УДК 615.454.2
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-6-74-78
THE SELECTION OF THE MOST SUITABLE BASE FOR ANTIFUNGAL SUPPOSITORIES USING HARRINGTON DESIRABILITY FUNCTION
Ivanova D.B., Salova V.G., Kozlova Zh.M.
First Moscow state medical university named after I.M. Sechenov, (Sechenov University), Moscow, Russian Federation
ВЫБОР ОСНОВЫ ДЛЯ ВАГИНАЛЬНЫХ СУППОЗИТОРИЕВ С ПРОТИВОГРИБКОВЫМ ЭФФЕКТОМ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ФУНКЦИИ ЖЕЛАТЕЛЬНОСТИ ХАРРИНГТОНА
Иванова Д.Б., Салова В.Г., Козлова Ж.М.
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова» (Сеченовский Университет), г. Москва, Российская Федерация
Аннотация. Данная работа посвящена выбору суппози-торной основы для разработки новой лекарственной формы, содержащий с итраконазол и декспантенолом для лечения вульвовагинального кандидоза (ВВК) -вагинальные суппозитории. ВВК - достаточно распространенное инфекционное гинекологическое заболевание, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Итраконазол является противогрибковым средством триазолового ряда, избирательно подавляет синтез эргостерола клеточной мембраны грибов и проявляет активность в отношении широкого спектра грибов in vitro. Декспантенол проявляет регенерирующие, гистопротекторные и противовоспалительные свойства в отношении кожи и слизистых оболочек. Суппозиторная основа играет ведущую роль в успешной разработке суппозиториев. От выбора суппозиторной основы зависят потребительские и технологические качества лекарственной формы, а также стабильность и высвобождение лекарственного вещества из суппозиториев. Для выбора оптимальной основы применен метод анализа с помощью функции желательности Хар-рингтона - метод математического планирования эксперимента, основанный на преобразовании значений различных критических параметров, выраженных различными единицами измерения, в безразмерную шкалу желательности. Вагинальные суппозитории готовили методов выливания. Критерием выбора суппозиторной основы были выбраны такие факторы как температура плавления, время полной деформации, рН водного извлечения. Данные параметры являются наиболее важными с точки зрения высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы и удобства использования потребителем. На основании полученных данных и метода желательности Хар-рингтона были рассчитаны параметры желательности, которые позволили выбрать две наиболее подходящие композиции суппозиториев с противогрибковым эффектом.
Ключевые слова: суппозитории, итраконазол, функция желательности Харрингтона.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
Abstract. The purpose of this research is to choose suppository bases for the development of new dosage forms containing with Itraconazole and dexpanthenol for the treatment of vulvovaginal candidiasis (VVC), vaginal suppositories. VVC - a very common gynecological infectious disease caused by yeast fungi of the genus Candida. Itraconazole is an antifungal agent triazole range, selectively inhibits the synthesis of ergosterol cell membrane of fungi and is active against wide range of fungi in vitro. Dexpanthenol shows regenerating, histoprotective and anti-inflammatory properties towards the skin and mucous membranes. The suppository base plays a leading role in the successful development of suppositories. From the selection of the suppository bases depend on the consumer and technological quality formulations, and stability and release of drug substances from suppositories. To select the optimal basis of the applied analysis method using desirability function Harrington - the method of mathematical planning of the experiment, based on the conversion values of various critical parameters expressed in different units, the dimensionless scale of desirability. Vaginal suppositories were prepared by the methods of pouring. The selection criterion of the suppository bases were chosen by such factors as melting temperature, time of full deformation, the pH of the aqueous extract. These parameters are the most important from the point of view of releasing the drug from the dosage form and ease of use by the consumer. Based on these data and analysis method using desirability function Harrington was calculated the parameters of desirability that allowed us to choose the two most suitable composition of suppositories with anti-fungal effect.
Keywords: suppositories, itraconazole, Harrington desirability function.
REFERENCES
[1] Прилепская В. Н. Вульвовагинальный кандидоз: новые критерии и международные рекомендации для врача-клинициста, основанные на принципах доказательной медицины //Доктор. Ру. - 2011. - №. 9-1. - С. 18-23.
[2] Иванова Л. В., Баранцевич Е. П., Шляхто Е. В. Резистентность грибов-патогенов к антимикотикам (обзор) //Проблемы медицинской микологии. - 2011. - Т. 13. - №. 1. - С. 14-17.
[3] Kutz, G. Cosmetic creams and emulsions: structure, obtaining, test methods / G. Kutz. - M .: Cosmetics and Medicine, 2004. - 272 p
[4] Пичкалев А. В. Обобщенная функция желательности Харрингтона для сравнительного анализа технических средств //Космические аппараты и технологии. -2012. - №. 1.
[5] Королева С. В. Практические аспекты использования функции желательности в медико-биологическом эксперименте //Современные проблемы науки и образования. - 2011. - №. 6. - С. 71-71.
[6] Государственная фармакопея РФ XIV изд. Т. II. - М.: ФЭМБ, 2018.
[1] Prilepskaya VN Vulvovaginal candidiasis: new criteria and international recommendations for a clinician based on the principles of evidence-based medicine // Doctor. RU. - 2011.
