CC BY
46
DOI: 10.24412/2226-0757-2021-12348
Вторичная профилактика ишемического инсульта в эпоху COVID-19
А.Н. Боголепова, С.В. Заболотная
Цереброваскулярная патология является одной из серьезнейших проблем современного здравоохранения. Повторные инсульты составляют примерно 1/4 всех случаев острых нарушений мозгового кровообращения и во многом определяют долгосрочный прогноз пациента. Развитие повторного инсульта часто становится причиной смерти у больных с цереброваскулярной патологией. Пандемия COVID-19 привела к дальнейшему увеличению числа пациентов с сосудистым поражением головного мозга. SARS-CoV-2 вызывает повреждение сосудов головного мозга, значительно повышая риск мультифокальной церебральной ишемии. Среди основных патогенетических механизмов необходимо выделить коагулопатию и эндотелиальную дисфункцию, что требует соответствующих терапевтических вмешательств. Препаратом выбора в этой ситуации может считаться дипиридамол, не только обладающий выраженными антиагрегантным и сосудорасширяющим эффектами, но также имеющий эндотелийпротективную и противовирусную активность.
Ключевые слова: ишемический инсульт, вторичная профилактика, дипиридамол, COVID-19.
Цереброваскулярная патология является одной из серьезнейших проблем современного здравоохранения. Несмотря на все усилия медицинского сообщества, число больных с цереброваскулярной патологией неуклонно возрастает. В 2018 г. в нашей стране цереброваскулярная патология была зарегистрирована у 7209,5 тыс. человек, при этом у 1137,2 тыс. диагноз был установлен впервые в жизни. Таким образом, общая заболеваемость составила 6176,1 на 100 тыс. населения, а впервые выявленные случаи - 974,2 на 100 тыс., что послужило в 2018 г. причиной 259052 случаев временной нетрудоспособности, составивших в общей сложности 6 308 402 дня нетрудоспособности [1].
Социальная значимость цереброваскулярной патологии обусловлена не только ее высокой распространенностью, но и значительными показателями инвалидизации и смертности. Особую опасность в этом отношении представляют повторные нарушения мозгового кровообращения. Повторные инсульты составляют примерно 1/4 всех случаев инсультов и во многом определяют долгосрочный прогноз пациента. По оценкам, частота повторного ише-мического инсульта в течение года составляет от 8 до 14% [2]. По данным метаанализа 26 исследований (с 1997 по
Анна Николаевна Боголепова - докт. мед. наук, профессор кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, рук. отдела когнитивных нарушений ФГБУ "Федеральный центр мозга и нейротехнологий" ФМБА России, Москва. Светлана Валентиновна Заболотная - врач-невролог отдела госпитализации ФГБУ "Федеральный центр мозга и нейротехнологий" ФМБА России, Москва. Контактная информация: Боголепова Анна Николаевна, annabogolepova@yandex.ru
2019 г.), частота повторных инсультов варьирует от 5,7 до 51,3% [3]. Наиболее часто повторный инсульт развивается при атеросклерозе крупных артерий и кардиоэмболиях, наименее часто - при окклюзии мелких сосудов.
Развитие повторного инсульта часто становится причиной смерти у больных с цереброваскулярной патологией. По данным российского регистра, более 1/3 смертей в отдаленном периоде после инсульта обусловлены сердечнососудистыми заболеваниями [4]. В связи с этим важнейшим вопросом является осуществление вторичной профилактики инсульта, причем начинаться она должна практически сразу после развития церебральной катастрофы [5].
Одним из ведущих звеньев патофизиологии ишемиче-ского цереброваскулярного эпизода независимо от причин его развития является усиление гемостатической активации с изменением реологических свойств крови, иногда вплоть до развития тромбоза или эмболии [6]. Системные воспалительные механизмы связаны с более высоким риском инсульта и сосудистых рецидивов после первого ишемического инсульта. В острую фазу ишемического инсульта вовлечены несколько воспалительных молекул, таких как цитокины (интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли-а (ФНО-а)), молекулы адгезии (молекула адгезии сосудистых клеток типа 1, молекула межклеточной адгезии типа 1 (1САМ-1)) и металлопротеиназы. Многие из этих молекул могут использоваться в качестве маркеров прогрес-сирования цереброваскулярной патологии [7].
