата согласно нормативной документации FDA.

FDA с целью оптимизации выбора референтного препарата подготовило обновляемый документ «Получившие разрешение на маркетинг ЛС с оценками терапевтической эквивалентности» («Оранжевая книга») [7]. В списке референтные препараты, с которыми заявители должны сравнивать свои продукты при помощи исследований биоэквивалентности, помечены словом «yes» в соответствующей колонке. Для препаратов в различных лекарственных формах предусмотрены разные препараты сравнения.

Для лекарственных средств в различных лекарственных формах в «Оранжевой книге» FDA (Orange Book, полное название - Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation, доступна по электронному адресу www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/default.cfm) предусмотрены различные препараты сравнения. При установле-

Фармация

ТАБЛИЦА.

Примеры препаратов сравнения, рекомендуемых ВОЗ, и стран их происхождения [8, 9]

Действующее вещество Лек форма, дозировка Оригинальное ЛС Страна Производитель

амитриптиллина гидрохлорид таб., 25 мг Elavil США Astra-Zeneca

амоксициллин капс., 250 мг, 500 мг, пор. для сусп., 125 мг/5 мл, таб., 250 мг, 500 мг AmoxiL Великобритания GI.aksoSmith-KI.ine Beecham

атенолол таб., 50 мг, 100 мг Tenormin Великобритания Astra-Zeneca

каптоприл таб., 25 мг Capoten США Bristol-Myers Squibb

карбамазепин таб., 100 мг, 200 мг (пролонг.) Tegretol Швейцария Novartis

хлорамфеникол капс., 250 мг Chloromycetin США Parke-Davis

хлорохина фосфат таб., 25 мг, 100 мг, 150 мг, 500 мг ALaren phosphate США Sanofi Winthrop

циклоспорин капс., 25 мг Sandimmun Швейцария Novartis

циметидин таб., 200 мг Tagamet Франция GI.aksoSmithKI.ine Beecham

ципрофлоксацина гидрохлорид таб., 250 мг Ciprobay Германия Bayer

клоназепам таб., 500 мг RivotriL Швейцария Roche

дексаметазон таб., 500 мг, 4 мг Decadron США Merck, Sharp & Dohme

диазепам таб., 2 мг, 5 мг Valium США Roche

доксазозина мезилат таб., 1 мг, 2 мг, 4 мг CaLdura Германия Pfizer

этинилэстрадиол таб., 10 мг, 20 мг, 50 мг Pregynon C Германия Schering

фуросемид таб., 40 мг Lasix Германия Hoechst Marion Roussel

галоперидол таб., 2 мг, 5 мг Haldol Бельгия Janssen-Silag

ибупрофен таб., 200 мг Nurofen Великобритания Boots

кетоконазол сусп., 100 мг/5 мл таб., 200 мг Nizoral Бельгия Janssen-Silag

мебендазол жев. таб., 100 мг, 500 мг Vermox Бельгия Janssen-Silag

метилдопа таб., 250 мг ALdomet Испания Merck, Sharp & Dohme

метоклопрамида гидрохлорид таб., 10 мг Primperan Франция Synthlabo

налидиксовая кислота капс., 500 мг Neggran США Sanofi Winthrop

неостигмина бромид таб., 15 мг Prostigmin Германия Roche

нифедипин капс., 10 мг (пролонг.) AdaLat 10 Германия Bayer

таб., 10 мг (пролонг.) AdaLat T 10

нистатин таб., 100000 МЕ, Nystan Великобритания Bristol-Myers Squibb

таб., 500000 МЕ Mycostatine США

таб. ваг., 100000 МЕ Франция

парацетамол сусп, 125 мг, 250 мг, 500 мг, 1000 мг Ben-U-Ron Германия Bene

пеницилламин капс., 250 мг Cuprimine США Merck, Sharp & Dohme Cater-Wallace

таб., 250 мг Depen

фенобарбитал таб., 15 -100 мг Luminal (100 мг) Германия Desitin

LuminaLetten (15 мг)

феноксиметил-пенициллина калиевая соль пор. для сусп., 250 мг/5 мл V-CiLLin K США Eli Lilly

таб., 250 мг

фенитоина натриевая соль капс., 30 мг, 100 мг Dilantin KapseaLs США Parke-Davis

таб., 50 мг Dilantin Infatabs

преднизолон таб., 1 мг, 5 мг ScherisoLon Колумбия, Уругвай Schering

прокаинамида гидрохлорид таб., 250 мг, 500 мг PronestyL США Bristol-Myers Squibb

пропранолола гидрохлорид таб., 10 мг, 20 мг, 40 мг InderaL Япония, Великобритания Astra-Zeneca

пирантела эмбонат жев. таб., 250 мг Combantrin Германия Pfizer

пиразинамид таб., 500 мг Zinamide Великобритания Merck, Sharp & Dohme

рифампицин капс., 150 мг, 300 мг Rifadin Италия Gruppo Lepetit

таб., 150 мг, 300 мг

рифампицин + изониазид таб., 150 мг+100 мг, 300 мг+150 мг Rifinah Италия Gruppo Lepetit

рифампицин + изониазид + пиразинамид таб., 150 мг + 75 мг + 400 мг, 150 мг + 150 мг + 500 мг Rifater Италия Hoechst Marion Roussel

сульфаметоксазол + триметоприм сусп., 200 мг + 40 мг/5 мл Bactrim Швейцария Roche

таб., 100 мг + 20 мг, 400 мг + 80 мг

тамоксифена цитрат таб., 10 мг, 20 мг NoLvadex Великобритания Astra-Zeneca

теофиллин таб., 100 мг, 125 мг, EuphyLong Германия BYK-Gulden

Фармация

IVh

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

нии единственного препарата сравнения, которому должны быть терапевтически эквивалентны все генерические лекарственные средства, FDA стремится избежать вариабельности свойств генериков вследствие наличия нескольких референтных препаратов.

