Ингаляционные провокационные тесты в пульмонологической практике Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Ингаляционные провокационные тесты в пульмонологической практике

Е.Н. Калманова

Важной составляющей функционального диагноза и дифференциально-диагностическим критерием хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмы (БА) является степень бронхиальной реактивности, т.е. выраженность изменения диаметра бронхов в ответ на различные внешние и внутренние факторы.

Бронхиальная гиперреактивность (БГР) - повышенная реакция бронхов на различные физические, химические или фармакологические раздражители в виде бронхоспазма. Причиной БГР является воспаление, приводящее к нарушению целостности эпителия дыхательных путей. Вирусные инфекции, контакт с аллергенами, курение, в том числе пассивное, также способствуют повышению реактивности бронхов.

Для выявления БГР используется методика, которая в англоязычной литературе получила название “challenge test”. К сожалению, этому термину не удается найти полноценный эквивалент в русском языке, и чаще всего его обозначают как бронхокон-стрикторный или бронхопровокационный тест (БПТ). В качестве бронхокон-стрикторного агента при проведении тестов могут выступать фармакологические препараты (метахолин и гистамин), физические факторы (нагрузка, ингаляция холодного сухого воздуха) или сенситизирующие агенты (аллергены, профессиональные вредности). Выбор бронхоконстрикторного стимула определяется конкретной целью исследования. Для проведения клинических и эпидемиологических иссле-

Елена Николаевна Калманова -

канд. мед. наук, асс. каф. госпитальной терапии Педиатрического факультета РГМУ, зав. отделением функциональной диагностики ГКБ № 57 г. Москвы.

дований фармакологические агенты являются оптимальным выбором.

БГР, характерная для бронхиальной астмы, хотя и определяется как неспецифическая, тем не менее вызывающие ее факторы носят вполне конкретный специфический характер. Они условно могут быть разделены на три основные группы:

• агенты, вызывающие бронхоспазм путем прямого воздействия на гладкую мускулатуру бронхов (например, метахолин и гистамин);

• факторы, вызывающие непрямое воздействие за счет высвобождения фармакологически активных веществ из секретирующих клеток, например тучных (физические ги-пер- и гипоосмолярные стимулы), или немиелинизированных сенсорных нейронов (брадикинин, двуокись серы);

• факторы, обладающие прямым и непрямым механизмами действия.

БПТ для определения неспецифической БГР наиболее часто проводятся с метахолином или гистамином. Ме-тахолин является синтетическим дериватом ацетилхолина. Метахолин разрушается холинэстеразой более медленно, поэтому вызываемый им бронхоспазм имеет большую продолжительность, что значительно упрощает его измерение. Эффекты метахо-лина могут быть купированы или уменьшены атропином или сходными антихо-линергическими веществами. Гистамин используется менее часто, чем метахо-лин, поскольку вызывает больше системных побочных эффектов (гиперемия кожи, сухость во рту, головная боль).

Провокация метахолином и гистамином дает сходные результаты у пациентов с БА, хотя они различаются по химической природе и воздействуют на разные рецепторы. Другие вещества, обладающие бронхоконстриктор-

ными свойствами, которые могли бы использоваться для БПТ (брадикинин, аденозинмонофосфат, маннитол и др.), по разным причинам не нашли применения в клинической практике, и для их проведения на сегодняшний день не разработаны четкие клинические рекомендации.

В этой статье мы попытаемся обсудить вопросы использования БПТ (преимущественно теста с метахолином) у больных БА и у пациентов с подозрением на БА. Измерение бронхиальной реактивности при проведении БПТ целесообразно по нескольким причинам:

• БГР количественно ассоциируется с наличием БА и ее тяжестью;

• обнаружение БГР при отсутствии симптомов БА может помочь в предотвращении ее развития в будущем;

• степень БГР у больных БА может иметь прогностическое значение.