Развитие пандемии COVID-19 привело к увеличению числа пациентов с сосудистым поражением головного мозга. По данным разных исследований, частота сосудистых поражений головного мозга на фоне COVID-19 составляет от 1 до 3% [8], хотя в ряде работ приводятся и более высокие значения. Китайские исследователи указывают частоту цереброваскулярных событий в диапазоне от 2 до 17%
[9-11]. По результатам одного из самых представительных на сегодняшний день метаанализов, включавшего данные 108 571 пациента с COVID-19, частота цереброваскулярной патологии составила до 8% [12]. При этом наиболее часто встречающейся формой поражения являлся ишемический инсульт [13].
Цереброваскулярные события, возникшие на фоне коронавирусной инфекции, ассоциированы с более длительным пребыванием в больнице, почти всегда связаны с острым респираторным дистресс-синдромом и худшим исходом [14]. До 38% от общего числа смертей у таких пациентов ассоциировано с цереброваскулярными нарушениями [13]. В большинстве исследований инсульты отмечались у пожилых пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями, в основном с артериальной гипертонией, диабетом и перенесенным инсультом. В то же время в нескольких исследованиях были задокументированы цереброваскулярные события у пациентов в возрасте <50 лет без предшествующего сосудистого анамнеза, возникавшие в процессе течения вирусной инфекции [15]. SARS-CoV-2 вызывает повреждение сосудов головного мозга, значительно увеличивая риск мультифокаль-ной церебральной ишемии или кровоизлияния, развитию которых также способствуют хронические постинфекционные осложнения, включая дисфункцию эндотелиального и гематоэнцефалического барьера и активацию провоспали-тельных цитокинов в головном мозге.
Одним из основных механизмов, лежащих в основе развития COVID-19, является эндотелиальная дисфункция, что даже позволяет говорить о COVID-19 как о сосудистом заболевании. Развитие эндотелиальной дисфункции вызывает нарушение метаболических процессов и перфузии. Возникают прокоагулянтные изменения гемостаза, нарушения регуляции сосудистого тонуса и проницаемости сосудистой стенки. Считается, что эндотелиальная дисфункция является следствием непосредственной инвазии SARS-CoV-2 в клетки эндотелия, но она может быть связана и с другими причинами [16]. Эндотелиальная дисфункция может развиваться в результате провоспалительных и иммунологических изменений, возникающих на фоне основной инфекции. Сочетание COVID-19 с сосудистыми факторами риска, такими как артериальная гипертония, сахарный диабет, гиперлипидемия, ожирение и т.д., в значительной степени ухудшает ситуацию [17].
У больных, перенесших COVID-19, развивается коагу-лопатия. При анализе данных 47 910 пациентов с длительностью наблюдения от 14 до 110 дней после заражения вирусом было выявлено, что у 80% пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, зафиксированы те или иные биохимические изменения. Прежде всего наблюдается повышение следующих 6 показателей: ИЛ-6, прокальцитонина, ферритина, С-реактивного белка, NT-proBNP ^-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретическо-
го пептида) и D-димера [18]. Следует отметить, что на фоне возникшей коагулопатии повышается риск как артериальной, так и венозной тромбоэмболии [19]. Однако механизм развития гиперкоагуляционной реакции остается не до конца ясным. Некоторые данные свидетельствуют о развитии синдрома системного воспалительного ответа у таких пациентов. Имеются веские доказательства того, что повышенная тяжесть заболевания и риск тромбоза неизменно связаны с более высоким уровнем С-реактивного белка, фибриногена и D-димера. Всё это, вероятно, является результатом эндотелиального воспаления, приводящего к повышенной продукции фактора Виллебранда и фактора VIII, а также других маркеров воспаления [20].
Взаимодействие SARS-CoV-2 с рецептором ангиотен-зинпревращающего фермента 2-го типа (АСЕ2) вызывает подавление ренин-ангиотензиновой системы. Показано, что АСЕ2 играет важную роль в ренин-ангиотензино-вой системе и, следовательно, в балансе уровней АСЕ1 и ангиотензина II. Истощение АСЕ2 вирусом SARS-CoV-2 способствует формированию дисбаланса ренин-ангиотен-зиновой системы, что может приводить к эндотелиальной дисфункции и впоследствии к ишемическому инсульту [21].
