CC BY
52
DOI: 10.32364/2311-7729-2019-19-4-211-216
Выбор лекарственной формы для лечения и профилактики патологий сетчатки
О.В. Филиппова
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
РЕЗЮМЕ
Патология сетчатки достаточно часто встречается у офтальмологических пациентов. Одним из таких заболеваний является возрастная макулярная дегенерация (ВМД), приводящая миллионы людей во всем мире к значительному ухудшению зрения и необратимой слепоте. Причины и патогенез ВМД остаются до конца не изученными, но известно, что определенной пользой в отношении профилактики и лечения начальных стадий данного заболевания может обладать применение ксантофиллов — лютеи-на и зеаксантина. Трудности терапии ВМД заключаются не только в выборе веществ, способных улучшить обменные процессы в сетчатке, но и в поиске оптимальной лекарственной формы и надлежащего пути введения лекарственного средства. Существование гематоофтальмического барьера (ГОБ) затрудняет проникновение многих лекарственных средств в задние отделы глаза, особенно в сетчатку. Прием препаратов перорально (безусловно, наиболее удобный для пациента) не всегда гарантирует проникновение веществ через ГОБ. Рассмотрены возможности повышения эффективности препаратов за счет использования различных лекарственных форм, в т. ч. созданных с применением современных технологий, терапевтических систем с контролируемым высвобождением. Примером последних являются таблетки Окувайт Форте, содержащие микрокапсулы лютеина и зеаксантина, что обеспечивает контролируемое и постепенное высвобождение активных веществ. Это способствует поддержанию постоянных концентраций лютеина и зеаксантина в крови и более полное поступление их в сетчатку глаза.
Ключевые слова: сетчатка, возрастная макулярная дегенерация, антиоксиданты, лютеин, зеаксантин, биодоступность, микрокапсулы, Окувайт Форте.
Для цитирования: Филиппова О.В. Выбор лекарственной формы для лечения и профилактики патологий сетчатки. Клиническая офтальмология. 2019;19(4):211-216.
Selecting drug formulation for the treatment and prevention of retinal disorders
O.V. Filippova
Sechenov University, Moscow, Russian Federation
ABSTRACT
Retinal disorders are common in ophthalmic patients. Among them, age-related macular degeneration (AMD) leads to significant visual impairment and irreversible blindness in millions of patients worldwide. The causes and pathogenesis of AMD remain elusive, however, xanthophylls, i.e., lutein and zeaxanthin, are known to provide benefits in terms of the prevention and treatment for early AMD. AMD treatment is challenging due to the difficulties in selecting agents to improve retinal metabolism and developing optimal drug formulation as well as their administration routes. Blood-ocular barrier prevents many pharmaceuticals from entering posterior eye segment, in particular, the retina. Peroral medications are certainly more comfortable for patients, however, they do not always provide penetration through the blood-ocular barrier. Modalities to improve drug efficacy by using various formulations, in particular, modern technologies (i.e., sustained-release drug delivery systems) are discussed. Among them, Ocuvite forte contains lutein and zeaxanthin microcapsules which provide controlled release delivery of active substances thus maintaining stable blood concentrations of lutein and zeaxanthin entering the retina. Keywords: retina, age-related macular degeneration, antioxidants, lutein, zeaxanthin, bioavailability, microcapsules, Ocuvite forte. For citation: Filippova O.V. Selecting drug formulation for the treatment and prevention of retinal disorders. Russian Journal of Clinical Ophthalmology. 2019;19(4):211-216.
Введение
Традиционно в офтальмологии широко используют лекарственные формы для локального применения. В то же время наиболее безопасным и удобным для пациента остается прием лекарств и добавок к пище внутрь. Особенностью органа зрения является наличие гематоофтальмического барьера (ГОБ). Соответственно, пероральный
препарат для лечения патологии сетчатки должен не только обеспечивать возможность всасывания действующих веществ в кровь, но и гарантировать их поступление к клеткам сетчатки. Фармакокинетика, эффективность и безопасность офтальмологических препаратов определяются при этом не только действующими веществами, но и той лекарственной формой, в которой выпускается препарат.
Представляется интересным рассмотреть возможности и перспективы разработки пероральных форм препаратов для лечения и профилактики патологий сетчатки.
I ВОЗРАСТНАЯ МАКУЛЯРНАЯ ДЕГЕНЕРАЦИЯ
Одно из дегенеративных заболеваний, ставящих под угрозу качество жизни человека, — возрастная макулярная дегенерация (ВМД). По оценке Всемирной организации здравоохранения, 50 млн человек страдают от симптомов ВМД, 14 млн человек являются слепыми или слабовидящими из-за ВМД [1, 2]. ВМД является второй после катаракты наиболее распространенной причиной слепоты в мире, составляя от 15,4% (Западная Европа) до 19,5% (Восточная Европа) в структуре заболеваний, приводящих к слепоте [3, 4].
