CC BY
633
медицинским совет 2015 | № 15
С.А. КАРПИЩЕНКО, д.м.н., профессор, О.М. КОЛЕСНИКОВА, к.м.н.
НИИ хирургии и неотложной медицины, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова
ВЫБОР АНТИБИОТИКА
ПРИ ОБОСТРЕНИИ ТОНЗИЛЛИТА
В статье проанализирован подход к выбору антибактериальной терапии в лечении тонзиллита. Традиционно эрадикацию в-гемолитического стрептококка проводят пенициллинами. Недооценка микроорганизмов, вызывающих обострение тонзиллита, может приводить к неэффективности антибактериальной терапии. Золотистый стафилококк играет немаловажную роль в рецидивировании тонзиллита. Выделение данными бактериями в-лактамаз приводит к неэффективности лечения незащищенными в-лактамными антибиотиками. Комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой действует бактерицидно, эффективна в отношении золотистого стафилококка как возбудителя часто рецидивирующего тонзиллита.
Ключевые слова:
тонзиллит амоксициллин золотистый стафилококк
Боль в горле - частая причина обращения к терапевтам и оториноларингологам, в большинстве случаев она является проявлением острого тонзиллофарин-гита. В зарубежной литературе принято объединять понятия острого тонзиллита и острого фарингита в острый тонзиллофарингит в связи с единым подходом к лечению. Изолированного поражения миндалин, как правило, не существует, в воспалительный процесс в той или иной степени вовлекаются близлежащие структуры задней стенки глотки. В нашей стране диагноз должен быть сформулирован в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра, в которой острый фарингит и острый тонзиллит выделены в качестве отдельных заболеваний. Врач при установлении диагноза основывается на более значимых фарингоскопических признаках болезни.
Причиной острой боли в горле в большинстве случаев является инфекционный процесс (вирусный или бактериальный). По данным различных исследований, вирусные инфекции инициируют острую боль в горле в 50-80% случаев в популяции в целом. Наиболее часто встречающимися вирусами являются аденовирус, энтеровирус, риновирус, коронавирус и вирус гриппа [1]. Несмотря на преобладание вирусной этиологии, антибактериальная терапия по-прежнему широко используется при болях в горле. Одним из аргументов в пользу антибактериальной терапии острого тонзиллита является профилактика осложнений, в частности паратонзиллярного абсцесса -наиболее распространенного гнойного осложнения, терапия которого требует госпитализации и системной антибактериальной терапии. Учитывая обсемененность небных миндалин на поверхности и в глубине крипт условно-патогенной микрофлорой, можно не сомневаться, что в случае воспалительного процесса даже вирусной этиологии происходит усиленный рост уже имеющейся бактериальной микрофлоры.
Многие исследования направлены на изучение критериев острого тонзиллита, при которых необходимо рассмотреть вопрос о назначении антибактериальной терапии. Считается, что антибактериальная терапия при острой боли в горле не должна превышать 10-20% случаев назначений [2]. При этом фармакоэпидемиологиче-ские исследования показывают, что антибиотики выписываются в 70% острой боли в горле [3]. В ряде европейских стран существуют национальные руководства, где стандартизированы критерии для назначения антибактериальной терапии при острой боли в горле. Рекомендации по антибактериальной терапии не должны базироваться на каком-нибудь одном критерии, а основываться на оценке общего состояния больного в целом (самочувствие пациента, клиническая картина заболевания и даже его социальный статус). Обязательны уточнения о частоте рецидивирования острой боли в горле.
На начальных этапах болезни практически невозможно дифференцировать вирусное или бактериальное поражение глотки из-за схожести клинических проявлений. Считается, что только стрептококковая глоточная инфекция, обусловленная БГСА (в-гемолитическим стрептококком группы А), требует системной антибактериальной терапии, т. к. есть риск развития острой ревматической лихорадки, постстрептококкового гломерулонефрита и гнойного осложнения в виде паратонзиллярного абсцесса [3].
