CC BY
74
Врачу первичного звена
DOI: 10.24412/2071-5315-2022-12489
Вторичная нейрогенная артериальная гипертония как причина когнитивных нарушений. Возможности медикаментозной коррекции
^ Н.В. Теплова, М.В. Путилина
Кафедра клинической фармакологии Лечебного факультета ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва
Вторичная нейрогенная артериальная гипертония — часто встречающееся проявление различных заболеваний, при которых уже на начальных стадиях развития болезни требуется коррекция когнитивных нарушений с целью предотвращения прогрессирования нейродеге-нерации. Знание патогенеза вторичной артериальной гипертонии при различных нозологических формах поможет врачу выбрать наиболее оптимальную тактику лечения с учетом минимизации рисков полипрагмазии и нежелательных лекарственных взаимодействий. Главное правило при выборе такой терапии — лекарственные препараты должны воздействовать на все механизмы патогенеза и при этом не влиять на гемодинамику и не вызывать эффект обкрадывания с резким снижением артериального давления. Они должны быть совместимы с препаратами других классов (антикоагулянтами, антиагрегантами, гипотензивными средствами, статинами), иметь минимальное количество побочных эффектов. Одним из препаратов, обладающих вышеперечисленными характеристиками, является нафтидрофурил (зарегистрирован в РФ под торговым названием Дузофарм).
Ключевые слова: вторичная нейрогенная артериальная гипертония, артериальная гипертония, когнитивные нарушения, нафтидрофурил.
Введение
Артериальная гипертония (АГ) — одна из самых распространенных форм сердечнососудистой патологии. Вторичная нейрогенная АГ (ВНАГ) — состояние, характеризующееся повышением артериального давления (АД), связанным с повреждениями или заболеваниями головного и спинного мозга [1]. Вторичная АГ — форма АГ, обусловленная известной причиной, которую можно устранить с помощью соответствующего вмешательства. По разным данным, на долю симптоматической АГ приходится примерно от 5 до 20% всех случаев АГ. Такой разброс статистических данных объ-
Контактная информация: Путилина Марина Викторовна, profput@mail.ru
ясняется трудностью точной диагностики. Коварство ВНАГ заключается в том, что ее длительное бессимптомное или малосимп-томное течение оказывает повреждающее действие на глубинные структуры головного мозга, определяя несоответствие между отсутствием острых эпизодов нарушения мозгового кровообращения и многочисленными ишемическими очагами подкорковой локализации по данным компьютерной и магнитно-резонансной томографии [2]. Патологические процессы, развивающиеся в сосудах головного мозга при длительно существующей неконтролируемой АГ, приводят к развитию болезни мелких сосудов [3]. Клинические проявления болезни мелких сосудов головного мозга включают депрессию, нарушение равновесия, падения у по-
жилых, кратковременную потерю памяти, изменения настроения, вегетативную дисфункцию. Кроме того, болезнь мелких сосудов — самая распространенная причина "немых" инсультов. Множественные лакуны, расположенные в подкорковых структурах, могут приводить к разрыву лобно-подкор-ковых цепей (в частности, дорсолатераль-ного префронтального контура), прерывая центральный холинергический путь и вызывая нарушение рабочей памяти и внимания [3]. Сложность диагностики когнитивных нарушений связана с тем, что у половины пациентов с активными жалобами на снижение памяти их наличие не подтверждается по результатам тестирования при применении простых шкал. У пациентов с ВНАГ на начальных стадиях обычно отсутствует или слабо выражено эпизодическое нарушение памяти, но на более поздних сроках развивается затруднение запоминания информации, выраженность которого может варьировать по результатам ассоциативных методик исследования. Ранними когнитивными расстройствами при ВНАГ являются нарушения исполнительных функций, нередко сочетающиеся с замедлением скорости психомоторных процессов.
