CC BY
108
УДК 577.121:616-006.4 ТАКАНАЕВ А.А.
доктор биологических наук, профессор, кафедра общей, биологической, фармацевтической химии и фармакогнозии, Орловский государственный университет имени И.С. Тургенева ЯРОВАТАЯМЛ.
кандидат биологический наук, доцент, кафедра общей, биологической, фармацевтической химии и фармакогнозии, Орловский государственный университет имени И.С. Тургенева E-mail: [email protected]
UDC 577.121:616-006.4 TAKANAEV A.A.
Doctor of biological sciences, Professor, Department of General, Biological, FarmacéuticaI Chemistry and Farmacognosy, Orel State University named after
I.S Turgenev YAROVATAYA M.A. Candidate of biological sciences, Associate Professor, Department of General, Biological, Farmaceutical Chemistry and Farmacognosy, Orel State University
named after I.S. Turgenev E-mail: [email protected]
ВВЕДЕНИЕ В ЭЛЕКТИВ «КОМПОЗИТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ В МЕДИЦИНЕ» INTRODUCTION ТО THE ELECTIVE COURSE "COMPOSITE MATERIALS IN MEDICINE"
Предлагаемая статья является частью электива «Композитные материалы в медицинской биохимии, фармации и стоматологии», в которой описаны так называемые «полимерные эффекты», когда полимеризация придает лекарственным соединениям новые фармакологические свойства, которыми не обладали исходные низкомолекулярные соединения. Материалы статьи используются при изучении разделов «Онкогенез» и «Обезвреживание токсических веществ в организме» дисциплины «Биохимия».
Ключевые слова: композитные материалы в медицине, гетероциклические амины, биополимеры, биотрансформация.
This article is a part of the elective course "Composite materials in medical biochemistry, pharmacy and dentistry" and it deals mth the so-called "polymeric effects" which occur when polymerization provides medicinal compounds with new pharmacologic properties which the original low molecular weight reacting substances didn't possess. The research results presented in the article are used for studying such themes as "Oncogenes" and "Deactivation of toxic substances in a human body" in Biochemistry course.
Keywords: composite materials in medicine, heterocyclic amines, biopolymers, biotransformation.
Ранее [6,7] нами было показано, что азотсодержащие соединения отличает широкий спектр физиологического действия и высокая биологическая активность. Среди них, помимо мутагенов, канцерогенов и канцеро-литиков. выявлены соединения, возбуждающие дыхание (эфедрин), средства против хронического никотинизма (анабазин), седативного (анабазамин, метиловый эфир афиллиновой кислоты), местноанестезирующего действия (лупинин), анестетики (аффилин), транквилизаторы (бенздиазепины), гипотензивные средства и т.д. К сожалению, наряду с выраженной биологической активностью, большинство этих соединений обладают высокой токсичностью, что препятствует внедрению их в медицинскую практику.
Качественно новой ступенью являются их макромо-лекулярные производные с низкой токсичностью и пролонгированным действием. Это направление открыло широкие возможности для эффективного и комплексного использования чрезвычайно широкого класса природных и синтетических азотсодержащих соединений. Хотя синтетические полимеры давно применяются в медицинской практике как искусственные заменители человеческих органов и для обеспечения некото-
рых биохимических функций (а высокомолекулярные природные соединения известны как эффективные лекарственные средства), полимерные лекарственные соединения до недавнего времени воспринимались специалистами с некоторой долей осторожности [4].
Лишь в последние годы интерес к лекарственным веществам полимерной природы возрос в связи с открытием у них специфических фармакологических свойств, которыми не обладают низкомолекулярные соединения. При сочетании лекарственного соединения с полимерным в большинстве случаев наблюдаются не только количественные, но и качественные изменения, обусловленные макромолекулярной природой вещества, его строением, конформационными и конфигурационными особенностями. Известно, что при введении лекарственных соединений в организм они претерпевают сложный путь, прежде чем достигают нужного места действия. Циркулируя в организме, свободные молекулы лекарственного препарата могут метаболизи-роваться, образовывать комплексы с биоспецифическими макромолекулами, взаимодействовать с мембранами клеток. Вследствие этих неспецифических контактов терапевтическая концентрация лекарственного препа-
© Таканаев A.A., Яроватая М.А. © Takanaev A.A., Yarovataya М.А.
