Повышение эффективности процесса преподавания биохимии высокомолекулярных соединений в вузах медицинского профиля (на примерах биотрансформации полимерных производных некоторых гетероциклов)

Таканаев А.А.; Яроватая М.А.

УДК 577.121:616-006.4 TAKAHAEBAA.

доктор биологических наук, профессор, кафедра общей, биологической, фармацевтической химии и фармакогнозии, Орловский государственный университет имени И. С. Тургенева ЯРОВАТАЯМ.А.

кандидат биологический наук, доцент, кафедра общей, биологической, фармацевтической химии и фармакогнозии, Орловский государственный университет имени И. С. Тургенева E-mail: maya0330@mail.ru

UDC 577.121:616-006.4 TAKANAEV A.A.

Doctor of biological sciences, Professor, Department of General, Biological, Farmacéutica I Chemistry and Farmacognosy, Orel State University YAROVATAYA M.A. Candidate of biological sciences, Associate Professor, Department of General, Biological, Farmaceutical Chemistry and Farmacognosy, Orel State University E-maihmaya0330@mail.ru

ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОЦЕССА ПРЕПОДАВАНИЯ БИОХИМИИ ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ В ВУЗАХ МЕДИЦИНСКОГО ПРОФИЛЯ (НА ПРИМЕРАХ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ПОЛИМЕРНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ НЕКОТОРЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ)

IMPROVING THE PROCESS OF TEACHING BIOCHEMISTRY OF HIGH MOLECULAR-WEIGHT С OMPOUNDS AT MEDICAL INSTITUTE AND UNIVERSITIES (USING THE EXAMPLE OF BIOTRANSFORMATION FOR SOME HETEROCYCLES POLYMERIC DERIVATIVES)

Материал данной статьи является составной частью элективного курса «Композитные материалы в медицине». В ней представлены данные о специфической комплементарности положительно заряженных полиэлектролитных комплексов (на базе низкомолекулярных БАВ) с некоторыми биомакромолекулами.

Ключевые слова: положительно заряженные полиэлектролиты, гемостатическая активность, алкалоиды, композитные материалы в медицине, биополимеры, биотрансформация.

The information presented in this article is a part of the elective course «Composite materials in medicine». It contains the data related to specific complementarity of positively chargedpolyelectrolyte complexes composed on the basis of low molecular-weight biologically active substances to some biological macromolecules.

Keywords: positively charged polyelectrolytes, hemostatic activity, alkaloids, composite materials in medicine, biopolymers, biotransformation.

Как показано в предыдущей работе [6], полимеризация амииоалкиловых эфиров обычно сопровождается уменьшением токсичности и усилением терапевтической активности.

Среди полученных соединений интерес вызывает водорастворимые полимерные производные алкалоида лупинина: полиакрилоил лупинин, обладающий гемо-статической активностью, и бромэтилатполиметакро-иллупнина, проявляющий высокой антигепариновую активность.

Было установлено, что под действием полиакрилоил лупинина длительность кровотечения у крыс при внутрибрюшном введении 10 мг\кг сокращается на80%. Наибольшую гемостатичекую активность проявляет препарат полиметакрилоил лупинин с молекулярной массой 12000, в то время, как ни сам лупинин, ни низкомолекулярные аналоги полимеразной активностью не обладали[5].

Фармакологические испытания полиметакрилоил лупинина в виде четвертичных аммоннийных солей показали, что молекулярная масса, определяемая длиной

цепи линейного полимера, коррелирует с антигепариновой активностью. Самой низкой антигепариновой активностью обладает полимер с молекулярной массой 6800, а самой высокой - смолекулярной массой 20000.

Можно предположить, что острая токсичность и многие побочные эффекты природных и синтетических антагонистов гепарина определяются их взаимодействием на популяцию тучных клеток. Мономер, по-видимому, вызывает более интенсивный гранулоли-зис, внутриклеточное растворение гранул лаброцитов, чем олигомеры. Отсутствие увеличения деградации при введении четвертичных аммониевых солей олиго-меров дает этим соединениям некоторое преимущество перед известными антагонистами гепарина - протамин сульфатом 2,5-ионеном, так как именно выраженное де-гранулирующее действие последних объясняет ряд их побочных эффектов.