Причины и патогенез ВМД остаются до конца не изученными, но известно, что данная патология является результатом многофакторного воздействия. Так, установлено, что вероятность развития ВМД повышают генетическая предрасположенность, старение, ряд факторов внешней среды (ультрафиолетовый и синий свет), особенности стиля жизни человека (низкая физическая активность, плохое питание, курение, ожирение), некоторые заболевания (артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия). Особое место среди факторов риска ВМД занимает высокий уровень ок-сидативного стресса [5, 6].
Мембраны фоторецепторов содержат много полиненасыщенных жирных кислот, которые являются источником свободных радикалов кислорода (СРК). Образованию СРК способствуют высокий уровень метаболизма, интенсивный ток крови в сетчатке и регулярное воздействие света на мембраны фоторецепторов (рис. 1). Фагоцитоз фоторецепторными клетками внешних сегментов, накопление липофусцина приводят к дальнейшему производству СРК [6, 7].
Как и другие ткани центральной нервной системы, сетчатка восприимчива к токсическому действию СРК. Их по-
Воспаление I Inflammation Фотосенситайзеры I Photosensitizers Фагоцитоз I Phagocytosis
т
Возраст, свет, курение, излучение
Age, light, smoking, radiation
Образование СРК ROS production
Удаление CPK антиоксидантами Antioxidant-ROS removal
Оксидативное повреждение Oxidative damage
Накопление молекул, поврежденных свободными радикалами
Accumulation of oxidative-damage products
СРК - свободные радикалы кислорода, ВМД - возрастная макулярная дегенерация,
ГА - географическая атрофия, ХНВ - хориоидальная неоваскуляризация
ROS - reactive oxygen species AMD - age-related macular degeneration, GA - geographic atrophy,
CNV - choroidal neovascularization
Рис. 1. Роль оксидативного стресса в повреждении сетчатки [3]
Fig. 1. The role of oxidative stress in retinal damage [3]
вреждающее действие не только способствует развитию ВМД, но и является одним из механизмов патогенеза повреждения сетчатки при диабетической ретинопатии, глаукоме, ишемии сетчатки и т. д. [4, 5, 8].
Несмотря на некоторые успехи в лечении определенных форм ВМД (применение анти-VEGF препаратов, стволовых клеток), перспективной представляется профилактика повреждения клеток сетчатки [1, 2, 6, 9-12].
I Роль КСАНТОФИЛЛОВ В РАЗВИТИИ ВМД
Известно, что антоцианины, флавоноиды, витамины А, Е, С и каротиноиды, в особенности лютеин и зеаксантин, могут играть важную роль в профилактике и/или замедлении развития ВМД [1-4, 6, 11-12]. Для нормального функционирования глаз требуется множество витаминов и микроэлементов, среди которых особое место занимают каротиноиды. В настоящее время показана их роль в профилактике и лечении ряда офтальмологических заболеваний, прежде всего связанных с поражением сетчатки и прозрачных сред глаза (катаракта, диабетическая ретинопатия, осложнения глаукомы, увеит и др.) [11-14]. Наибольший интерес вызывают лютеин и зеаксантин — пигменты, окрашивающие овощи и фрукты в желтовато-красный цвет. Лютеин и его изомер зеаксантин содержатся в листьях, соцветиях растений, плодах, почках, а также водорослях. Зеаксантин и лютеин относятся к группе каротиноидов, но, в отличие от в-каротина, не проявляют провитаминной активности.
Лютеин и зеаксантин являются ксантофиллами, действующими в биологических системах как важные структурные молекулы в клеточных мембранах, которые служат светофильтрами для коротких волн и участвуют в поддержании окислительно-восстановительного баланса [7, 15, 16]. Лютеин и зеаксантин нейтрализуют свободные радикалы, а также предотвращают дегенерацию фоторецепторных клеток в результате окислительного стресса [3, 4, 16]. Лю-теин и зеаксантин могут ослаблять фотоокислительное повреждение сетчатки посредством модуляции рецепторов, связанных с G-белком, и влияния на выработку фактора роста [3, 16, 17].
Анализ литературных данных показывает, что уровни лютеина и зеаксантина в плазме связаны со сниженным риском появления ВМД [4, 18]. При низких уровнях лютеина и зеаксантина в потребляемой пище, сыворотке крови или сетчатке, особенно на фоне чрезмерного воздействия синего света, риск ВМД повышается. Показатели эффективности зрения (острота зрения, контрастная чувствительность) улучшались, если концентрация лютеина в сыворотке составляла 0,733 мкмоль/л [17]. Повышенные уровни лютеи-на и зеаксантина в плазме способны предотвратить развитие ВМД у пожилых людей [4, 19]. Дополнительный прием лютеина и зеаксантина является безопасной стратегией улучшения зрительных характеристик у пациентов с ВМД, причем влияние ксантофиллов на зрительную функцию дозозависимо [20]. В частности, положительная роль ан-тиоксидантных пищевых добавок в замедлении прогрес-сирования ВМД была показана в исследованиях AREDS и AREDS-2 [12, 21]. Лютеин и зеаксантин защищают также от таких дегенеративных болезней сетчатки, как диабетическая ретинопатия [22] и синдром Ушера [23].