Показания к проведению БПТ

Большинство практических врачей диагноз БА основывает на симптомах или на эмпирическом ответе на применяемую терапию. Однако такой подход не гарантирует объективного подтверждения диагноза и приводит к недооценке важности применения БПТ БПТ показаны в следующих клинических ситуациях:

• подтверждение диагноза БА, когда симптомы БА сопровождаются нормальными показателями спирометрии и отрицательным ответом на бронходилататор (что часто наблюдается при легкой или хорошо контролируемой БА);

• подтверждение диагноза БА у больных с положительной пробой на бронходилататор;

• атипичные симптомы бронхоспазма, которые обычно не связывают с БА (например, при ночном апноэ);

34 АгамсферА. Пульмонология и аллергология 3*2004 www.atmosphere-ph.ru

• хронический кашель при отсутствии классической клинической картины;

• экспертиза у лиц различных специальностей (водолазы, военнослужащие), у которых возможный бронхоспазм может представлять угрозу для жизни;

• установление связи БА с профессиональными вредностями и определение триггерных факторов;

• определение относительного риска развития БА;

• количественное определение БГР у пациентов с установленным диагнозом БА;

• оценка ответа на противоастмати-ческую терапию.

Противопоказания и осложнения БПТ

При выполнении БПТ во главу угла должны быть поставлены безопасность и надежность теста. Поэтому точную дозу или концентрацию прово-

кационного агента необходимо знать не только для соблюдения методической точности, но и во избежание передозировки, способной вызвать тяжелый бронхоспазм.

БПТ должен выполняться под контролем врача, прошедшего специальную подготовку по проведению функциональных легочных тестов и имеющего опыт проведения БПТ Очень важно, чтобы персонал, выполняющий БПТ, был в состоянии распознать тяжесть бронхоспазма, а используемое оборудование, небу-лайзеры и растворы соответствовали общепринятым международным требованиям.

Хотя БПТ с метахолином (или гистамином) является безопасным и легковыполнимым тестом, тем не менее он обычно проводится при условии отсутствия клинических проявлений бронхиальной обструкции и значительного снижения показателей легочной функ-

ции (в частности, объема форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ,).

Все противопоказания к проведению БПТ можно разделить на абсолютные и относительные.

Абсолютные противопоказания:

• ОФВ1 < 50% от должного или <1 л (может быть и относительным противопоказанием, поскольку зависит от возраста пациента и наличия сопутствующей рестрикции - снижения форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) при нормальном отношении ОФВ1/ФЖЕЛ);

• тяжелый приступ стенокардии или инфаркт миокарда в течение последних 3 мес;

• аневризма аорты или церебральных сосудов;

• неконтролируемая артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление (АД) >200 мм рт. ст. и/или диастолическое АД >

> 110 мм рт. ст.

Относительные противопоказания:

• ОФВ1 < 50% (или <1,5 л и <60% от должного);

• невозможность выполнить спирометрические тесты с должным качеством;

• выраженный бронхоконстрикторный ответ на ингаляцию растворителя (например, падение ОФВ1 > 10% от исходного уровня при ингаляции дистиллированной воды);

• инфекции респираторного тракта в последние 2-6 нед;

• текущее использование ингибиторов холинэстеразы (например, при миастении);

• беременность (влияние метахолина на плод не изучено);

• кормление грудью.

При проведении БПТ необходимо учитывать возможное влияние на его результаты используемой противо-астматической терапии. Время, за которое необходимо отменить препараты перед проведением БПТ, зависит от длительности их действия:

ингаляционные |32-агонисты короткого действия 6-8 ч

ингаляционные |32-агонисты длительного действия 48 ч

ипратропия бромид 24 ч

тиотропия бромид до 1 нед

кромогликат натрия 8 ч

недокромил натрия 48 ч

пероральные |32-агонисты 24 ч

теофиллины 12-48 ч

антилейкотриеновые препараты 24 ч

Глюкокортикостероиды (ингаляционные и пероральные) также могут снижать БГР, длительность этого эффекта неизвестна, но может быть достаточно большой.