В лабораторной диагностике стрептококковый тонзиллит может быть выявлен тремя методами [4]:
1. Культуральный метод. Самый надежный, но результат можно получить только через 2-3 дня.
2. Экспресс-диагностика антигена в-гемолитического стрептококка в материале. В нашей стране широко не применяется. Чувствительность данного метода составляет от 62 до 96%, специфичность > 97%.
3. ПЦР-диагностика (выявление ДНК в-гемолитического стрептококка). Чувствительность метода от 88,6 до 94,8%, специфичность > 97%.
Однако следует отметить, что использование всех диагностических тестов у каждого больного с явлениями острого тонзиллита экономически неоправданно, даже если лечебное учреждение располагает соответствующи-
медицинский ^^^ совет 2015 | № 15
ми лабораторными мощностями. В настоящее время изменения в показателях общего анализа крови (лейкоцитоз, ускорения СОЭ) утратили свое практическое значение при проведении дифференциальной диагностики вирусных и бактериальных тонзиллитов [5].
По данным ESMID, для принятия решения о целесообразности назначения антибиотика при острой боли в горле, которая является главным симптомом острого тонзиллита, предлагается ориентироваться на клинические критерии Centor (оцениваются температура, кашель, шейные лимфатические узлы и состояние миндалин), где каждый присутствующий признак увеличивает вероятность инфицирования БГСА. Позднее к клиническим критериям Centor для принятия решения об антибактериальной терапии WJ. Mclsaac с соавт. предложили добавить фактор возраста пациента (табл. 1), поскольку бессимптомное носительство р-гемолитического стрептококка группы А уменьшается со временем [1].
Риск инфицирования р-гемолитическим стрептококком группы А после подсчета баллов по шкале Mclsaac увеличивается прямо пропорционально увеличению суммы баллов (табл. 2).
При выявлении £3 баллов по шкале Mclsaac необходимо рассмотреть вопрос о назначении антибактериальной терапии. Клинические критерии диагностики также важны для категории носителей р-гемолитического стрептококка группы А без явных клинических проявлений.
Ряд клиницистов рекомендуют использовать термин «простая боль в горле», при которой происходит умень-
Таблица 1. Критерии оценки для назначения антибактериальной терапии (шкала McIsaac)
Критерии Балл
Температура >38 °С
Отсутствие кашля
Передний шейный лимфаденит
Отек миндалин или наличие экссудата на миндалинах
Возраст от 3 до 14 лет
Возраст от 15 до 44 лет 0
Возраст > 44 лет -1
Таблица 2. Процент встречаемости р-гемолитического стрептококка в зависимости от критериев McIsaac
Сумма баллов Риск инфицирования БГСА (%)
Н 51-53
3 28-35
2 11-17
1 5-10
«0 1-2,5
шение симптоматики в течение 3-5 дней. Но если на фоне симптоматического лечения состояние больного ухудшается или остается без динамики, то диагноз уже не соответствует данной категории и следует пересмотреть терапевтический подход к лечению, возможно, назначить антибактериальную терапию. Таким образом, данными авторами рекомендуется воздержаться от назначения
медицинским совет 2015 | № 15
антибактериальной терапии на 3-5 дней при острой боли [6].
Исследования N. Dunn et aL. определили группу пациентов с симптомом острой боли в горле, находящихся в группе максимального риска развития ангины. Тяжелая форма острого тонзиллита, которая требовала системной антибактериальной терапии, наиболее часто наблюдалась у курящих мужчин в возрасте 21-40 лет. В своих рекомендациях авторы предлагают более широко назначать антибактериальную терапию данной категории больных, даже если клинические критерии острого тонзиллита выражены несильно [7].
В рекомендациях Murphy et aL. указано, что назначение антибиотика по поводу боли в горле оправданно у лиц старше 65 лет, учитывая высокую вероятность развития у них гнойных осложнений [8].