Человеческий организм не в состоянии синтезировать лютеин и зеаксантин. Эти вещества должны поступать с пи-
щей или со специальными препаратами, добавками к пище. Даже кратковременное употребление богатых ксантофиллами продуктов (яичный желток, овощи и спирулина) значительно увеличило плазменные концентрации ксантофиллов по сравнению с таковыми в контрольной группе [24].
Человек с пищей потребляет приблизительно 1-3 мг зеаксантина каждый день. Однако для уменьшения вероятности возникновения дегенеративных изменений в макуле и других заболеваний глаз требуются большие количества ксантофиллов ежедневно [4]. Неоднократно предпринимались попытки разработать диету, которая позволит сохранить зрение. К сожалению, нет соглашения по диетическим рекомендациям для защиты от индукции ВМД и ее прогрессии [4, 25]. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование показало пользу ежедневного потребления 10 мг лютеина и 2 мг зеаксантина в течение 1 года [26]. У здоровых лиц имелась тенденция к повышению остроты зрения и значительному улучшению светочувствительности и контрастной чувствительности при ежедневном добавлении 20 мг лютеина к пище [27]. Другие исследователи считают, что, несмотря на большую эффективность лютеина в дозе 20 мг ежедневно в первые 48 нед. приема, желательно долгосрочно для лечения ранней стадии ВМД применять дозировку лютеина 10 мг/сут [28]. В исследовании AREDS-2 показана польза применения комбинации лютеина в количестве 10 мг и зеаксантина в количестве 2 мг [12, 29]. Возможно, некоторые противоречивые данные относительно эффективности ксантофиллов связаны с особенностями генетики пациентов. Так, в исследованиях Rotterdam и Blue Mountains Eye Study при высоком уровне потребления лютеина/зеак-сантина был снижен риск ранней ВМД среди участников с высоким генетическим риском ВМД, но не наблюдалось никакого эффекта у людей с низким генетическим риском [30]. Кроме того, успешность профилактики ВМД повышается, если пациент меняет свой стиль жизни (повышает физическую активность, прекращает курить, придерживается диеты) [31].
На рынке существует достаточно богатый ассортимент добавок, содержащих лютеин, которые значительно различаются по биодоступности [32]. Возможно, некоторые отличия в результатах при применении лютеина и зеаксан-тина связаны как с индивидуальным каротиноидным статусом пациентов, так и с различной биодоступностью этих веществ в разных препаратах.
Биодоступность КСАНТОФИЛЛОВ
Основной целью лечебного или профилактического применения препаратов является создание оптимальной концентрации лекарственного вещества в очаге заболевания в течение определенного времени. Соответственно, для профилактики и коррекции ВМД необходимо обеспечить определенный уровень лютеина и зеаксантина в сетчатке.
Биологическая доступность (биодоступность) — скорость и степень, с которыми действующее вещество или активная часть его молекулы из дозированной лекарственной формы всасываются и становятся доступными в месте действия [33]. Биодоступность средств для лечения патологии сетчатки зависит от объема поступления действующих веществ в кровь и их проникновения в сетчатку.
На степень всасывания антиоксидантов из желудочно-кишечного тракта влияют многие факторы: стресс, по-
вышенная температура окружающей среды, прием алкоголя, кофеина, некоторых лекарственных средств [4, 16]. Также степень усвоения различных антиоксидантов зависит от их дозы — увеличение потребления антиоксидантов сопровождается уменьшением их всасывания. Так, эффективность всасывания ликопина была выше при употреблении меньшей дозы, чем при приеме его большей дозы [4].
Постепенно накапливаются данные о переменной межличностной реакции на диетическое потребление этих каротиноидов в зависимости от генетических или метаболических особенностей. Вероятно, с нарушениями всасывания в кишечнике ксантофиллов связано повышение риска прогрессирования ВМД при заболеваниях кишечника, в т. ч. дисбиозах [3, 30]. Предполагают, что отдельным пациентам требуется увеличение потребления каротиноидов и/или дополнительные стратегии повышения содержания зеаксантина и лютеина в сетчатке [34].
Биодоступность каротиноидов в значительной степени зависит от диеты пациента. Абсорбция каротиноидов сильно варьирует в зависимости от других пищевых компонентов, присутствующих в еде, и может колебаться в пределах 5-50% [16]. Известно, что всасыванию каротиноидов способствует потребление жиров и масел [4, 16, 30]. Более высокое количество жира, потребляемого с лютеином, способствует его повышенному всасыванию из кишечника [4, 16]. При этом повышенное потребление лютеина ингибирует абсорбцию в-каротина [4].