Ряд пищевых продуктов (кофе, чай, кока-кола, шоколад и другие содержащие кофеин продукты) могут снижать бронхиальную реактивность и должны быть отменены в день проведения БПТ. Другие факторы, которые могут искажать результаты БПТ: курение, респираторные инфекции, специфические антигены, физическая нагрузка (выполнение БПТ с физической нагрузкой непосредственно перед ме-тахолиновым тестом может повлиять на его интерпретацию).

Осложнения метахолинового теста включают: выраженную бронхо-констрикцию, гиперинфляцию, кашель; осложнения, связанные с форсированным дыхательным маневром (легкое головокружение, боль или чувство стеснения в груди); возможные симптомы индивидуальной непереносимости метахолина.

Методика проведения БПТ с метахолином

Для БПТ метахолин в порошкообразном виде растворяют в стерильном 0,9% растворе хлорида натрия с добавлением консерванта (например, 0,4% фенола) или без него. Для ингаляции используют растворы метахолина в удваивающихся концентрациях. Так, Американское торакальное общество рекомендует для БПТ с метахолином следующий дозовый режим: физиологический раствор, раствор метахолина 0,03; 0,06; 0,125; 0,25; 0,5; 1,0; 2,0; 4,0; 8,0 и 16,0 мг/мл. Высокие концентрации раствора метахолина (более 1,25 мг/мл) достаточно стабильны по крайней мере в течение 4 мес при температуре 4°С.

Наиболее распространены два метода ингаляции провокационного агента при БПТ: ингаляция аэрозоля при спокойном дыхании в течение 2 мин и метод с выполнением 5 глубоких вдохов. Эти два метода близки по получаемым результатам и воспроизводимости.

Качество кривой поток-объем должно определяться после каждого маневра. Измерение ОФВ1 должно быть проведено в течение 30-90 с после окончания ингаляции каждой дозы ме-тахолина, а интервал между дозами должен быть стандартизирован (5 мин для получения кумулятивного эффекта).

Для оценки результатов теста БПТ используют кривые доза-ответ, отражающие зависимость показателей функции внешнего дыхания (ФВД) от дозы или концентрации провокационного вещества. В настоящее время наиболее принято проводить оценку БПТ по динамике ОФВ1. Тест считается положительным при снижении ОФВ1 на 20% и более от исходного уровня (за исходное значение принимается показатель, измеренный после ингаляции физиологического раствора).

Процент изменения ОФВ1 (АОФВ1) высчитывается по формуле ОФВ1И- ОФВш АОФВ1=—Офв"^ х 100°%

где ОФВ1И - ОФВ1 исходно, ОФВ1М -ОФВ1 после метахолина.

Есть несколько способов выражения результатов метахолинового теста. Провокационная доза метахолина может быть выражена в кумулятивных (например, в микромолях) или в некумулятивных (мг/мл) единицах. Для определения степени гиперчувствительности используется провокационная концентрация метахолина, которая вызвала падение ОФВ1 на 20% (ПК20 ОФВ1):

ПК20ОФВ1 Степень

(мг/мл) гиперчувствительности

0,03-0,124 тяжелая

0,125-1,99 средняя

2,00-7,99 легкая

>8,00 норма

В случае положительного ответа на провокацию (снижение ОФВ1 от исходного уровня >20%) необходимо назначить бронходилататор с повторным проведением спирометрии, чтобы убедиться, что показатели ФВД вернулись к исходному уровню (или по крайней мере составляют 85% от исходного).

При необходимости БПТ с метахо-лином можно повторить, но не ранее чем через 24 ч.

Ограничения метода

У некоторых пациентов спирометрия может быть недостаточно чувствительной и специфичной для определения ответа, и в таких случаях необходимо применять метод измерения бронхиального сопротивления или специфической проводимости.

Глубокий вдох при выполнении спирометрии различным образом влияет на тонус бронхов и может вызвать как бронхоконстрикцию, так и бронходилатацию.

Недостаточные усилия пациента во время дыхательного маневра могут привести к ложноположительным результатам и сделать интерпретацию теста затруднительной, а подчас и невозможной.