При назначении системной антибактериальной терапии в период острого тонзиллита учитывается анамнез, аллергический фон пациента, рекомендации национальных руководств. Антибактериальная терапия, как правило, назначается эмпирически, т. к. результаты бактериологического посева мазков с небных миндалин получаем лишь на 4-5-й день.
При остром тонзиллите и обострении хронического тонзиллита на поверхности миндалин обнаружено около 20 сочетаний различных микробов, однако в глубоких отделах лакун обычно нет большой полиморфности флоры, чаще здесь обнаруживается монофлора - различные формы стрептококка и стафилококка. Принято считать, что причиной острого тонзиллита является ß-гемолитический стрептококк, что подтверждено рядом исследований [9-13]. Задачей консервативного лечения острого тонзиллита является элиминация патогенной микрофлоры в глубине небных миндалин.
При выборе антибактериальной терапии важно оценить ряд параметров - это эффективность, безопасность,
Арлет® (ОАО «Синтез») - комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты. Действует бактерицидно, угнетает синтез бактериальной стенки. Клавулановая кислота обладает высокой тропно-стью к пенициллиназам, благодаря чему образует стабильный комплекс с ферментом, что предупреждает ферментативную деградацию амоксициллина под влиянием в-лактамаз. Препарат может назначаться и при инфекциях, резистентных к действию амоксициллина. Амоксициллин в сочетании с клавулановой кислотой активен в отношении аэробных грамположительных бактерий (включая штаммы, продуцирующие в-лактамазы), анаэробных грамположительных бактерий, аэробных грамотрицательных бактерий (включая штаммы, продуцирующие в-лактамазы), анаэробных грамотрицательных бактерий (включая штаммы, продуцирующие в-лактамазы). Арлет® выпускается в таблетках, содержащих амоксициллин (в форме тригидрата) 500 мг и клавула-новую кислоту (в форме калиевой соли) 125 мг, и в таблетках, содержащих 875 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты. Применяется внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально.
антимикробный спектр, график дозирования препарата и его стоимость. Все эти факторы влияют на экономическую эффективность антибактериальной терапии. Существует большой спектр антибактериальных препаратов, эффективных в отношении в-гемолитического стрептококка, включающий пенициллин и его аналоги (например, ампициллин и амоксициллин), а также многочисленные цефа-лоспорины и макролиды. Амоксициллин остается препаратом первого выбора при лечении острого тонзиллита из-за его доказанной эффективности, безопасности, узкой направленности действия и стоимости. Известно, что на протяжении десятилетнего периода исследования не было выявлено ни одного штамма в-гемолитического стрептококка, резистентного к пенициллину [11]. Ряд исследований эффективности цефалоспоринов указывают на неполную ликвидацию в-гемолитического стрептококка в глотке при коротком курсе терапии. Стойкому подавлению возбудителя при остром тонзиллите способствует 10-дневный курс антибактериальной терапии, о чем указывается во всех международных рекомендациях. Цефалоспорины рекомендуются при лечении острого тонзиллита лицам с аллергией на пенициллины, однако важно помнить, что возможна перекрестная аллергия на в-лактамные антибиотики. Макролиды в лечении острого тонзиллита более предпочтительны при аллергии на пенициллины. В последние годы появились данные о возрастании уровня резистентности бактериальной флоры глотки к макролидам.
Некоторые антибактериальные препараты не рекомендуются для лечения стрептококкового тонзиллита, в частности, тетрациклины не должны быть использованы для лечения острой боли в горле из-за высокой распространенности резистентных штаммов. Сульфаниламиды не следует использовать, т. к. они не приводят к полной ликвидации в-гемолитического стрептококка в глотке. «Старые» фторхинолоны (например, ципрофлоксацин) ограниченно активны против в-гемолитического стрептококка. «Новые» фторхинолоны (например, левофлоксацин, моксиф-локсацин) активны в пробирке против в-гемолитического стрептококка, но они дороги и имеют излишне широкий спектр активности, что не позволяет их рекомендовать для регулярного лечения стрептококкового тонзиллита.
