CC BY
31
Выбор фармакотерапии при тяжелой астме у детей
И.А. Деев, Ф.И. Петровский, Л.М. Огородова
Тяжелая бронхиальная астма
(ТБА) у детей представляет собой важную медико-социальную проблему, что обусловлено не только ростом распространенности этой формы бронхиальной астмы (БА) в детской популяции, но, прежде всего, ее клиническими особенностями - нестабильным течением, инвалидизацией, высоким риском летальных исходов [1-3].
На сегодняшний день имеются регламентирующие документы (Global Initiative for Asthma, 2002; Национальная программа, 2004) по диагностике и лечению БА [1, 4]. Однако, несмотря на внедрение этих программ в клиническую практику, возможность достижения контроля ТБА у детей по-прежнему остается предметом дискуссий [3, 5]. Это, в первую очередь, связано с ограниченным количеством клинических исследований по контролю ТБА в детской популяции. В большинстве случаев предлагаемые рекомендации по ведению детей с ТБА основаны на экстраполяции данных по фармакотерапии, полученных у взрослых больных [3].
Результаты современных клинических исследований демонстрируют, что назначение базисной противовоспалительной терапии, адекватной тяжести БА, позволяет купировать симптомы болезни уже к концу первой недели лечения [6, 7]. Однако отсутствие клинических проявлений БА не может служить критерием достигнуто-
Кафедра факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета Сибирского государственного медицинского университета Росздрава, г. Томск.
Иван Анатольевич Деев - канд. мед. наук, ассистент кафедры. Федор Игоревич Петровский -докт. мед. наук, ассистент кафедры. Людмила Михайловна Огородова - профессор, зав. кафедрой.
го контроля воспаления дыхательных путей. Воспалительная активность сохраняется на протяжении длительного времени даже на фоне адекватного лечения: регистрируются сниженные функциональные показатели легких и высокий уровень бронхиальной гиперреактивности (БГР). В этой связи актуальны вопросы о том, какой фар-макотерапевтический режим является оптимальным для достижения контроля ТБА у детей и какова должна быть продолжительность фармакотерапии.
Нами было проведено открытое проспективное рандомизированное исследование с контролем по исходным функциональным показателям, целью которого стала оценка клинической эффективности различных фар-макотерапевтических режимов при ТБА у детей.
Объект и методы исследования
В исследование было включено 60 детей с подтвержденным диагнозом тяжелой персистирующей БА (использованы критерии ТБА, изложен-
ные в GINA, 2002) в возрасте от 7 до 17 лет, без хронических заболеваний в стадии декомпенсации. Обязательным условием включения в исследование было отсутствие в течение последнего месяца базисной противовоспалительной терапии, адекватной тяжести заболевания.
После 2 нед скринингового периода пациенты случайным образом были распределены на три фармакотера-певтические группы, в которых назначалась базисная терапия:
• I группа (n = 20) - монотерапия флу-тиказона пропионатом (ФП) в дозе 500 мкг/сут (Фликсотид, дозированный аэрозольный ингалятор);
• II группа (n = 20) - комбинация ФП 500 мкг/сут с теофиллином замедленного высвобождения в возрастной дозе;
• III группа (n = 20) - сочетание ФП 500 мкг/сут и сальметерола 100 мкг/сут (Серетид Мультидиск).
Выбор терапии был обусловлен результатами Национального исследования бронхиальной астмы тяжелого течения (НАБАТ, 2004): данные фар-
Таблица 1. Критерии контроля БА по GOAL
Уровни контроля БА
Показатели хороший контроль* (наличие не менее 2 из критериев 1-3 и всех критериев 4-7) полный контроль* (наличие всех критериев 1-7)
Дневные симптомы <2 дней в неделю с оценкой симптомов >1 балла Нет
Использование <2 дней и <8 вдохов Нет
р2-агонистов короткого действия за неделю
Утренняя ПСВ* >80% от должного значения >80% от должного значения
каждый день каждый день
Ночные симптомы БА Нет Нет
Обострения Нет Нет
Обращения за неотложной помощью Нет Нет
Побочные эффекты Не требующие изменения Не требующие изменения
от лечения терапии терапии
* Пиковая скорость выдоха.
