CC BY
122
РШШииМ 69
К.С.ДАВЫДОВА, филиал «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН
Оригинальные и воспроизведенные
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА - РЕАЛИИ СОВРЕМЕННОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА
Большая часть лекарственных средств (ЛС) на современном фармрынке являются воспроизведенными (генерическими) препаратами. Согласно данным розничного аудита (IMS Health и DSM Group) доля дженериков в настоящее время составляет от 77 до 88% в натуральном выражении [5] (существуют данные и про долю в 95% [9], однако ее достоверность вызывает сомнения), при этом согласно прогнозам эта доля будет неуклонно расти. По объему генерического сектора Россия занимает 3 место в мире после Китая и Индии [2,3]. В то же время структура рынка стран большой семерки формируется следующим образом: в США — 12% дженериков, в Японии — 30%, в Германии — 35%, во Франции — 50%, в Англии — 55%, в Италии — 60%, в Канаде — 64% (рис. 1) [8].
Ключевые слова: дженерик, патентная защита, оригинальные ЛС, биоэквивалентность
Среди препаратов, которые ежегодно регистрируются в России, отмечается значительно большее количество дженериков, чем оригинальных препаратов. Отдельные оригинальные препараты имеют значительное количество воспроизведенных ЛС. Так, оригинальное ЛС Вольтарен (действующее вещество — диклофенак натрия) сегодня имеет 207 дженериков, зарегистрированных к медицинскому применению. Также в РФ зарегистрировано около 150 гене-рических ЛС эналаприла, около 100 — нифедипина, атенолола, ципрофлоксаци-на и порядка 50 — нитроглицерина, аспирина и парацетамола (причем количество комбинированных генерических последних двух ЛС превышает 300) [1, 4]. В ряде стран с развитой системой контроля качества, эффективности и безопасности ЛС число дженериков инновационного препарата в большинстве случаев не превышает 4—5 [10, 19].
Генерические ЛС выводятся на рынок после истечения срока патентной защиты. Они должны полностью соответствовать оригинальному продукту по составу действующих веществ (вспомогательные вещества могут быть иными) и лекарственной форме, соответствовать фармакопейным требованиям, быть произведенными в условиях GMP. В Федеральном законе о лекарственных средствах №86-ФЗ от 1998 г. дается определение воспроизведенных ЛС: «воспроизведенные лекарственные средства — лекарственные средства, по-
ступившие в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальные лекарственные средства». Однако такое определение не характеризует дженерик как копию или аналог инновационного препарата. В
рисунок 1 Доля генерического сектора фармрынка некоторых стран
80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 - 80 64 60 55 50 П 35 30 П П 12 JTL
Россия Канада Италия Англия Франция Германия Япония США
новом Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» №61-ФЗ от 2010 г. смысл термина раскрывается более полно, согласно современным международным рекомендациям: «воспроизведенное лекарственное средство — лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства». Воспроизведенные ЛС имеют ряд равнозначных общеупотребляемых синонимов — «генерики», «дженерики», «генеричес-кие лекарственные средства», «многоис-
точниковые (мультиисточниковые) лекарственные средства» [8, 9], однако согласно Федеральному закону №61-ФЗ именно термин «воспроизведенные лекарственные средства» должен применяться в первую очередь. В то же время Всемирная организация здравоохранения в качестве основного понятия таких ЛС рекомендует употреблять термин «многоисточниковые лекарственные средства» (multisource drugs) [20]. Оригинальное (инновационное) ЛС — это ЛС, которое было впервые зарегистрировано на основе полной документации в отношении его качества, безопасности и эффективности, защищенное патентом на срок до 20 лет [11].
Основными характеристиками оригинального ЛС являются: длительность разработки (10—15 лет) на основании отбора действующего вещества из значительного количества молекул; фармакологический эффект, токсичность, мутагенность и тератогенность которого проверены в доклинических исследованиях на животных; прохождение всех фаз клинических исследований в соответствии со стандартами GСP.