Неясным остается вопрос, почему адекватная системная антибактериальная терапия против в-гемолити-ческого стрептококка не приводит к прекращению рецидивов.
Вероятно, роль в-гемолитического стрептококка в патогенезе рецидивирующего тонзиллита переоценена или, возможно, наоборот, уменьшилась в последние годы. Сегодня внимание исследователей привлекают золотистый стафилококк и гемофиль-ная палочка в патогенезе рецедиви-
медицинский совет 2015 | № 15
рующего тонзиллита. К. ирра1 и др. на поверхности миндалин при часто рецидивирующем тонзиллите обнаружили в 39% р-гемолитический стрептококк и в 36% золотистый стафилококк [14]. В глубине миндалин процентное соотношение изменилось, и в 51,6% обнаружен золотистый стафилококк, и только в 34,3% р-гемолитический стрептококк. В другом исследовании Е. 1па и др. [15] выявили на поверхности миндалин золотистый стафилококк в 57,8%, Р-гемолитический стрептококк в 26,3% и гемофильную палочку в 21%. Но в глубине миндалин золотистый стафилококк встречался в 52%, гемофильная палочка в 26% и Р-гемолитический стрептококк в 20%. I. Тау1ап и др. [16] обнаружили на поверхности миндалин при рецидивирующем тонзиллите золотистый стафилококк в 6,6%, гемофильную палочку в 11%, р-гемолитический стрептококк в 2,7%. В глубине миндалин выявили золотистый стафилококк в 6,1%, гемофильную палочку в 15,7%, р-гемолитичес-кий стрептококк в 6,1%. А.Е. Zatner и др. [17] при часто рецидивирующем тонзиллите обнаружили в миндалинах внутриклеточный золотистый стафилококк более чем в половине случаев (53,5%), в то время как р-гемолитический стрептококк обнаружен в глубине миндалин в 10,5%.
Таким образом, неэффективность антибактериальной терапии в лечении часто рецидивирующего тонзиллита может быть связана с недооценкой микроорганизмов, вызывающих обострение. Золотистый стафилококк играет немаловажную роль в рецидивировании тонзиллита, поскольку выделение данными бактериями р-лактамаз приводит к неэффективности лечения рецидивирующего тонзиллита р-лактамными антибиотиками. К р-лактамным антибиотикам относятся пенициллины, цефамицины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Свое название они получили из-за наличия в своей структуре Р-лактамного кольца. Подобная кольцевая структура является общей для всех р-лактамов и должна быть неповрежденной для антибактериального действия.
Известно, что более 80% штаммов золотистого стафилококка продуцируют р-лактамазы, ферменты, которые
катализируют гидролиз р-лактамного кольца и тем самым инактивируют данную группу антибиотиков. Лекарственные формы, в которых соединены антибиотики и ингибиторы р-лактамаз, получили название комбинированных, или защищенных, р-лактамов. В клиническую практику внедрены три ингибитора р-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. Несмотря на то что во многих международных рекомендациях по лечению острого тонзиллита препаратом первой линии является амокси-циллин, существует ряд факторов, которые требуют первоначального назначения защищенных аминопенициллинов.
Амоксициллин с клавулановой кислотой должен быть препаратом выбора при остром тонзиллите: если пациент уже принимал антибактериальную терапию в течение последних 4-6 нед.; если в семье больного есть ребенок, посещающий младшее дошкольное учреждение; если известна резистентность бактерий, вызвавшая обострение тонзиллита; если больной курящий.
Комбинация клавулановой кислоты с амоксициллином действует бактерицидно, угнетает синтез бактериальной стенки, обладает широким спектром антибактериального действия против золотистого и эпидермального стафилококка, стрептококков, а также кишечной и гемофильной палочек, клебсиелл, бактероидов. Клавулановая кислота обладает высокой тропностью к пенициллиназам, благодаря чему образует стабильный комплекс с ферментом, что предупреждает ферментативную деградацию амок-сициллина под влиянием р-лактамаз. Системная антибактериальная терапия при лечении острого тонзиллита позволяет предотвратить развитие острой ревматической лихорадки, профилактировать развитие гнойных осложнений, способствует более раннему купированию клинических симптомов заболевания, улучшает качество жизни.