Важную роль играет не только количество жиров в пище, но и их состав. Было показано, что оливковое масло улучшает абсорбцию лютеина и его биодоступность у мышей с дефицитом лютеина путем модификации активности липазы триацилглицерина кишечника [35]. Пальмовое масло и другие масла с высоконасыщенными жирами повышают биодоступность ксантофиллов более эффективно по сравнению с маслами с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот [36]. Показана более высокая абсорбция лютеина и зеаксантина при одновременном использовании оливкового масла по сравнению с другими типами растительных масел, вероятно, за счет их различного химического состава [4, 35].
Зеаксантин из яичного желтка является более биодоступным, чем зеаксантин, содержащийся в других продуктах и пищевых добавках [4, 16]. Данная особенность объясняется тем, что продукты животного происхождения содержат большее количество насыщенных жирных кислот, чем продукты растительного происхождения. Также мясо и яйца имеют низкое содержание длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот. Эти ненасыщенные жирные кислоты имеют более высокое сродство к белку, переносящему каротиноиды в клетки, чем насыщенные жирные кислоты [4].
Несмотря на то, что антиоксиданты являются природными соединениями и компонентами пищи, некоторые из них способны при чрезмерном потреблении увеличить риск воспалительных заболеваний, вероятность развития злокачественных новообразований, а также оказать нефротоксическое действие [4, 37]. При приеме лютеи-на были зарегистрированы некоторые побочные эффекты. Прием высоких доз лютеина от 15 мг/сут в течение 20 нед. вызывает изменение цвета кожи (кератинодермию), относительно безобидный, но неприятный эффект. Был описан случай возникновения кристаллической макулопатии у пожилой женщины при приеме лютеина 20 мг/сут, и после
прекращения приема этой добавки данный побочный эффект прошел частично - только на одном глазу [38.] Вместе с тем исследования по безопасности длительного приема ксантофиллов в высоких дозах отсутствуют. Соответственно, нельзя рекомендовать использовать каротиноиды для профилактики ВМД и прочих заболеваний в высоких дозах.
Согласно трем исследованиям, добавка лютеина 20 мг/сут не была более эффективной, чем дозировка 10 мг/сут в улучшении зрительных функций. Аналогичные результаты были получены и при метаанализе 5 рандомизированых клинических исследований [38]. Достаточно успешными оказались попытки повысить биодоступность и эффективность лютеи-на путем инкапсулирования его в липосомы [39].
проблема преодоления гематоофтальмического барьера
Доставка лекарственных средств в задний сегмент глаза осложнена наличием ГОБ. ГОБ выполняет три ключевых функции: поддерживает состав тканей/жидкостей глаза, продуцирует внутриглазную жидкость, защищает глаз от инфекционных патогенов. Препятствуя проникновению инфекционных агентов в среды глаза, ГОБ также ограничивает поступление химических веществ, в т. ч. лекарственных средств, в глаз [40-43]. После внутривенной инъекции многие вещества, такие как инулин, сахароза, мочевина, белки и некоторые антибиотики, не могли достигнуть сетчатки из-за барьера между ней и кровью [40].
ГОБ может быть поврежден в процессе хирургического вмешательства, также его проницаемость возрастает при различных заболеваниях (таких как увеит, сахарный диабет, инфекции), определенных воздействиях (фотокоагуляция, криопексия) [40, 41].
Доставку веществ к заднему сегменту глаза осуществляют путем системного применения препаратов, благодаря модификации барьера и с помощью местной доставки лекарственных средств (включая трансроговичное, транссклеральное и интравитреальное введение лекарственных препаратов) [40-43].
Если лекарственные вещества вводят системно, то назначают дозировки, которые теоретически достаточно велики для достижения терапевтических уровней в глазу. Однако на практике количество лекарственного средства, фактически достигающее заднего сегмента, ограничено кровообращением, что, следовательно, требует очень высоких доз для системного введения с целью достижения даже граничных терапевтических уровней в сетчатке. Ограничениями этого подхода часто являются системная токсичность многих веществ и их неспособность проникать через ГОБ [40-42].
Одним из путей повышения концентрации лекарственных веществ в заднем сегменте глаза, в частности в сетчатке, является использование инновационных методов доставки. Так, возможно использование наносистем для доставки лекарственных средств, которые преодолевают физиологические барьеры. Наносистемы включают нано-частицы (наносферы и нанокапсулы), липосомы, дендриме-ры, ниосомы и растворимые макромолекулярные вещества. Активное вещество может быть заключено в капсулу, растворено или распределено в матрице наночастицы. Нано-частицы могут транспортировать лекарственное средство в определенные клетки или внутриклеточные компартмен-ты [42]. Современные технологии позволяют создавать
наночастицы, проникающие в ткани-мишени, повышая терапевтическую эффективность препаратов и снижая риск потенциальных побочных эффектов. Использование нано-частиц позволяет доставить через ГОБ вещества, которые не проникают внутрь глаза при традиционном использовании [42-44].