Основными отличиями коагулопатии при COVID-19 являются значительное повышение концентрации D-димера и фибриногена в сочетании с умеренным снижением количества тромбоцитов и незначительным увеличением про-тромбинового времени [22]. Возникающие сосудистые изменения могут способствовать повышенному риску образования тромбоза, приводящего к инсульту, даже у пациентов с легкими респираторными симптомами COVID-19 [23].
SARS-CoV-2 вызывает тяжелую воспалительную реакцию, которая может привести к нестабильности атеро-склеротической бляшки и развитию дальнейших сосудистых осложнений, в том числе инсульта [24]. Поражение сердца является еще одним потенциальным механизмом, который может связывать COVID-19 с ишемическим инсультом. Миокардит, аритмия и гипотония как осложнения COVID-19 способствуют гипоперфузии головного мозга и, как следствие, развитию церебральной катастрофы [25]. Вирус потенциально может вызывать развитие васкулита из-за инфильтрации воспалительных клеток и местного некроза и даже прямого распространения на стенку сосуда [26]. В этой ситуации проведение вторичной профилактики инсульта у больных с цереброваскулярной патологией становится особенно актуальным. Основы медикаментозной вторичной профилактики инсульта включают гипотензивную терапию, антитромбоцитарную терапию с назначением антиагрегантов (используемых обычно при большинстве подтипов инсульта) либо антикоагулянтов, таких как варфарин или пероральные антикоагулянты прямого действия (в частности, при кардиоэмболическом инсульте), гиполипидемическую терапию (в основном статинами) и гликемический контроль для предотвращения микросо-
судистых осложнений сахарного диабета у отдельных категорий пациентов [27].
Наличие у пациентов с COVID-19 гиперкоагуляции и/или эндотелиальной дисфункции актуализирует вопрос об оптимальном антитромботическом режиме вторичной профилактики инсульта у этой категории больных [28]. На сегодняшний день вопрос о том, какой антитромботиче-ский препарат является оптимальным для вторичной профилактики инсульта, остается открытым.
Целесообразность использования антиагрегантов безусловно доказана. При анализе данных 287 исследований, включавших 135 000 пациентов, у которых сравнивалась антиагрегантная терапия с контролем, и 77 000 пациентов, которые получали различные схемы антитромбоцитарных препаратов, было выявлено следующее. В целом среди пациентов с высоким риском сосудистых событий назначение антитромбоцитарной терапии снижало риск любого из них примерно на 1/4; при этом риск нефатального инфаркта миокарда снизился на 1/3, нефатального инсульта - на 1/4, а смертность от сердечно-сосудистой патологии - на 1/6 (без видимого неблагоприятного воздействия на другие случаи смерти) [29].
Одним из хорошо изученных антитромбоцитарных препаратов является дипиридамол. Дипиридамол имеет несколько механизмов действия и в этом отношении отличается от многих других антиагрегантных препаратов. Основные эффекты дипиридамола следующие: блокада фос-фодиэстеразы цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) в тромбоцитах, предотвращение метаболизма аденозина и увеличение его количества, блокада фосфодиэстеразы цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат) в гладкомышеч-ных клетках сосудов и, как следствие, антиагрегантный, сосудорасширяющий эффекты. Фосфодиэстеразы катализируют гидролиз циклических нуклеотидов. Существует 11 классов фосфодиэстераз (включающих более 60 различных изоформ) с различными эффектами в отношении цАМФ и цГМФ. Дипиридамол является основным ингибитором фосфодиэстеразы-5, имеющей большое клиническое значение при инсульте. Благодаря этому действию он имитирует многие характеристики оксида азота, в том числе снижает сосудистый тонус, проявляет умеренную антитромбоцитарную активность и эндотелийпротектив-ное действие, которое подтверждается снижением уровня фактора Виллебранда [30]. Было установлено, что модуляторы цГМФ (дипиридамол) и цАМФ могут улучшать целостность гематоэнцефалического барьера, по крайней мере в экспериментальных исследованиях [30]. Препарат уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов на эндотелии за счет снижения уровня фактора Виллебранда и повышения уровня активатора плазминогена, уменьшает образование коллагена сыворотки крови, адгезию лейкоцитов, снижает пролиферацию фибробластов, уменьшает количество клеток воспаления.