42 Атмосфер А. Пульмонология и аллергология
www.atmosphere-ph.ru
Таблица 2. Динамика клинико-функциональных показателей у детей с ТБА на фоне терапии
Показатели Исходно После лечения
Частота дневных симптомов в течение последней недели 7,2 ± 0,8 1,0 ± 0,2*
Частота ночных симптомов в течение последней недели 4,3 ± 0,9 0,2 ± 0,1*
Частота использования р2-агонистов короткого действия в течение последней недели 8,6 ± 0,7 0,8 ± 0,2*
ОФВ1, % от должной величины 77,5 ± 4,5 89,2 ± 5,5*
ПСВ, % от должной величины 82,4 ± 3,5 91,4 ± 6,2*
ПК20 в тесте с метахолином, мг/мл 1,0 ± 0,2 3,0 ± 0,5*
* Достоверность различий p < 0,05 по сравнению с исходными значениями.
макотерапевтические режимы наиболее часто были использованы врачами для терапии ТБА у детей [3].
Эффективность проводимой терапии оценивалась по основным (число пациентов, достигших хорошего и полного контроля БА по GOAL - табл. 1) и дополнительным критериям (восстановление параметров функции дыхания) [8, 9]. Исходно (визит 1), через 4 нед лечения (визит 2) и по завершении 24 нед терапии (визит 3) всем пациентам проводилось спирометрическое исследование и оценивался уровень БГР в метахолиновом тесте (ПК20 - провокационная концентрация метахолина, вызывающая падение на 20% объема форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1).
Результаты
Средний возраст пациентов составил 13,4 ± 0,8 года, продолжительность заболевания - 4,6 ± 0,3 года. При включении в исследование дети, страдающие ТБА, имели постоянные симптомы болезни - более 7 эпизодов в течение последней недели (табл. 2). Ночные симптомы регистрировались более 4 раз в течение последней недели, потребность в р2-агонистах короткого действия возникала чаще 1 раза в день. Все пациенты указывали на ограничение физической активности и частые нарушения сна, связанные с симптомами БА. В течение последних 12 мес у детей с ТБА наблюдалось в среднем почти по 4 обострения (3,9 ± 0,6), приведших к госпитализации, причем у 5 из них отмечались тяжелые обострения, потребовавшие лечения в отделении интенсивной терапии. Показатели пикфлоуметрии в 85% случаев находились в “красной зоне” (<60% от индивидуальных лучших значений), суточная вариабельность ПСВ составляла 32,5 ± ± 6,1%. Системные глюкокортикостероиды использовались короткими курсами в периоды обострения БА у 21,7% детей с ТБА. Все пациенты получали ингаляционные глюкокортикостероиды нерегулярно (по разным причинам).
У всех пациентов, включенных в исследование, уровень иммуноглобулинов класса Е в сыворотке крови пре-
вышал нормальные значения (в среднем 350,2 МЕ/мл). Зарегистрированы низкие значения ПСВ и ОФВ1 в сравнении с должными показателями и высокий уровень БГР (см. табл. 2). Обратимость бронхиальной обструкции (прирост ОФВ1 после теста с бронхоли-тиком) составляла более 20%.
Использование базисной противовоспалительной терапии привело к значительному уменьшению клинических проявлений БА, а также к улучшению функциональных показателей (см. табл. 2).
Через 24 нед лечения 80% больных ТБА достигли полного или хорошего контроля БА по GOAL. При этом наибольшее число пациентов, достигших хорошего или полного контроля БА, было в III группе, получавшей комбинацию ФП с сальметеролом (95%, n = 19). В двух других группах доля пациентов, достигших контроля БА, была меньше: 70% (n = 14) при монотерапии ФП и 75% (n = 15) при лечении комбинацией ФП + теофиллин. При этом отношение шансов не достичь контроля БА по сравнению с комбинацией ФП + саль-метерол составило 8,1 (р = 0,01) для монотерапии ФП и 6,3 (р = 0,03) для сочетания ФП + теофиллин.
При использовании у пациентов с ТБА сочетания ФП и сальметерола к окончанию лечебного периода отмечены достоверно меньшая частота дневных и ночных симптомов, а также
потребность в р2-агонистах короткого действия по сравнению с детьми, получавшими другую терапию (рис. 1, 2). Следует особо отметить, что использование сочетания ФП + сальметерол приводило к статистически значимому (в сравнении с другими режимами терапии) уменьшению частоты дневных и ночных симптомов уже на 4-й неделе терапии (визит 2).
Использование сочетания ФП + + сальметерол по окончании 24 нед лечения приводило к достоверному увеличению ОФВ1 в отличие от монотерапии ФП (рис. 3).