Ученые записки Орловского государственного университета. №1 (74), 2017 г. Scientific notes of Orel State University. Vol. 1 - no. 74. 2017
рата обьино завышена. В отличие от низкомолекулярных соединений взаимодействие полимерных веществ с рецепторами или другими биополимерами носит иной, свойственный только макромолекулам, характер. Полимерная природа придает лекарственным соединениям новые фармакологические свойства, которыми не обладали исходные низкомолекулярные соединения, поэтому эти свойства можно назвать «полимерными эффектами». Обычно «полимерные эффекты» обнаруживаются при синтезе физиологически активных препаратов, в которых низкомолекулярные физиологически активные соединения связаны с макромолекулой прочной химической связью. При этом полимеры приобретают собственную физиологическую активность, сильно отличающуюся от свойств низкомолекулярных аналогов. В некоторых случаях полимерная природа придает им такие свойства, которыми их низкомолекулярные аналоги вовсе не обладают. Примерами физиологически активных препаратов макромолекулярной природы являются полимерные N-о кис и аминов, полимерные четвертичные соли (ионены), полимеры с радиозащитными и канцеролитическими свойствами и др. [1, 3].
Использование «полимерных эффектов» создает исключительные возможности для поиска физиологически активных соединений. Из-за высокой молекулярной массы полимеры могут индуцировать некоторые специфические клеточные взаимодействия, что обуславливает иную избирательность по сравнению с низкомолекулярными лекарственными веществами. Например, поверхности нормальных и раковых клеток отличаются по величине отрицательного заряда, поэтому физиологически активные препараты поликатионного типа могут не только избирательно ингибировать опухолевые клетки путем электростатического присоединения, но и транспортировать к ним цитостатический агент. В данном случае поликатионы, очевидно, соединяются с отрицательно заряженной поверхностью, вызывают нейтрализацию и заряда, что увеличивает адгезию между клетками, приводящую к агглютинации опухолевых клеток. В перспективе полимерам можно придать способность избирательно проникать через клеточную мембрану и селективно накапливаться в раковой клетке. В связи с этим представляют интерес полимеры с а л к и л и ру ю щ и \ I и функциональными группами. Их
биохимическое действие связано, как известно, с непосредственной атакой ДНК. Включение активных ал-килирующих препаратов в молекулы ряда полимеров и сополимеров привело к созданию эффективных средств со сравнительно низкой токсичностью и высокой селективностью [2].
Особый интерес вызывает полимеризация ряда аминоалкиловых и других азотсодержащих соединений, рассмотренных ранее (наши статьи). Наличие в их молекулах полярных аминогрупп придает полимерам на их основе ряд ценных свойств, в частности, позволяет получать полиэлектролиты, являющиеся синтетическими моделями некоторых биологически активных природных веществ. Некоторые из этих мономеров обладают собственной выраженной физиологической активностью и представляют самостоятельный интерес для медицинской практики (Рис. 1).
I
с=о
\
0
1
сн.
I *
со
го
01
Метакрилоиллупинин
Ш
Ы —четакрилоилфенотиазин
О
d <г , г Ш,
DD
"У
2(il- анабазин!этилметакрилат
акрилоилиитизин Рис. 1. Мономерные производные азотсодержащих гетероциклов.
Проведенные фармакологические исследования показали, что токсичность у полимеров ниже, чем мономеров и низкомолекулярного азотсодержащего аналога, и определяется наличием в его макромолекуле фрагментов физиологически активного соединения, его химической структурой и типом химической связи между лекарственным соединением и макромолекулой (Таблица 1).
Токсичность полимеров и мономеров, ЛД мг/кг
Таблица 1.
Исходный реагент ЛД50 Мономер ЛД50 Полимер ЛД50
Анабазин 10,2 N-метакрилоил анабазин 15,3 Полиметакрилоил анабазин 38,8
Анабазин 10,2 ß -(N-анабазин) - этилметакрилат 14,0 Поли-(>Т-анабазин) - этилметакрилат 950
Пиперидин 130 N-метакрилоил пиперидин 560 Полиметакрилоил пиперидин 950
Метоксипиперидин 340 Метоксипиперидинметилакрилат 740 Полиметоксипиперидинметилакрилат 2000
Лупинин 40 Метакрилоиллупининйодэтилат 42,5 Полиметакрилоиллупининйодэтилат 144
Цитизин 10 N-акрилоилцитизин 2000 Полиакрилоилцитизин 2000
Конидин 10 N-этилконидий бромид 52 Моно дисперсный олигомер конидина 116
Колхицин 3,9 N-карбоксиангидрид-со-колхицидил-с1,1 лизин 1500 Поли- со-колхицидил- d,l лизин 1500
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о значительной зависимости токсичности полимеров как от структурно функциональных групп, так и от характера основного звена, а также о том, что полимеризация аминоалкиловых эфиров обычно сопровождается уменьшением токсичности и усилением терапевтической активности.