Дипиридамол уменьшает гибель эндотелиоцитов церебральных сосудов человека и снижает экспрессию ICAM-1 и матриксной металлопротеиназы-9 в модели кислородо-и глюкозодефицитного инсульта у животных, препятствуя процессам апоптоза нейронов и гиперактивации астро-цитов [31]. Препарат увеличивает выработку оксида азота, что приводит к усилению активности артериогенеза и перфузии крови в ишемизированных конечностях. Эти данные позволяют говорить о способности дипиридамола усиливать и восстанавливать кровоток в ишемизированных областях, что может быть использовано при заболевании периферических артерий [32].
В экспериментальных исследованиях выявлено значительное увеличение мозгового кровотока на фоне введения дипиридамола. Поскольку дипиридамол вызывал небольшое снижение потребления кислорода головным мозгом, сосудорасширяющий эффект препарата был связан с влиянием на уровень аденозина [33]. На фоне лечения дипиридамолом была продемонстрирована тенденция к улучшению антиагрегационной активности сосудистой стенки, что может свидетельствовать об ангио-протективном действии препарата [34]. Эффективность дипиридамола при ведении больных с инсультом была подтверждена в многочисленных исследованиях, таких как ESPS-I (2500 пациентов; длительность наблюдения 2 года), ESPS-II (6602 пациента; длительность наблюдения 2 года), ESPRIT (2739 пациентов; длительность наблюдения 3,5 года), PRoFESS (20 332 пациента; длительность наблюдения 2,5 года). Результаты исследований были положены в основу рекомендаций по антиагрегантной терапии, согласно которым больным после некардиоэмболического ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки рекомендована профилактика с применением либо ацетилсалициловой кислоты, либо комбинации дипирида-мола и ацетилсалициловой кислоты [35].
Дипиридамол одновременно влияет на продукцию ФНО-a и ИЛ-8, оказывая противовоспалительный эффект, что может рассматриваться как отдельное действие в профилактике инсульта [36].
В современную эпоху пандемии очень важна интерфе-рониндуцирующая активность дипиридамола [37]. Проведенные экспериментальные исследования показали, что на фоне приема дипиридамола повышается уровень интерфе-ронов и отмечается определенный противовирусный эффект. Применение препарата в профилактических целях позволило снизить заболеваемость гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) в 2,66 раза, а у лиц групп риска - в 5 раз [37]. По данным кокрейновского обзора, защитная эффективность дипиридамола против ОРВИ составила 49% (30-62%) во всех возрастных категориях при хорошем профиле безопасности [38].
В исследованиях in vitro дипиридамол подавлял репликацию SARS-CoV-2 и оказывал положительное влияние на
__>
^ I
Альвеола
Нейтрофил
Q^ Дипиридамол
HMGB1
Фибриновый -V- сгусток
ШЖ
Фибрин
_ Фактор X
£ (или тромбин1
Г
Лечение тромбоза, связанного с COVID-19 (по [40]). Антиагрегантный и сосудорасширяющий эффекты дипи-ридамола позволяют ему блокировать фосфодиэстеразу цАМФ в тромбоцитах и фосфодиэстеразу цГМФ в гладкомы-шечных клетках сосудов. ATIII - антитромбин III, HMGB1 -high mobility group box 1 (белок 1 высокомобильной группы, или амфо-терин), TMPRSS2 -transmembrane protease serine-2 (трансмембранная серино-вая протеаза-2).