У всех детей, включенных в исследование, назначение базисной противовоспалительной терапии сопровождалось значимым снижением БГР (увеличением ПК20 в метахолиновом тесте), при этом ПК20 по окончании лечебного периода была достоверно выше у пациентов, получавших комбинацию ФП + сальметерол, по сравнению с другими группами (рис. 4). Стоит отметить, что достоверное снижение уровня БГР уже через 4 нед лечения
7,2 7,3 7,3
0
о
О Ш
¥ “4
ц ¡0
° ФП ФП + теофиллин ФП + сальметерол
■ При включении в исследование □ Через 4 нед ■ Через 24 нед лечения
Рис. 1. Динамика дневных симптомов на фоне использования различных фар-макотерапевтических режимов при ТБА у детей. * - различия с группой ФП и с группой ФП + теофиллин достоверны, р < 0,05.
: ,, 3,2 *
1 1>2 1 1,4 1,8 *
ш 0,4
j 3*2006
www.atmosphere-ph.ru
Г
26 0 О § ь х4
и 03
¥ о * § о о 2 “Ё 2
§0
4,2 4,3 4,3
■ 2,0 1 2,1
0,4 0,3
ФП
0,6
0,1
ФП + теофиллин ФП + сальметерол
■ При включении в исследование пЧерез4нед ■ Через 24 нед лечения
Рис. 2. Динамика ночных симптомов в группах. * - различия с группой ФП и с группой ФП + теофиллин достоверны, р < 0,05.
ФП ФП + теофиллин ФП + сальметерол
■ При включении в исследование ■ Через 24 нед лечения
Рис. 3. Динамика ОФВ, в группах. * - различия с группой ФП достоверны, р < 0,05.
в исследование
ФП —■— ФП +теофиллин —а— ФП + сальметерол
Рис. 4. Динамика ПК20 в метахолиновом тесте. * - различия с группой ФП и с группой ФП + теофиллин достоверны, р < 0,05.
зарегистрировано только при использовании ФП и сальметерола.
Обсуждение
Результаты данного исследования свидетельствуют о наличии выраженных клинико-функциональных проявлений БА (частые дневные и ночные симптомы, высокая потребность в р2-агонистах короткого действия, низкие значения ОФВ, и ПСВ, высокая БГР) у детей, страдающих тяжелой формой заболевания. Такая клиническая характеристика типична для пациентов, которые не получают базисной противовоспалительной терапии, адекватной тяжести БА. Все дети,
включенные в исследование, имели неконтролируемое течение БА.
Назначение базисной терапии приводило к восстановлению функциональных показателей, уменьшению количества симптомов и потребности в бронхолитиках короткого действия. Однако использование в качестве базисной терапии разных фармакотера-певтических режимов сопровождается различным ответом на лечение. Так, наиболее выраженная динамика частоты дневных и ночных симптомов, использования р2-агонистов короткого действия, а также функциональных показателей (прирост ОФВ1 и ПСВ, снижение БГР) зафиксирована в груп-
* 3*2006
www.atmosphere-ph.ru
пе больных, применявших комбинацию ФП + сальметерол. При этом достоверное снижение реактивности бронхов и уменьшение частоты симптомов были зарегистрированы уже по окончании первого месяца лечения. Установлено также, что в группе пациентов, применявших ФП и сальмете-рол, наибольшее количество больных достигли хорошего и полного контроля БА по истечении 24 нед лечебного периода (95%). Применение монотерапии ФП и сочетания ФП с теофилли-ном приводило к достижению контроля БА лишь у 70 и 75% пациентов.
Таким образом, использование фиксированной комбинации ФП и сальметерола является оптимальным для лечения ТБА у детей, поскольку она не только способствует достижению выраженного клинического эффекта, но также приводит к восстановлению показателей легочной функции и снижению реактивности бронхов уже через 4 нед лечения. Однако, несмотря на быстрое восстановление ОФВь ПСВ и уменьшение симптоматики на фоне проводимого лечения, даже по окончании исследования уровень реактивности бронхов не достиг контрольных значений.
Регулярная терапия продолжительностью 24 нед сопровождалась существенным снижением БГР, но не приводила к полной нормализации реактивности бронхов. Вероятно, продолжительность стабильной терапии тяжелой БА у детей для достижения более высокого уровня контроля заболевания должна быть более 24 нед. Принимая во внимание значимое снижение БГР в течение всего лечебного периода, а также рассматривая БГР в качестве возможного критерия для оценки контроля БА, следует предусмотреть необходимость более длительного использования противовоспалительной терапии при тяжелой БА для контроля не только симптомов заболевания, но и активности воспаления в бронхах.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