Несмотря на то что инновационное и воспроизведенное ЛС содержат одно и то же действующее вещество в одинаковой дозировке и лекарственной форме, эффективность и безопасность генерических препаратов может существенно различаться. Основными причинами таких различий могут быть фармацевтическая технология производства лекарственного препарата, вспомогательные вещества (неактивные ингредиенты, наполнители, консерванты, красители и др.), их природа и количество, полиморфизм, солевая форма, упаковка препарата, условия его хранения и транспортировки. Из-за этих отличий эффективность генерических препаратов и выраженность их побочных эффектов может сильно варьировать. При этом следует отметить, что стоимость вос-
70 Ф0ГТ MMfflUUM
МАРКЕТИНГ и МЕНЕДЖМЕНТ. ПРАКТИКА
произведенного ЛС ниже, чем оригинального, что определяется рядом причин. Для этого необходимо рассмотреть, из чего складывается стоимость оригинальных ЛС и дженериков. 80% стоимости оригинального ЛС составляет стоимость исследований эффективности и безопасности препарата, а 20% стоимости — это стоимость синтеза лекарственного вещества. Процесс создания оригинального ЛС является очень длительным и дорогостоящим. Сначала создается молекула, потом она оценивается в исследованиях на клетках и тканях, затем на животных. После этого следуют три этапа клинических исследований на здоровых добровольцах и пациентах. После завершения клинических исследований ЛС проходит регистрацию. Исследование оригинального ЛС продолжается и после регистрации. С соблюдением правил GCP проводятся и пострегистрационные исследования [23]. Известно, что только 1 из 5 000 молекул доходит до рынка в виде ЛС. Этот путь продолжается 12—15 лет, его стоимость составляет от 800 млн. до 1 млрд. долл. Прибыльными являются только 1—2 из вновь созданных ЛС [8]. Объяснением более низкой стоимости генерических ЛС являются: отсутствие клинических исследований; отсутствие масштабных доклинических исследований фармакологической активности, поисковых исследований; отсутствие изучения полного профиля безопасности.
Несмотря на широкое использование понятия эквивалентность, «эквивалентности» дженериков как термина не существует. Всемирная организация здравоохранения предлагает применять термин «взаимозаменяемость» (interchangeability) воспроизведенных лекарственных препаратов [23]. Взаимозаменяемое генерическое ЛС — это терапевтически эквивалентное генерическое ЛС, которым можно заменить препарат сравнения в клинической практике [22]. Видов «эквивалентности» воспроизведенных ЛС выделяют несколько — терапевтическая, фармацевтическая, биологическая, а также т.н. «эквивалентность in vitro» (in vitro equivalence), введенная в употребление в документе «WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations (2006). Annex 7. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements
to establish interchangeability» [23]. Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями инструкции по применению [7, 22]. Терапевтическая эквивалентность означает, что два препарата обеспечивают одинаковый терапевтический эффект и безопасность. Терапевтически эквивалентные лекарственные препараты должны отвечать следующим требованиям: иметь доказанную эффективность и безопасность; быть фармацевтически эквивалентными; быть биоэквивалентными; иметь сходные инструкции по применению; производиться в условиях стандарта GMP [6]. Доказанную клиническую эффективность и безопасность устанавливают на основании клинических исследований.
ЛС считаются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одни и те же действующие вещества в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме и отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов [1]. То есть фармацевтическая эквивалентность — это полное соответствие состава и лекарственной формы препаратов. Для некоторых лекарственных форм фармацевтическая эквивалентность будет обеспечивать терапевтическую эквивалентность и, соответственно, взаимозаменяемость двух препаратов (препараты для местного применения, порошки для изготовления растворов, инъекционные растворы и некоторые другие) [23]. Отдельно стоит выделить фармацевтическую альтернативность ЛС. ЛС являются фармацевтически альтернативными, если содержат одинаковое количество одной и той же активной субстанции (субстан-
ций), но различаются по лекарственной форме (например, таблетки и капсулы) и/или по химической форме (различные соли, эфиры) [1].
Оценка биоэквивалентности ЛС является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генеричес-ких) ЛС, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных ЛС. Биоэквивалентность ЛС обозначает их одинаковую биодоступность. Под биодоступностью понимают количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы ЛС. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований [17, 18, 21]. В некоторых международных руководствах введено понятие регуляторной процедуры «биовейвер», в соответствии с которой определение взаимозаменяемости ге-нерических ЛС проводится на основании оценки их биофармацевтических свойств и эквивалентности in vitro (изучение сравнительной кинетики растворения) либо другими методами in vitro в качестве альтернативы исследованиям биоэквивалентности in vivo при их государственной регистрации [16].
Самое главное, к чему надо стремиться, — дженерики, как и инновационные (оригинальные) препараты, должны отвечать требованиям, предъявляемым в рамках Общего (или единого) технического документа (CTD): эффективность, безопасность, качество [12—15], поэтому весь объем исследований должен быть достаточным для подтверждения данных требований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Арзамасцев А.П., Дорофеев ВЛ. Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтические аспекты. // Ведомости НЦЭСМП. — М., 2007. — №1. — С. 27—35.
2. Баула О.Ю. Современные регуляторные требования к исследованиям и регистрации генерических лекарственных средств. — М., «Фармсодружество», 2007.
3. Белоусов Ю.Б. Дженерики — мифы и реалии. «Ремедиум». — 2003. — № 7—8. — С. 4—9.
4. Верткин А.Л., О.Б.Талибов. Генерики и эквивалентность — что стоит за терминами. Неотложная терапия. — 2004; — № 1—2. — С. 16—17.
5. Новикова Н.Н. // Фармацевтический Вестник. — М., 2008. — №4. — С. 4.
6. Рудык Ю.С. К вопросу о терапевтической эквивалентности лекарственных средств // Рациональная фармакотерапия. — Киев, 2007. — №2. — С. 40—48.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