Второй подход к доставке лекарственного средства заключается в изменении проницаемости ГОБ для обеспечения доступа лекарственного вещества, например, путем использования гистамина, брадикинина, фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF), которые могут увеличивать проницаемость сосудов. Такой подход используется редко, поскольку изменение проницаемости ГОБ может быть небезопасно. Изменения параметров гемодинамики, влияющих на баланс жидкостей, могут привести к макулярному отеку. Сыворотка может просочиться в глаз, приводя к клеточной пролиферации [40, 44].
Третья стратегия подразумевает введение препаратов локально к тканям-мишеням [40, 41, 44, 45]. Лекарственные вещества в виде глазных капель в большинстве случаев удобно применять пациентам, но, как правило, их нельзя использовать для воздействия на ткани сетчатки — биодоступность веществ низка. Обычно менее 3% лекарственного средства в виде глазных капель достигает водянистой влаги и еще менее — заднего сегмента глаза, что приводит к субтерапевтическим концентрациям лекарственного средства в этих тканях [45]. Следовательно, необходимо ввести вещество так, чтобы оно было максимально близко к сетчатке.
Первым подобным методом был ионофорез, впервые исследованный в 1908 г. немецким ученым Вирцем. В настоящее время существует достаточно много возможностей для локального введения препаратов, включая различные имплантаты, терапевтические системы [40]. Местная доставка препаратов к заднему сегменту является самым эффективным способом лечения болезней этого сегмента, но такой подход является технически сложным и не всегда оправданным. Кроме того, многие технические приемы сопряжены с рисками, например, инфицирования глаза, повреждения его прозрачных сред и т. д. [40, 41, 44]. Например, частые интравитреальные инъекции увеличивают риск таких осложнений, как эндофтальмит, катаракта, отслойка сетчатки и гемофтальм [45].
Применение антиоксидантов и ксантофиллов подразумевает, как правило, прием препаратов (или добавок к пище) внутрь. Насколько вероятно, что лютеин и зеаксан-тин смогут проникнуть к клеткам-мишеням?
Фоторецепторные клетки сетчатки соединяются плотными связями, образованными трансмембранными молекулами (рис. 2). Таким образом, пигментный эпителий является барьером с высокой сопротивляемостью диффузии веществ и обладает слабой проницаемостью для ионов, воды, белков в нормальных условиях, регулирует окружающую среду клеток сетчатки [40, 46]. Эндотелиальные клетки сосудов сетчатки соединяются зональными зажимами, которые полностью опоясывают клетки (соматический тип капилляров). Соответственно, эндотелий сосудов сетчатки представляет собой барьер, который препятствует прохождению молекул большого размера. Транспорт воды осуществляется активными механизмами. Подобные транспортные механизмы существуют для некоторых других веществ [40].
Малые липофобные молекулы и ионы могут прохо-
дить через пигментный эпителий и стенки капилляров сосудистой оболочки и попадать в ткани глаза. Скорость проникновения таких веществ обратно пропорциональна молекулярному весу. Было установлено, что внутриглазное проникновение лекарств сильно зависит от их липидорастворимости. Лютеин и зеаксантин, являясь жирорастворимыми веществами, могут проникать через ГОБ путем пассивной диффузии, растворяясь в липидах мембран [40].
Поскольку сетчатка обладает высокоселективным поглощением ксантофиллов, диффузия — не единственный механизм проникновения лютеина и зеаксантина внутрь ретинальных клеток. Установлено, что клетки пигментного эпителия сетчатки поглощают ксантофиллы посредством процесса, который зависит от скавенджер-ре-цептора класса В типа I (SR-BI), гликопротеина клеточной поверхности [16, 47]. SR-BI-рецепторы опосредуют проникновение через мембраны липидов, в частности липо-протеинов высокой плотности (ЛПВП): происходит рецеп-торный перенос липидов, но не белков наружной оболочки липопротеинов. Исследования по распределению каро-тиноидов показали, что лютеин и зеаксантин в основном обнаруживаются в ЛПВП (53%), и именно ЛПВП доставляют ксантофиллы в сетчатку. SR-BI участвует в транспорте ксантофиллов в клетки пигментного эпителия. Данный процесс, как и пассивная диффузия, осуществляется также по градиенту концентрации [47].
Поскольку необходимо обеспечить градиент концентрации, требуется наличие в крови веществ в достаточно высокой концентрации, также желательно, чтобы она поддерживалась стабильно на протяжении длительного времени. В противном случае переход ксантофиллов через мембраны будет снижаться; теоретически при резком колебании концентрации веществ в крови возможен обратный отток растворенных в липидах молекул. Использование традиционных лекарственных форм для приема внутрь не позволяет обеспечить постоянную концентрацию веществ в крови.