состояние легочной ткани (рисунок) [39, 40]. В клиническом наблюдении относительно небольшого числа пациентов (31 человек) было продемонстрировано значительное увеличение на фоне приема дипиридамола количества тромбоцитов и лимфоцитов и снижение уровня D-димера в сочетании с клиническим улучшением [41]. При анализе 462 историй болезни пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19 и получавших дипиридамол, было отмечено достоверное уменьшение риска коагулопатии [42]. Противовирусное действие дипиридамола in vitro, а также его интерферонмодулирующее действие позволяют предположить, что препарат может потенцировать противовирусные реакции у пациентов с COVID-19. Сосудорасширяющий и эндотелиопротективный эффекты также являются безусловно полезными в терапии больных новой коронавирусной инфекцией [43]. Данные предварительных клинических исследований продемонстрировали существенные перспективы применения дипиридамола в лечении тяжелых пациентов с COVID-19 [44], что в настоящее время имеет большое практическое значение.
Список литературы
1. Здравоохранение в России. 2019. Статистический сборник. М.: Росстат; 2019. 170 с.
2. Kauw F, Graving JP, Takx RAP, de Jong HWAM, Schonewille WJ, Vos JA, Wermer MJH, van Walderveen MAA, Kappelle LJ, Velthu-is BK, Dankbaar JW; Dutch acute stroke study (DUST) investigators. Prediction of long-term recurrent ischemic stroke: the added value of non-contrast CT, CT perfusion, and CT angiography. Neuroradiology 2021 Apr;63(4):483-90.
3. Kolmos M, Christoffersen L, Kruuse C. Recurrent ischemic stroke -a systematic review and meta-analysis. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2021 Aug;30(8):105935.
4. Максимова М.Ю. Современные возможности вторичной профилактики атеротромботического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2021;121(8):97-105.
5. Таирова Р.Т. Особенности фармакологического действия и применения дипиридамола для вторичной профилактики ише-мического инсульта. Consilium Medicum 2017;19(2.3. Неврология и ревматология):15-8.
6. Соловьева Э.Ю., Джутова Э.Д., Тютюмова Е.А. Антитромбо-цитарная терапия как компонент первичной и вторичной профилактики ишемического инсульта. Медицинский совет 2016;8:24-33.
7. Rodriguez-Yanez M, Castillo J. Role of inflammatory markers in brain ischemia. Current Opinion in Neurology 2008 Jun;21(3):353-7.
8. Заболотная С.В., Боголепова А.Н., Таирова Р.Т. COVID-19-ас-социированный инсульт. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2021;121(8-2):5-10.
9. Guan WJ, Ni ZY Hu Y, Liang WH, Ou CQ, He JX, Liu L, Shan H, Lei CL, Hui DSC, Du B, Li LJ, Zeng G, Yuen KY Chen RC, Tang CL, Wang T, Chen PY, Xiang J, Li SY Wang JL, Liang ZJ, Peng YX, Wei L, Liu Y Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Zhong NS; China Medical Treatment Expert Group for Covid-19. Clinical characteristics of Coronavirus disease 2019 in China. The New England Journal of Medicine 2020;382(18):1708-20.
10. Wang D, Hu B, Hu C, Zhu F, Liu X, Zhang J, Wang B, Xiang H, Cheng Z, Xiong Y, Zhao Y, Li Y, Wang X, Peng Z. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infect-ed pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020 Mar;323(11):1061-9.
11. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, Xie C, Ma K, Shang K, Wang W, Tian DS. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clinical Infectious Diseases 2020 Jul;71(15):762-8.
12. Nannoni S, de Groot R, Bell S, Markus HS. Stroke in COVID-19: a systematic review and meta-analysis. International Journal of Stroke 2021;16(2):137-49.
13. Li Y, Li M, Wang M, Zhou Y Chang J, Xian Y, Wang D, Mao L, Jin H, Hu B. Acute cerebrovascular disease following COVID-19: a single center, retrospective, observational study. Stroke and Vascular Neurology 2020 Sep;5(3):279-84.
14. Roy D, Ghosh R, Dubey S, Dubey MJ, Benito-Leon J, Kanti Ray B. Neurological and neuropsychiatric impacts of COVID-19 pandemic. The Canadian Journal of Neurological Sciences 2021 Jan;48(1):9-24.
15. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, Kellner CP, Shoirah H, Singh IP, De Lea-cy RA, Shigematsu T, Ladner TR, Yaeger KA, Skliut M, Weinberger J, Dangayach NS, Bederson JB, Tuhrim S, Fifi JT. Large-vessel stroke as a presenting feature of Covid-19 in the young. The New England Journal of Medicine 2020;382(20):e60.