Высокая клиническая эффективность и низкая токсичность амоксициллина и амоксициллина с клавулановой кислотой составляет основу антимикробной химиотерапии на современном этапе, занимая ведущее место при лечении большинства инфекций.
ЛИТЕРАТУРА
1. ESCMID Guideline for the Management of Acute Sore Throat. Clin Microbiol Infect. 2012. 18(Suppl.1): 1-27.
2. Bertin L, Pons G, d'Athis P et al: Randomized, doubleblind, multicenter, controlled trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children. J Pediatr., 1991. 119(5): 811-4.
3. Jeffrey A et al. Antibiotic treatment of adults with sore throat by community primary care physicians. JAMA, September 12, 2001. 286. 10: P1181-1186.
4. Bourbeau PP. Role of the microbiology laboratory in diagnosis and management of pharyngitis. J Clin Microbiol, 2003. 41: 3467-3472.
5. Карпищенко С.А., Колесникова О.М. Возможности лечения острой боли в горле. Врач. 2014. 2: 19-23.
6. Avoiding Sore Throat Morbidity and Mortality: When Is It Not Just a Sore Throat? ROBERT M. CENTOR, MD, FACP, and RALPH SAMLOWSKI,
MD, FAAFP, University of Alabama at Birmingham, Huntsville Regional Medical Campus, Huntsville, Alabama. Am Fam Physician. 2011. 83(1): 26-28.
7. Dunn N et al. Use of antibiotics for sore throat and incidence of quinsy. British Journal of General Practice, 2007. 57: 45-49.
8. Murphy M et al. Antibiotic prescribing in primary care, adherence to guidelines and unnecessary prescribing - an Irish perspective. BMC Family Practice, 2012. 13-43.
9. Brook I, Shah K, Jackson W. Microbiology of healthy and diseased adenoids. Laryngoscope, 2000. 110: 994-9.
10. Gul M, Okur E, Ciragil P, Yildirim I, Aral M et al. The comparison of tonsillar surface and core cultures in recurrent tonsillitis. Am J Otolaryngol, 2007. 28: 173-6.
11. Kasenomm P, Piirsoo A, Kull M, Kull M, Mikelsaar M. Selection of indicators for tonsil-lectomy in adults with recurrent tonsillitis. BMC Ear Nose Throat Disord, 2005. 5: 7.
12. Skoulakis C, Tigiroglou E, Gkarelis K, Klapsa D, Damani A et al. Level of Streptococcus pyo-
genes in patients with recurrent tonsillitis and tonsillar hypertrophy. Scand. J. Infect Dis, 2008. 40: 899-903.
13. Журавлев А.С., Ханс Мани, Демина Е.В. Микробиологическое обоснование эффективности различных способов лечения больных с хроническим компенсированным тонзиллитом. Folia Otorhinolaryngologica, 2014. 20. 2: 16-23.
14. Uppal K, Bais AS. Tonsillar microflora, superficial surface versus deep. J Laryngol Otol, 1989. 103: 175-177.
15. Inci E, Kakakullukcu B, Aygun G, Ozdogan A. Tonsil surface and core microflora in children undergone tonsillectomy for recurrent tonsillitis. Turkish Otolaryngol Arch, 2002. 40(4): 247-251.
16. Taylan I, Ozcan I, Mumcuoglu I. Comparison of the Surface and Core Bacteria in Tonsillar and Adenoid Tissue With Beta-Lactamase Production. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. 2011. 63(3): 223-228.
17. Zatner AE, Krause M, Stropahl G. Intracellular Persisting Staphylococcus aureus Is the Major Pathogen in Recurrent Tonsillitis. PLoS ONE. 2010. 5. 3: 1-16.