Так называемые «полимерные эффекты», изложенные в статье, а именно: низкая токсичность, избиратель-
ность и пролонгированность действия макромолекул производных биологически активных веществ являются составной частью элективного курса «Композитные материалы в медицине». Полученные экспериментальные данные используются как наглядное пособие на лекционных и практических занятиях для студентов различных специальностей при изучении разделов «Онкогенез» и «Обезвреживание токсических веществ в организме »дисциплины «Биохимия».
Библиографический список
1. Таканаев А.А., Юшкова Ё.И., Яровапшя М.А. Исследование биологической активности гетероциклическихнитрозаминов // Ученые записки Орловского государственного университета. №3 (59) 2014. С.129-130.
2. Таканаев АЛ., Юшкова E.IL, Яровапшя МЛ. Исследование биотрансформацииЫ-нитрозоаминов и их производных // Ученые записки Орловского государственного университета. №7 (63) 2014. С.305.
3. Таканаев АЛ., Халилов М.А., Юшкова ЕЛ., Яровапшя М.А. Некоторые аспекты биотрансформации N-нитрозосоединений // Ученые записки Орловского государственного университета. № 4 (67) 2015. С.405-406.
4. Яроватая МЛ., Таканаев АЛ., Юшкова E.II. Метаболизм гетероциклических N-нитрозаминов // Ученые записки Орловского государственного университета. № 4 (67) 2015. С.424-425.
5. Таканаев АЛ., Юшкова ЕЖ., Яроватая М.А. Изучение биотрансформации N-нитрозаминов как интерактивное приложение к лекционному курсу по биохимии // Ученые записки Орловского государственного университета. № 6 (69) 2015. С. 355-358.
6. Таканаев АЛ., Юшкова E.II.,Яроватая МЛ. Получение меченых униформ физиологически активных аминов и их производных как приложение к лабораторному практикуму по биохимии // Ученые записки Орловского государственного университета. № 1(70)2016. С. 237-239
7. Яроватая МЛ., Таканаев АЛ., Юшкова E.II. Получение аминов, меченных по водороду -Н3, в качестве элективного курса «Практические методы биохимии»// Ученые записки Орловского государственного университета.№ 1(70)2016. С. 257-259.
8. http://www.oncolog. sii/carcinogen/nitrate/
9. http://www.medfraiice.rii/onco/mtrate/nitrozamines/
References
1. Takanaev АЛ., Ynshkova E.I.. Yarovataya МЛ. Biological activity geterocyclic nitrosamines studies//Scientific notes of Orel State University. №3(59)2014.Pp.l29-130.
2. TakanaevA.A., YushkovaE.I., YarovatayaM.A. Biotransformation studies of nitrosamines-N and their derivatives// Scientific notes of Orel State University. №7(63) 2014. P.305."
3. Takanaev A.A., KhalilovM.A., Yushkova E.I., YamvatayaM-A.Some aspects of N-nitrosocompoimds biotransformation //Scientific notes of Orel State University* 4 (67) 2015. Pp. 405-406.
4. Yarovataya M.A., Takanaev A.A., Yushkova E.I. Metabolism of geterocyclicN-nitrosamines //Scientific notes of Orel State University. № 4 (67) 2015. Pp. 424-425.
5. Takanaev A.A., YushkovaE.I., Yarovataya MA. The study ofN-nitrosamines biotransformation as an interactive part of the lecture course in biochemistry//Scientific notes of Orel State University. № 6(69)2015. Pp. 355-358.
6. Takanaev A.A., Yushkma E-I-, Yarovataya MA. The preparation of labeled forms of physiologically active amines and their derivatives as additional material for the laboratory practicum in biochemistry//Scientific notes of Orel State University.№ 1(70) 2016. Pp. 237-239.
7. YatwatayaMA., TalamaevA.A, YushkovaE.I. The preparation of hydrogen-3 (H-3)labelled amines as a part of the optional course "Practical methods in biochemistry'7/Scientific notes of Orel State University. № 1(70) 2016.Pp. 257-259.
8. http://www.oncolog.su/carcinogen/nitrate/
9. http://www.medfraiice.ni/onco/mtrate/nitrozamines/