Капиллярная кровь сетчатки
Retinal capillary blood
Внутренний гематоретинальный барьер
Inner blood-retinal barrier
Соединение
Junction
Внешний гематоретинальный барьер
Outer blood-retinal barrier
Эндотелий
сосудистой оболочки
Choroid endothelium
Эндотелий
Endothelium
Перикапиллярная глия
Pericapillary glia
Нейроны
Neurons
Внеклеточная жидкость
Extracellular fluid
□ □□□□
Пигментный эпителий
Pigment epitelium
Соединительная ткань
Connective tissue
Хориоидальная капиллярная кровь
Choroidal capillary blood
Рис. 2. Схематическое представление внутренней и внешней части гематоофтальмического барьера и их относительного расположения [40] Fig. 2. Schematic image of the internal and external parts of blood-ocular barrier and relative position [40]
Таблетка Окувайт® Форте представляет собой терапевтическую систему и содержит микрокапсулы с высоким содержанием лютеина (6 мг) и зеаксантина (0,5 мг) в матрице. Такая структура обеспечивает контролируемое и постепенное высвобождение лютеина и зеаксантина. Это позволяет использовать Окувайт® Форте для защиты глаз от оксида-тивного стресса, в частности у людей с повышенной зрительной нагрузкой (работа за компьютером, длительный просмотр ТВ, чтение). Содержащиеся в составе данного средства каротиноиды защищают сетчатку от разрушающего воздействия яркого света и способствуют улучшению функционального состояния сетчатки при возрастных изменениях. Постепенное высвобождение ксантофиллов из матрицы и микрокапсул гарантирует отсутствие превышения терапевтической концентрации в крови, тем самым снижая риск возможного токсического действия веществ при длительном применении. Таблетки покрыты гладкой оболочкой с нейтральным вкусом, что делает их прием комфортным для пациентов.
I Заключение
Использование антиоксидантов и ксантофиллов, в частности лютеина и зеаксантина, способно оказать как лечебное, так и профилактическое действие при различных дегенеративных процессах органа зрения. Существование ГОБ затрудняет проникновение многих лекарственных средств в задние отделы глаза, особенно в сетчатку. Люте-ин и зеаксантин могут проникать через барьер благодаря своей способности растворяться в липидах путем пассивной диффузии. Возможно применение более эффективных лекарственных форм, содержащих лютеин и зеаксантин, в частности созданных с помощью современных технологий, а также использование терапевтических систем с контролируемым высвобождением. Примером последних являются таблетки Окувайт® Форте, состоящие из микрокапсул с высоким содержанием лютеина и зеаксантина.
Литература/References
1. Supuran C.T. Agents for the prevention and treatment of age-related macular degeneration and macular edema: a literature and patent review. Expert Opin Ther Pat. 2019;24:1-7. DOI: 10.1080/13543776.2019.1671353.
2. Holekamp N.M. Review of neovascular age-related macular degeneration treatment options. Am J Manag Care. 2019;25(10 Suppl):S172-S181.
3. Gorusupudi A., Nelson K., Bernstein P.S. The Age-Related Eye Disease 2 Study: Micronutrients in the treatment of macular degeneration. Adv. Nutr. 2017;8:40-53. DOI: 10.3945/an.116.013177.
4. Khoo H.E., Ng H.S., Yap W.S. et al. Nutrients for Prevention of Macular Degeneration and Eye-Related Diseases. Antioxidants (Basel). 2019;8(4).pii:E85. DOI: 10.3390/ antiox8040085.
5. Bourne R.R., Jonas J.B., Bron A.M. et al. Prevalence and causes ofvision loss in high-income countries and in Eastern and Central Europe in 2015: Magnitude, temporal trends and projections. Br J Ophthalmol. 2018;102:575-585. DOI: 10.1136/bjophthalmol-2017-311258.
6. Pawlowska E., Szczepanska J., Koskela A. et al. Dietary Polyphenols in Age-Related Macular Degeneration: Protection against Oxidative Stress and Beyond. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:9682318. DOI: 10.1155/2019/9682318.
7. Roberts J.E., Dennison J. The Photobiology of Lutein and Zeaxanthin in the Eye. J Ophthalmol. 2015;2015:687173. DOI: 10.1155/2015/687173.
8. Martinez-Solis I., Acero N., Bosch-Morell F. et al. Neuroprotective Potential of Ginkgo biloba in Retinal Diseases. Planta Med. 2019 Jul 2. DOI: 10.1055/a-0947-5712. [Epub ahead of print]
9. Lawler T., Liu Y., Christensen K. et al. Dietary Antioxidants, Macular Pigment, and Glaucomatous Neurodegeneration: A Review of the Evidence.Nutrients. 2019;11(5). pii:E1002. DOI: 10.3390/nu11051002.1.
10. Miller J.W. Developing Therapies for Age-related Macular Degeneration: The Art and Science of Problem-solving: The 2018 Charles L. Schepens, MD, Lecture. Ophthalmol Retina. 2019;3(10):900-909. DOI: 10.1016/j.oret.2019.07.015.