16. Мартынов М.Ю., Боголепова А.Н., Ясаманова А.Н. Эндоте-лиальная дисфункция при COVID-19 и когнитивные нарушения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2021;121(6):93-9.
17. Nägele MP, Haubner B, Tanner FC, Ruschitzka F, Flammer AJ. Endothelial dysfunction in COVID-19: current findings and therapeutic implications. Atherosclerosis 2020;314:58-62.
18. Lopez-Leon S, Wegman-Ostrosky T, Perelman C, Sepulveda R, Rebolledo PA, Cuapio A, Villapol S. More than 50 long-term effects of COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Research Square 2021 Jan;2021.01.27.21250617.
19. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, Cecconi M, Ferrazzi P, Sebastian T, Kucher N, Studt JD, Sacco C, Bertuzzi A, Sandri MT, Barco S; Humanitas COVID-19 Task Force. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thrombosis Research 2020;191:9-14.
20. Helms J, Tacquard C, Severac F, Leonard-Lorant I, Ohana M, De-labranche X, Merdji H, Clere-Jehl R, Schenck M, Fagot Gandet F, Fafi-Kremer S, Castelain V, Schneider F, Grunebaum L, Angles-Ca-no E, Sattler L, Mertes PM, Meziani F; CRICS TRIGGERSEP Group. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Medicine 2020;46(6):1089-98.
21. Goldberg MF, Goldberg MF, Cerejo R, Tayal AH. Cerebrovascular disease in COVID-19. AJNR. American Journal of Neuroradiology 2020;41(7):1170-2.
22. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 13 (14.10.2021). Доступно по: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/ attaches/000/058/211/original/BMP-13.pdf Ссылка активна на 17.10.2021.
23. Fara MG, Stein LK, Skliut M, Morgello S, Fifi JT, Dhamoon MS. Mac-rothrombosis and stroke in patients with mild Covid-19 infection. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020 Aug;18(8):2031-3.
24. Mohamud AY, Griffith B, Rehman M, Miller D, Chebl A, Patel SC, Howell B, Kole M, Marin H. Intraluminal carotid artery thrombus in COVID-19: another danger of cytokine storm? AJNR. American Journal of Neuroradiology 2020 Sep;41(9):1677-82.
25. Kochi AN, Tagliari AP, Forleo GB, Fassini GM, Tondo C. Cardiac and arrhythmic complications in patients with COVID-19. Journal of Cardiovascular Electrophysiology 2020;31(5):1003-8.
26. Morassi M, Bagatto D, Cobelli M, D'Agostini S, Gigli GL, Bna C, Vogrig A. Stroke in patients with SARS-CoV-2 infection: case series. Journal of Neurology 2020;267(8):2185-92.
27. Kim AS. Medical management for secondary stroke prevention. Continuum: Lifelong Learning in Neurology 2020 Apr;26(2):435-56.
28. Vahabizad F, Sharifian Dorche M, Mohammadi P, Khatibi K, Mow-la A. COVID-19-related acute ischemic stroke in young adults: what is the optimal antithrombotic regimen for secondary prevention? Journal of Neurology Research 2020 0ct;10(5):203-6.
29. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. British Medical Journal 2002 Jan;324(7329):71-86.
30. Bath PM, Wardlaw JM. Pharmacological treatment and prevention of cerebral small vessel disease: a review of potential interventions. International Journal of Stroke 2015 Jun;10(4):469-78.
31. Lana D, Melani A, Pugliese AM, Cipriani S, Nosi D, Pedata F, Gio-vannini MG. The neuron-astrocyte-microglia triad in a rat model of chronic cerebral hypoperfusion: protective effect of dipyridamole. Frontiers in Aging Neuroscience 2014 Nov;6:322.
32. Venkatesh PK, Pattillo CB, Branch B, Hood J, Thoma S, Illum S, Pardue S, Teng X, Patel RP, Kevil CG. Dipyridamole enhances ischaemia-induced arteriogenesis through an endocrine nitrite/nitric oxide-dependent pathway. Cardiovascular Research 2010 Mar;85(4):661-70.