Анализ воздействия на лаброциты препаратов с различной молекулярной массой обнаружил, что полимеризация до 5 функциональных звеньев мономера в макромолекуле поликатиона приводит к усилению реак-

13.00.00 - ПЕДАГОГИЧЕСКИЕ НАУКИ 13.00.00 - PEDAGOGICAL SCIENCES

ции тучных клеток на введение олигомера, которая удерживается до степени полимеризации 25. Дальнейшее увеличение количество звеньев мономера в молекуле сопровождается некоторым увеличением острой токсичности. Механизм этого явления пока неясен, однако, можно предложить, что соединения с большей молекулярной массой не только активно взаимодействуют эндогенным гепарином, но и образуют более прочные комплексы с белками крови, что препятствует быстрому проявлению их токсического эффекта [4].

При исследовании распределения и скорости выведения радиоактивных аналогов, четвертичных аммониевых солей было показано, что с увеличением молекулярной массы и числа положительных зарядов в макромолекуле скорость выведения уменьшается в течение всего времени выведения. При введении олигомера с молекулярной массой 1100 с экскрементами выводиться 50% от введенной дозы, а при увеличении молярной массы до 5000 элиминация снижается до 80%. Введение этих олигомеров на фоне экзогенного гепаринаприводило к существенному уменьшению выведения метки до 37% и 4 % соответственно.

Вероятно, уменьшение скорости выведения олигомеров на фоне предварительного введения гепарина можно связать с образованием неактивных в физиологических средах полиэлектролитных комплексов. Возможно, именно этим и объясняется наблюдаемое снижение острой токсичности при введении олигомеров гепаринизированным животным. В тоже время, нейтральный полиэлектролитный комплекс, в принципе, должен был бы выводиться из организма быстрее, так как нейтрализация заряда ведет к снижению взаимодействия с различными биополимерами и тканями. По-видимому, снижение элиминации объясняется захват омнерастворимых полиэлетролитных частиц системами РЭС печени, откуда они постепенно выводятся.

Одно из рациональных объяснений физиологической активности, проявляемой синтетическими по-лиэлекгролитами, основано на представлении об их способности кооперативно взаимодействовать с противоположно заряженными биополимерами (нуклеиновыми кислотами, белками, гепарином и др.), а также клеточными мембранами.

Антагонизм по отношению к гепарину придает природным и синтетическим поликатионам важные фармакологические свойства, а именно, восстановление свертываемости крови после гепаринотерапии. Взаимодействие в растворах между электростатически комплементарными полиэлектролитами, характеризующимися высокой плотностью заряда, приводит к образованию полиэлектролитного комплекса, обычно выделяющего из раствора в виде сравнительно мало сольватированных осадков. Соотношение между противоположно заряженными группами составляет 1:1. Такие комплексы называются стехиометричными. Они не растворимы ни в одном из известных растворителей, способны ограниченно набухать в воде, и по некоторым свойствам напоминают сшитые гидрогели.

При добавлении поликатионов к смеси растворимых комплексов гепарина с белками происходит конкурентная реакция замещение белков полиамином с образованием нерастворимого полиэлектролитного комплекса. Поэтому нейтрализацию гепарина антигепаринатами следует рассматривать как результат кооперативного взаимодействия нестехиометрич-ноного полиэлектролитного комплекса с гепарином в качестве модельной системы был получен комплекс поли-4-винил-М-этилпиридиний бромида с натриевойсо-лью полиметакриловой кислоты. При титровании этого комплекса гепарином происходило эквимолярное высвобождение антигепаринового препарата с образованием нового стехиометричного физиологически неактивного пол и э лс кг рол ит но го комплекса. Совпадение нейтролизу-ющих соотношений в крови и физиологическом растворе позволяет утверждать, что на образование комплекса не оказывает заметного влияния белковые и клеточные э лс \ ю нт ы к ро в и. то есть они не являются конкурентными в реакции связывания поликатиона с гепарином.

Изучение взаимодействия нестехиометричного полиэлектролитного комплекса с белками сыворотки крови, в частности, с альбумином, у- глобулином, показало, что ни тот, ни другой белок не образует комплексов с нестехиометричными продуктами реакции и не конкурирует с линейными противоположно заряженными по-лиэлетролитами, имеющими высокую плотность заряда.

Исследование физиологической активности и некоторых аспектов биотрансформации полиалкиламинов и полиаминоалкиловых эфиров позволяет заключить, что любой полимер, содержащий положительный заряд в макромолекуле, будет обладать антигепариновой активностью. Это заключение дает основание рассматривать реакцию четвертичных полиаммонийных солей с гепарином как результат кооперативного взаимодействия сильной поликислоты (гепарин) с сильным полиоснованием (четвертичная аммониевая соль), причем, для связывания молекул гепарина и поликатионав прочный полиэлектролитный комплекс необходимо наличие множественных заряженных центров в линейной молекуле антагониста [1].