- No. 9-1. - S. 18-23.
[2] Ivanova L.V., Barantsevich E.P., Shlyakhto E.V. Antimycot-ics resistance of pathogenic fungi (review) // Problems of Medical Mycology. - 2011. - T. 13. - No. 1. - S. 14-17.
[3] Kutz, G. Cosmetic creams and emulsions: structure, obtaining, test methods / G. Kutz. - M.: Cosmetics and Medicine, 2004.-- 272 p
[4] Pichkalev A. V. The generalized Harrington desirability function for a comparative analysis of technical means // Spacecraft and Technologies. - 2012. - No. 1.
[5] Koroleva SV. Practical aspects of using the desirability function in a biomedical experiment // Modern problems of science and education. - 2011. - No. 6. - S. 71-71.
[6] State Pharmacopoeia of the Russian Federation XIV ed. T. II.
- M.: FEMB, 2018.
Author Contributions. Ivanova D.B. — collection and processing of materials, research concept; Salova V.G.— literature review,
writing a text; Kozlova Zh.M. —research concept and design.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.
Salova V.G. - SPIN-ID 5673-8918 ORCID 0000-0003-4210-2315
Research interests, number of main publications: Pharmaceutical drug development, 3 publications were published, 3 of them in SCOPUS.
IvanovaD.B.-ORCID 0000-0001-6390-3029
Kozlova ZhM. - SPIN-ID 4582-4173 ORCID 0000-0003-1525-732X
Research interests, number of main publications: Pharmaceutical drug development, more than 100 publications were published, 8 of them in SCOPUS, 2 in WoS, more than 30 in the Higher Attestation Commission and more than 30 in conference proceedings.
Вклад авторов. Иванова Д.Б. - сбор и обработка материалов, планирование исследования; Салова В.Г. — обзор литературы, написание текста; Козлова Ж.М. —концепция и дизайн исследования. Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Салова В. Г. SPIN-код 5673-8918 ORCID 0000-0003-4210-2315 Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов, опубликованы 3 публикаций из них 3 в СКОПУС. IvanovaD.B.-ORCID 0000-0001-6390-3029 КозловаЖ.М. SPIN-код 4582-4173 ORCID 0000-0003-1525-732X
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Фармацевтическая разработка лекарственных препаратов, опубликованы более 100 публикаций из них 8 в СКОПУС, 2 в WoS, более 30 в ВАК и более 30 в материалах конференций.
Введение. Вульвовагинальный кандидоз - достаточно распространенное инфекционное гинекологическое заболевание, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida. Для лечения кандидоза применяются противогрибковые препараты [1]. Наиболее распространенной группой таких препаратов являются азолы (изоконазол, итраконазол, кетоконазол, клотри-мазол и др). Проблемой применения противогрибковых препаратов, как и антибиотиков, является резистентность. Стандартные препараты со временем становятся неэффективными, поэтому разработка новых лекарственных препаратов и их форм остается актуальным всегда [2]. Итраконазол является эффективным препаратом для лечения вульвовагинального кан-дидоза, однако зарегистрированных препаратов для местного вагинального применения практически нет. Декспантенол, вводимый в состав лекарственной
формы, стимулирует регенерацию слизистой, нормализует клеточный метаболизм, увеличивает прочность коллагеновых волокон [3].
Целью данного исследования является выбор оптимальной суппозиторной основы для вагинальных суппозиториев с итраконазолом и декспантенолом. методом функции желательности Харрингтона.
Материалы и методы. В качестве фармацевтических субстанций использовали: итраконазол («РА Кем Фарма Лимитед», Индия), декспантенол- («ДСМ Нут-ришнл Продактс Лтд.» [Швейцария], произведено «ДСМ Нутришнл Продактс (ЮК) Лимитед» Великобритания). Суппозиторные основы: Витепсол S55 (USP), Витепсол S58 (USP), Витепсол W35 (USP), Es-taram W35 (USP), Полиэтиленгликоль 1500 и 400 (ПЭГ).
Критерии оценки: «температура плавления» (ГФ XIV, ОФС.1.2.1.0011.18, метод 2), время полной деформации (ГФ XIV, ОФС.1.4.2.0010.15), рН водного извлечения (ГФ XIV, ОФС. 1.2.1.0004.15) [6]. Функцию желательности Харрингтона [4] - метод математического планирования эксперимента,
основанный на преобразовании значений различных параметров, выраженных различными единицами измерения, в безразмерную шкалу желательности. Общепринятые критерии шкалы желательности указаны в таблице 1.
Таблица 1
Стандартные отметки по шкале желательности
Желаемая оценка Отметки по шкале желательности
Очень хорошо 1,00-0,80
Хорошо 0,80-0,63
Удовлетворительно 0,63-0,37
Плохо 0,37-0,20
Очень плохо 0,20-0,00
Table 1
Harrington desirability scale
Desirability level Desirability scale
Very good 1.00-0.80
Good 0.80-0.63
Satisfactorily 0.63-0.37
Badly 0.37-0.20
Very badly 0.20-0.00
Расчет начинают с подбора значений параметра для каждой графы шкалы, то есть, значения параметра, неприемлемые для лекарственной формы, оцениваются в 0,00 по шкале желательности, а оптимальное значение параметра - в 1,00. На основании полученных данных
Обобщенный параметр желательности вычисляется по
строят график функции желательности, по которому в дальнейшем можно будет найти приблизительную желательность для каждого конкретного значения любого из выбранных параметров.