11. Evans J.R., Lawrenson J.G. Antioxidant vitamin and mineral supplements for slowing the progression of age-related macular degeneration. Cochrane Database Syst Rev. 2017;7:CD000254. DOI: 10.1002/14651858.CD000254.pub4.
12. Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) Research Group, Chew E.Y., Clemons T.E., Sangiovanni J.P. et al. Secondary analyses of the effects of lutein/zeaxanthin on age-related macular degeneration progression: AREDS2 report No. 3. JAMA Ophthalmol. 2014;132(2):142-149. DOI: 10.1001/jamaophthalmol.2013.7376.
13. Grover A.K., Samson S.E. Antioxidants and vision health: facts and fiction. Mol Cell Biochem. 2014;388(1-2):173-183. DOI: 10.1007/s11010-013-1908-z.
14. Manayi A., Abdollahi M., Raman T. et al. Lutein and cataract: from bench to bedside. Crit Rev Biotechnol. 2016;36(5):829-839. DOI: 10.3109/07388551.2015.1049510.
15. Eggersdorfer M., Wyss A. Carotenoids in human nutrition and health. Arch Biochem Biophys. 2018;652:18-26. DOI: 10.1016/j.abb.2018.06.001.
16. Murillo A.G., Hu S., Fernandez M.L. Zeaxanthin: Metabolism, Properties, and Antioxidant Protection of Eyes, Heart, Liver, and Skin. Antioxidants (Basel). 2019;8(9). pii:E390. DOI: 10.3390/antiox8090390.
17. Sahin K., Gencoglu H., Akdemir F. et al. Lutein and zeaxanthin isomers may attenuate photo-oxidative retinal damage via modulation of G protein-coupled receptors and growth factors in rats. Biochem Biophys Res Commun. 2019;516(1):163-170. DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.06.032.
18. Ma L., Lin X.M., Zou Z.Y. et al. A 12-week lutein supplementation improves visual function in Chinese people with long-term computer display light exposure. Br J Nutr. 2009;102(2):186-190. DOI: 10.1017/S0007114508163000.
19. Hammond B.R., Fletcher L.M., Roos F. et al. A double-blind, placebo-controlled study on the effects of lutein and zeaxanthin on photostress recovery, glare disability, and chromatic contrast. Investig Ophthalmol Vis Sci. 2014;55:8583-8589. DOI: 10.1167/ iovs.14-15573.
20. Liu R., Wang T., Zhang B. et al. Lutein and zeaxanthin supplementation and association with visual function in age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;56(1):252-258. DOI: 10.1167/iovs.14-15553.
21. Mukhtar S., Ambati B.K. The value of nutritional supplements in treating Age-Related Macular Degeneration: a review of the literature. Int Ophthalmol. 2019 Jul 16. DOI: 10.1007/s10792-019-01140-6. [Epub ahead of print]
22. Neelam K., Goenadi C.J., Lun K. et al Putative protective role of lutein and zeaxanthin in diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol. 2017;101(5):551-558. DOI: 10.1136/ bjophthalmol-2016-309814.
23. Zhao Y., Feng K., Liu R. et al. Vitamins and Mineral Supplements for Retinitis Pigmentosa. J Ophthalmol. 2019;2019:8524607. DOI: 10.1155/2019/8524607.
24. Yu B., Wang J., Suter P.M. et al. Spirulina is an effective dietary source of zeaxanthin to humans. Br J Nutr. 2012;108(4):611-619. DOI: 10.1017/S0007114511005885.
25. Zampatti S., Ricci F., Cusumano A. et al. Review of nutrient actions on age-related macular degeneration. Nutr Res. 2014;34(2):95-105. DOI: 10.1016/j.nutres.2013.10.011.
26. Hammond B.R., Fletcher L.M., Roos F. et al. A double-blind, placebo-controlled study on the effects of lutein and zeaxanthin on photostress recovery, glare disability, and chromatic contrast. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2014;55(12):8583-8589.
27. Yao Y., Qiu Q.H., Wu X.W. et al. Lutein supplementation improves visual performance in Chinese drivers: 1-year randomized, double-blind, placebo-controlled study. Nutrition. 2013;29(7-8):958-964. DOI: 10.1016/j.nut.2012.10.017.
28. Huang Y.M., Dou H.L., Huang F.F. et al. Effect of supplemental lutein and zeaxanthin on serum, macular pigmentation, and visual performance in patients with early age-related macular degeneration. Biomed Res Int. 2015;2015:564738. DOI: 10.1155/2015/564738.
29. Broadhead G.K., Grigg J.R., Chang A.A., McCluskey P. Dietary modification and supplementation for the treatment of age-related macular degeneration. Nutr Rev. 2015;73(7):448-462. DOI: 10.1093/nutrit/nuv005.
30. Rinninella E., Mele M., Merendino N. et al. The Role of Diet, Micronutrients and the Gut Microbiota in Age-Related Macular Degeneration: New Perspectives from the Gut-Retina Axis Nutrients. 2018;10(11):1677. DOI: 10.3390/nu10111677.