Интерпретация результатов

Для большинства больных БА характерно снижение ОФВ1 на >20%

> 3*2004

www.atmosphere-ph.ru

Степень тяжести БГР

Поток, л/с

Концентрация метахолина, мг/мл

3,5 мг/мл

Тяжелая Средняя Легкая ПК20 ОФВ1, мг/мл Норма

Исходно

Объем, л БПТ с метахолином (пример).

кого раствора падение ОФВ1 < 10%, по-

при ингаляции метахолина в дозе <8 мг/мл. Чувствительность положительного результата метахолинового теста для подтверждения диагноза БА составляет примерно 85%, однако положительные результаты могут встречаться у больных с аллергическим ринитом, фиброзирующим альвеоли-том, ХОБЛ, застойной сердечной недостаточностью. Трудности при интерпретации результатов БПТ возникают в случаях положительного теста у пациентов без симптомов БА и, наоборот, у пациентов с отрицательным тестом при наличии клинических симптомов БА.

Эпидемиологические исследования показали, что в популяции примерно 1-7% людей имеют БГР при отсутствии каких-либо симптомов. Этих пациентов можно рассматривать как здоровых лиц, имеющих пограничные показатели, или же как астматиков, у которых клинических симптомов БА в период проведения БПТ нет (“лабораторная астма”), но в дальнейшем они могут появиться.

Здоровые люди могут демонстрировать преходящую БГР в течение нескольких месяцев после респираторной вирусной инфекции. Этот феномен называется поствирусной бронхиальной гиперреактивностью.

Могут встречаться различные клинические ситуации, когда у пациентов предполагается БА, но получен отрицательный результат метахолинового теста:

• обструкция дыхательных путей опухолью, полипом или инородным телом может симулировать симптомы БА;

• БГР может быть подавлена, если пациент использовал противовоспалительные препараты перед БПТ;

• некоторые пациенты с профессиональной БА могут отвечать бронхоспазмом только на ингаляцию специфического агента.

Многие пациенты с ХОБЛ имеют повышенную бронхиальную реактивность. Результаты метахолинового теста у них обычно занимают промежуточное положение между здоровыми лицами и больными БА.

Окончательное клиническое заключение о результатах БПТ должно включать:

• ПК2оОФВ,;

• комментарии по поводу качества выполнения спирометрии и других измерений;

• комментарии по поводу медикаментов и других факторов, которые могли повлиять на интерпретацию теста;

• клинические симптомы, наблюдавшиеся во время теста и после финальной дозы провоцирующего агента;

• указание дозы бронходилататора, назначенной в конце теста, и коэффициента бронходилатации.

Клинический пример

Молодой человек 18 лет в анамнезе имеет приступы затрудненного дыхания при физической нагрузке. Направлен для проведения метахолинового БПТ с целью выявления БА. Показатели ФВД исходно и после ингаляции метахолина отображены на рисунке.

Исходные показатели ФВД в пределах нормы (ОФВ1 > 80% от должных значений), после ингаляции физиологичес-

этому начальная концентрация метахолина составила 0,5 мг/мл. При ингаляции метахолина в концентрации 4 мг/мл ОФВ1 снизился на 23%. Тест расценен как положительный. ПК20 ОФВ1 составила 3,4B мг/мл, что соответствует легкой степени гиперчувствительности. По окончании теста больному назначена ингаляция 400 мкг сальбутамола. Через 20 мин коэффициент бронходилатации составил 25%.

Рекомендуемая литература

American Association for Respiratory

Care // Respir. Care. 1996. V 41. № 7.

P. 629.

Crapo R.O. et al. // Amer. J. Respir. Crit.

Care Med. 2000. V. 161. P 309.

Jensen E.J. et al. // Eur. Respir. J. 199B.

V. 11. № 3. P 670.

Martin R.J. et al. // Chest. 1997. V 112.

P S3.

Sterk PJ. et al. // Eur. Respir. J. 1993.

V. 16. Suppl. P S3. S

At* j Пульмонология и аллергология 37

www. atmosphere-ph. ru