формуле:
- обобщенный параметр желательности; п - количество рассматриваемых показателей; dji - частный параметр желательности для каждого показателя [5]
Образец с наиболее близким к 1 является самым оптимальным для данного исследования.
Результаты и обсуждения. Суппозитории готовили с учетом физико-химических свойств вспомогательных и действующих веществ методов выливания. Составы суппозиторных композиций представлены в таблице 2.
Таблица 2
Составы вагинальных суппозиториев с итраконазолом и декспантенолом
№ состава/Компонент, количество, г 1 2 3 4 5 6
Итраконазол 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Декспантенол 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
Витепсол S55 2,7 1,06 - - - -
Витепсол S58 - - 2,7 1,06 - -
Витепсол W35 - - - - 2,7
Estaram W35 - - - - - 2,7
ПЭГ 1500 - 0,74 - 0,74 - -
ПЭГ 400 - 0.9 - 0.9 - -
Table 2
Formulations of vaginal suppositories with Itraconazole and Dexpanthenol
Formulation № / Component, amount, g 1 2 3 4 5 6
Itraconazole 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
Dexpanthenol 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
Witepsol S33 2.7 1.06 - - - -
Witepsol S3S - - 2.7 1.06 - -
Witepsol W33 - - - - 2.7
Estaram W33 - - - - - 2.7
PEG 1300 - 0.74 - 0.74 - -
PEG 400 - 0.9 - 0.9 - -
На основании данных по изучению температуры плавления, времени полной деформации, рН водного извлечения были рассчитаны параметры желательности, которые представлены в таблицах 3, 4 и рисунке 1.
Таблица 3
Распределение значений параметров на шкале желательности
Желаемая оценка Отметки по шкале желательности Температура плавления (X1), G Время полной деформации (Х2), мин рH водного извлечения (X3)
Очень хорошо 1,00 33-36 6,0-11,0 3,0-6,0
Хорошо 0,S0 34,3-36,3 4,0-13,0 4,3-6,3
Удовлетворительно 0,63 34,0-37,0 2,0-15,0 4,0-7,0
Плохо 0,37 33,0-3S,0 1,0-16,0 3,3-7,3
Очень плохо 0,20 31,0-40,0 0,0-17,0 3,0-S,0
Table 3
Distribution of parameter values on the desirability scale
Desirability level Desirability scale Melting temperature (Xi), G Complete deformation time (X2), min Water extraction рH (X3)
Very good 1.00 33-36 6.0-11.0 3.0-6.0
Good 0.S0 34.3-36.3 4.0-13.0 4.3 -6.3
Satisfactorily 0.63 34.0-37.0 2.0-13.0 4.0-7.0
Badly 0.37 33.0-3S.0 1.0-16.0 3.3-7.3
Very badly 0.20 31.0-40.0 0.0-17.0 3.0-S.0
Таблица 4
Результаты математического прогнозирования по методу Харрингтона
Состав, M X1 d1 X2 d2 X3 d3 Di
1 36,6 0,S1 12 0,9 6,2 0,94 0,SS163
2 37,0 0,63 14 0,7 3,S 1,0 0,76117
3 33,0 1,0 9 1,0 6,0 1,0 1,0
4 33,2 1,0 10 1,0 3,3 1,0 1,0
3 36,3 0,S 12 0,9 6,3 0,S7 0,S336
6 34,3 0,S 7 1 6,6 0,7S 0,S343
Table 4
Harrington desirability function results
Formulation, M X1 d1 X2 d2 X3 d3 Di
1 36,6 0,S1 12 0,9 6,2 0,94 0,SS163
2 37,0 0,63 14 0,7 3,S 1,0 0,76117
3 33,0 1,0 9 1,0 6,0 1,0 1,0
4 33,2 1,0 10 1,0 3,3 1,0 1,0
3 36,3 0,S 12 0,9 6,3 0,S7 0,S336
6 34,3 0,S 7 1 6,6 0,7S 0,S343
Рис.1. График функции желательности ограничиваемых с двух сторон Fig. 1 - Graph desirability function limited on both sides
По результатам исследования составы № 3 и 4 показали наибольший уровень желательности, поэтому будут рекомендованы для дальнейшего изучения.
Ответственный за переписку: Салова Валентина Геннадьевна — ассистент кафедры фармацевтической технологии Института фармации им. А.П. Нелюбина ФГАОУВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет) МЗ России, E-mail: valentina. 94.12@gmail. com
Corresponding Author: Salova Valentina Gennadievna -associate professor, Department of Pharmaceutical Technology, Institute of Pharmacy named after A.P. Nelyubina First Moscow State Medical University named after I. M. Sechenov (Sechenov University) of the Ministry of Health of Russia, E-mail: valentina.94.12@gmail.com