В публикуемых перечнях препаратов сравнения в «Оранжевой книге» FDA указывается специальный код именно в отношении терапевтической эквивалентности. В категории лекарственных средств под кодом «В» FDA относит такие препараты, которые по разным причинам в настоящий момент нельзя считать терапевтически эквивалентными с соответствующим препаратом сравнения.

В предисловии к «Оранжевой книге» объясняется также, что два биоэквивалентных друг другу препарата могут быть обозначены как референтные, если биоэквивалентность двух зарегистрированных на основании NDA (New drug application) лекарственных средств может быть установлена путем исследования in vitro. Во избежание недоразумений FDA рекомендует обращаться в Службу генерических препаратов (Office of generic drugs - OGD) для получения подтверждения правильности выбора референтного препарата.

Выбор референтного препарата согласно нормативной документации ВОЗ.

Всемирной организацией здравоохранения был разработан Перечень препаратов сравнения, относящихся к Списку основных лекарственных средств ВОЗ, который состоит из двух частей [8, 9]:

• список А с информацией о препарате (торговое наименование и страна, на рынок которой он был выведен впервые), предоставленной производителем инновационного препарата;

• список В, который содержит лекарственные средства, информация о которых не предоставлена производителем инновационного или лидирующего на рынке продукта. В список В включены также препараты, компания-оригинатор которых может быть идентифицирована, или доступен лидирующий на рынке препарат, но информации для включения его в список А недостаточно, то есть разработчик прекратил существование или «недоступен». В таких случаях применяется такой же подход, как и в отношении продуктов из группы А [9].

Используя данный перечень, выбор препарата сравнения согласно ВОЗ проводят следующим образом [10, 11]:

1. наилучший вариант - зарегистрированный к медицинскому применению в данной стране инновационный препарат.

То есть, используя Перечень, компания, прежде всего, должна определить, присутствует ли на рынке ее страны инновационный препарат из списка А и в случае наличия использовать его в качестве препарата сравнения;

2. если такового нет, то выбирают препарат из Перечня препаратов сравнения ВОЗ [12], приобретенный в данной стране;

3. если такового нет, то выбирают инновационный препарат, зарегистрированный к медицинскому применению в стране с высоким уровнем контроля качества лекарственных средств, приобретенный на фармацевтическом рынке той же страны;

4. если такового нет, то выбирают широко распространенный, зарегистрированный к медицинскому применению в стране с высоким уровнем контроля качества лекарственных средств воспроизведенный препарат с достоверными данными об эффективности и безопасности.

В Российской Федерации в настоящее время какого-либо списка референтных препаратов для установления взаимозаменяемости воспроизведенных лекарственных средств, в отличие от FDA и ВОЗ, пока не существует. Референтным препаратом является соответствующий оригинальный препарат, зарегистрированный в Российской Федерации, или, в случае его отсутствия, зарегистрированный аналог, получивший наиболее широкое медицинское применение в Российской Федерации. Содержание действующего вещества в исследуемом препарате и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5% [13, 14].

ш

ЛИТЕРАТУРА

1. Joint Statement between The International Pharmaceutical Federation (FIP) and the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA): Ensuring Quality and Safety of Medicinal Products to Protect the Patient.

- Geneva: FIP. IFPMA. 2002.

2.Guidelines on registration requirements to establish interchangeability.WHO/ FIP Training Workshop on Dissolution, Pharmaceutical Product Interchangeability and Biopharmaceuticals Classification System (BCS). Kiev. 2007.

3.Interchangeability of multisource drug products containing highly variable drugs.WHO/FIP Training Workshop on Dissolution, Pharmaceutical Product Interchangeability and Biopharmaceuticals Classification System (BCS). Kiev. 2007.

4. Stavchansky S. Interchangeability of Multisource Drug Products Containing Highly Variable Drugs. WHO prequalification program. Kiev. 2009.

5. WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. WHO. 2006.

6. WHO Technical Report Series 937, annex 7 «Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability». WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. WHO. 2006.

7. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. 28th Edition. 2008.

8. Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products for Equivalence Assessment of Interchangeable Multisource (Generic) Products / WHO Technical Report Series. № 902. WHO. 2002.

9.Report of the WHO Expert Committee, 2002 (including the 12th Model list of Essential Medicines). The selection and use of essential medicines. WHO. 2003.

10. Welink J. Selection of comparator. WHO prequalification program. Kiev. 2009.

11. Selection of comparators. WHO workshop on assessment of bioequivalence data submitted to regulatory authorities. Kiev. 2009.

12. WHO Model List of Essential Medicines 15-th ed. WHO. 2007.

13. Проведение качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания МЗСР РФ. Москва. 2004. 43 с.

14. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания МЗСР РФ. Москва. 2008. 32 с.