31. Carneiro Ä., Andrade J.P. Nutritional and Lifestyle Interventions for Age-Related Macular Degeneration: A Review. Oxid Med Cell Longev. 2017;2017:6469138. DOI: 10.1155/2017/6469138.
32. Bone R.A., Landrum J.T., Mukherjee A. Efficacy of Diacetate Esters of Macular Carotenoids: Effect of Supplementation on Macular Pigment. J Nutr Metab. 2018;2018:4632081. DOI: 10.1155/2018/4632081.
33. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 (ред. от 14.06.2018) «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения».
[The decision of Council of the Eurasian economic commission of 03.11.2016 N 78 (an edition of 14.06.2018) "About Rules of registration and examination of medicines for a medical use" (in Russ.)].
34. Mares J. Lutein and Zeaxanthin Isomers in Eye Health and Disease. Annu Rev Nutr. 2016;36:571-602. DOI: 10.1146/annurev-nutr-071715-051110.
35. Gleize B., Tourniaire F., Depezay L. et al. Effect of type of TAG fatty acids on lutein and zeaxanthin bioavailability. Br J Nutr. 2013;110:1-10. DOI: 10.1017/S0007114512004813.
36. Nidhi B., Mamatha B.S., Baskaran V. Olive oil improves the intestinal absorption and bioavailability of lutein in lutein-deficient mice. Eur J Nutr. 2014;53:117-126. DOI: 10.1007/s00394-013-0507-9.
37. Satyanarayana U., Kumar A.N., Naidu J.N., Prasad D.K.V. Antioxidant supplementation for health—A boon or a bane? J Dr NTR Univ Health Sci. 2014;3:221-230. DOI: 10.4103/2277-8632.146595.
38. Buscemi S., Corleo D., Di Pace D. et al. The Effect of Lutein on Eye and Extra-Eye Health. Nutrients. 2018;10(9):1321. DOI: 10.3390/nu10091321.
39. Ibrahim A.E., Shafaa M.W., Khedr M.H., Rashed R.F. Comparative study between lutein and its liposomal form on cisplatin-induced retinal injury in rabbits. Cutan Ocul Toxicol. 2019;38(3):279-285. DOI: 10.1080/15569527.2019.1608227.
40. Coscas G., Cunha-vaz J., Loewenstein A., Soubrane G. Macular edema: a practical approach. Karger, 2010;47.
41. Moisseiev E., Loewenstein A. Drug Delivery to the Posterior Segment of the Eye. Dev Ophthalmol. 2017;58:87-101. DOI: 10.1159/000455276.
42. Occhiutto M.L., Freitas F.R., Maranhao R.C., Costa V.P. Breakdown of the Blood-Ocular Barrier as a Strategy for the Systemic Use of Nanosystems. Pharmaceutics. 2012;4(2):252-275. DOI: 10.3390/pharmaceutics4020252.
43. Liu L., Liu X. Roles of Drug Transporters in Blood-Retinal Barrier. Adv Exp Med Biol. 2019;1141:467-504. DOI: 10.1007/978-981-13-7647-4_10.
44. Himawan E., Ekstrom P., Buzgo M. et al. Drug delivery to retinal photoreceptors. Drug Discov Today. 2019;24(8):1637-1643. DOI: 10.1016/j.drudis.2019.03.004.
45. Rodrigues G.A., Lutz D., Shen J. et al. Topical Drug Delivery to the Posterior Segment of the Eye: Addressing the Challenge of Preclinical to Clinical Translation. Pharm Res. 2018;35(12):245. DOI: 10.1007/s11095-018-2519-x.
46. Díaz-Coránguez M., Ramos C., Antonetti D.A. The inner blood-retinal barrier: Cellular basis and development. Vision Res. 2017;139:123-137. DOI: 10.1016/j. visres.2017.05.009.
47. Eisenhauer B., Natoli S., Liew G., Flood V.M. Lutein and Zeaxanthin-Food Sources, Bioavailability and Dietary Variety in Age-Related Macular Degeneration Protection. Nutrients. 2017;9(2).pii:E120. DOI: 10.3390/nu9020120.
Сведения об авторе:
Филиппова Ольга Всеволодовна — д.м.н., профессор кафедры промышленной фармации, ORCID iD 0000-00019470-6335.
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). 119991, Россия, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2. Контактная информация: Филиппова Ольга Всеволодовна, e-mail: ffiona@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 29.08.2019.
About the author:
Olga V. Filippova — MD, PhD, Professor of the Department of Industrial Pharmacy, ORCID iD 0000-0001-9470-6335. Sechenov University. 8 build. 2, Trubetskaya str., Moscow, 119991, Russian Federation.
Contact information: Olga V. Filippova, e-mail: ffiona@mail.ru. Financial Disclosure: author has no a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 29.08.2019.