33. Heistad DD, Marcus ML, Gourley JK, Busija DW. Effect of adeno-sine and dipyridamole on cerebral blood flow. The American Journal of Physiology 1981 May;240(5):H775-80.
34. Танашян М.М., Домашенко М.А. Дипиридамол в комплексной терапии хронических цереброваскулярных заболеваний. Нервные болезни 2012;3:27-30.
35. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации. Российский кардиологический журнал 2018;(6):7-122.
36. Al-Bahrani A, Taha S, Shaath H, Bakhiet M. TNF-alpha and IL-8 in acute stroke and the modulation of these cytokines by antiplatelet agents. Current Neurovascular Research 2007 Feb;4(1):31-7.
37. Карева Е.Н. Особенности фармакологического действия и применения дипиридамола в профилактике и лечении вирусных инфекций. Consilium Medicum 2016;18(12):80-7.
38. Jefferson TO, Tyrrel D. Antivirals for the common cold. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004;(3):CD002743.
39. Liu X, Li Z, Liu S, Chen Z, Sun J, Zhao Z, Huang Y, Zhang Q, Wang J, Shi Y, Xu Y, Xian H, Fang R, Bai F, Ou C, Xiong B, Lew AM, Cui J, Huang H, Zhao J, Hong X, Zhang Y Zhou F, Luo H. Therapeutic effects of dipyridamole on COVID-19 patients with coagulation dysfunction. medRxiv 2020.02.27.20027557.
40. McFadyen JD, Stevens H, Peter K. The emerging threat of (micro) thrombosis in COVID-19 and its therapeutic implications. Circulation Research 2020 Jul;127(4):571-87.
41. Liu X, Li Z, Liu S, Sun J, Chen Z, Jiang M, Zhang Q, Wei Y, Wang X, Huang YY, Shi Y Xu Y Xian H, Bai F, Ou C, Xiong B, Lew AM, Cui J, Fang R, Huang H, Zhao J, Hong X, Zhang Y Zhou F, Luo HB. Potential therapeutic effects of dipyridamole in the severely ill patients with COVID-19, Acta pharmaceutica Sinica. B. 2020;10(7):1205-15.
42. Kalayoglu Besisik S, Ozbalak M, Tor YB, Alibeyoglu A, Kose M, §enkal N, Cagatay A, Erelel M, Gul A, Esen F, Umman S, Isoglu Alkoclar U, Tukek T. Dipyridamole added to anticoagulant
prophylaxis: decline in poor outcome of clinically severe ill 43. COVID-2019 patients [abstract]. Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 2020;4(Suppl 1):PB/C001. Available from: https://abstracts.isth.org/abstract/dipyridamole-added-to-anticoagulant-prophylaxis-decline-in-poor-outcome- 44. of-clinically-severe-ill-covid-2019-patients/ Accessed 2021 Oct 17.
Путилина М.В., Гришин Д.В. SARS-CoV-2 (COVID-19) как предиктор нейровоспаления и нейродегенерации: потенциальные стратегии терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2020;120(8-2):58-64. Aliter KF, Al-Horani RA. Potential therapeutic benefits of dipyridamole in COVID-19 patients. Current Pharmaceutical Design 2021 ;27(6):866-75. j
Secondary Prevention of Ischaemic Stroke in the COVID-19 Era
A.N. Bogolepova andS.V. Zabolotnaya
Cerebrovascular pathology is one of the most serious issues of current healthcare. Recurrent stroke makes up almost one quarter of all cases of acute cerebrovascular disease, and define the long-term prognosis to a great extent. Stroke recurrence is often the cause of death in patients with cerebrovascular disease. The COVID-19 pandemic has led to a further increase in the number of patients with vascular brain injury. SARS-CoV-2 causes vascular injury in the brain, leading to a significant increase in the risk of multifocal cerebral ischaemia. Coagulopathy and endothelial dysfunction can be identified as main pathogenetic mechanisms which require appropriate therapeutic interventions. In this case, therapy with dipyridamole can be recommended. Dipyridamole not only has marked antiplatelet and vasodilatory effects, but also exhibits en-dothelium-protective and antiviral activity.
Key words: ischaemic stroke, secondary prevention, dipyridamole, COVID-19.
Нервные б лезни 3*2021 http://atm-press.ru