Таким образом, антигепариновая активность, токсичность и скорость выведения из организма находится в зависимости от молекулярной массы, молекулярно-массового распределения, а также от плотности заряда макромолекулы. Наблюдаемая продолжительность выведения поликатионов после выполнения ими основной фармакологической функции антагониста гепарина требует создания биодеструтирующих полимеров, скорость разрушения которых в организме должна быть значительно меньше, чем скорость связывания гепарина с кровью. При этом, несомненно, возникнут вопросы, связанные с механизмом деструкции образуемого полиэлектролитного комплекса и свойств его метаболитов в организме. Вопросы эти детально не изучены, но от их решения зависит перспектива применения положительно заряженных полиэлетролитов в медицинской практике в качестве антагонистов гепарина.

Библиографический список

1. ТаканаевA.A., ХалиловМЛ., Юшкова E.IL, ЯроватаяМА. Некоторые аспекты биотрансформации N-нитрозосоединений// Ученые записки Орловского государственного университета. № 4 (67) 2015.С.405-406.

2. Яроватая М.А., Таканаев АЛ., Юшкова Е.И. Метаболизм гетероциклических N-нитрозаминов// Ученые записки Орловского государственного университета. № 4 (67) 2015. €.424-425.

3. Таканаев АЛ., Юшкова Е.II., Яроватая МЛ. Изучение биотрансформанииЫ-нитрозаминов как интерактивное приложение к лекционному курсу по биохимии// Ученые записки Орловского государственного университета. № 6 (69) 2015. С. 355-358.

4. Таканаев АЛ., Юшкова Е.II,Яроватая МЛ.Получение меченых униформ физиологически активных аминов и их производных как приложение к лабораторному практикуму по биохимии// Ученые записки Орловского государственного университета. № 1(70)2016. С. 237-239

5. Яроватая МЛ., Таканаев АЛ., Юшкова E.II. Получение аминов, меченных по водороду -Н3, в качестве элективного курса «Практические методы биохимии»// Ученые записки Орловского государственного университета.№ 1 (70) 2016. С. 257-259.

6. Таканаев АЛ, Яроватая А/„4.Введение в электив «Композитные материалы в медицине»// Ученые записки Орловского государственного университета. № 5(74) 2017.

7. http://www.oncolog.sii/carciiiogen/nitrate/

8. http://www.medfraiice.rii/oiico/iiitrate/nitrozaiiiiiies/

References

1. Takanaev АЛ., Khalilov МЛ.,Yushkova E.I., Yam>atayaM.A.Some aspects ofN-nitrosocompoimds biotransformation //Scientific notes of Orel State University.№ 4 (67) 2015. Pp. 405-406.

2. Yarovataya M.A., Takanaev A.A., Yushkova E.I. Metabolism of geterocyclicN-nitrosaniines //Scientific notes of Orel State University. № 4 (67) 2015. Pp. 424-425.

3. Takanaev A.A., Yushkova E.I., Yamvataya M.A. The study ofN-nitrosaniines biotransformation as an interactive part of the lecture course in biochemistry/pScientific notes of Orel State University. № 6(69) 2015. Pp. 355-358.

4. Takanaev A.A., Yushkova E.I., Yamvataya M.A. The preparation of labeled forms of physiologically active amines and their derivatives as additional material for the laboratory practicum in biochemistry//Scientific notes of Orel State University.№ 1(70) 2016. Pp. 237-239.

5. Yarovataya M.A., Takanaev A.A., YushkovaE.nhe preparation of hydrogen-3 (H-3)labelled amines as a part of the optinalcourse "Practical methods in biochemistry'V/Scientific notes of Orel State University. № 1(70) 2016.Pp. 257-259.

6. TakanaevA.A., ГдаотяГяг'яА/^.Introduction to the elective course "Composite materials in niedicine'7/Scientific notes of Orel State University. № 5(74) 2017.

7. http://www.oncolog.su/carcinogen/nitrate/

8. http://www.niedfraiice.rii/onco/iiitrate/nitrozaniines/

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Таканаев А. А., Яроватая М. А.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Таканаев А. А., Яроватая М. А.

IMPROVING THE PROCESS OF TEACHING BIOCHEMISTRY OF HIGH MOLECULAR-WEIGHT C OMPOUNDS AT MEDICAL INSTITUTE AND UNIVERSITIES (USING THE EXAMPLE OF BIOTRANSFORMATION FOR SOME HETEROCYCLES POLYMERIC DERIVATIVES)