Причины развития ВНАГ
Причины развития ВНАГ в первую очередь связаны с сосудистыми заболеваниями, опухолями, воспалительными заболеваниями центральной нервной системы. Пост-коммоционный и контузионный синдромы при черепно-мозговых травмах, поражение периферических нервных стволов также могут провоцировать повышение АД. Кроме того, возможно развитие нейрогенной АГ вследствие перестройки диэнцефально-ги-поталамических структур головного мозга.
К наиболее частым причинам ВНАГ относятся [2, 4]:
• психогенная АГ;
• гипоталамический синдром;
• синдром Райли—Дея (семейная вегетативная дисфункция);
• бульбарный полиомиелит;
• острое повышение внутричерепного давления;
• острое повреждение спинного мозга;
• полиневрит (у больных с острой порфи-рией и/или отравлением оловом);
• нарушения мозговой гемодинамики и/или ликвородинамики;
• сосудистые заболевания головного мозга (инсульты, сосудистая энцефалопатия);
• опухоли головного и спинного мозга;
• хронический дыхательный ацидоз.
Психогенная ВНАГ
По данным эпидемиологических исследований, у пациентов с АГ распространенность психических расстройств значительно выше, чем в популяции. Причинно-следственные связи между АГ и нарушениями тревожно-депрессивного спектра носят двусторонний характер. С одной стороны, цереброваскулярное заболевание может быть непосредственной причиной "органической" (сосудистой) депрессии, а с другой — наличие аффективных нарушений повышает, как напрямую, так и опосредованно, риск возникновения и неблагоприятного течения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний за счет повышения уровня кортизола, активации тромбоцитов и симпатико-адреналовой системы, развития воспалительной реакции [4].
Первичный гиперальдостеронизм
Понятие "первичный гиперальдостеронизм", или синдром Конна, является собирательным, т.е. объединяющим различные клинико-морфологические варианты первичного гиперальдостеронизма, протекающие с супрессией секреции ренина и увеличением экскреции калия, что, в свою очередь, может приводить к гипокалиемии. Первичный гиперальдостеронизм повышает риск осложнений, связанных со специфическим поражением органов-мишеней: миокарда, почек, сосудов, головного мозга. Часто развивается резистентная АГ с тяжелым течением, которая может сопрово-
Врачу первичного звена
ждаться мышечной слабостью, полиурией, полидипсией, парестезией, мышечными судорогами, тетанией (проявления тяжелого дефицита калия и алкалоза) [5]. Выделяемый в избытке альдостерон, действуя синергически с ангиотензином II, приводит к гипертрофии и фиброзу миокарда, ремоделированию сосудистой стенки, эн-дотелиальной дисфункции и микроангио-патии. При синдроме Конна чаще, чем при эссенциальной АГ с нормальной секрецией альдостерона и при сопоставимом уровне АД, течение заболевания осложняется развитием инсульта, инфаркта миокарда, различных нарушений ритма сердца и дисцир-куляторной энцефалопатии [6].
В группу риска по первичному гипераль-достеронизму входят пациенты молодого возраста с АГ и гипокалиемией со снижением функции почек, семейной формой АГ и АГ, рефрактерной к лечению, а также больные с жалобами на АГ, сопровождающуюся мышечной слабостью, парестезией и астеническими расстройствами.
Семейная вегетативная дисфункция
Семейная вегетативная дисфункция, или синдром Райли—Дея, — это аутосом-но-рецессивное заболевание с поражением периферической нервной системы, характеризующееся уменьшением количества немиелинизированных нервных волокон, переносящих импульсы болевой, температурной и вкусовой чувствительности [7]. Основными проявлениями заболевания служат нечувствительность к боли, отсутствие слезоотделения, медленное физическое развитие, лабильное АД (периодические АГ и ортостатическая гипотензия), снижение концентрации внимания, забывчивость, общая слабость.
Синдром Пенфилда
Впервые пароксизмальную АГ у пациентки с опухолью III желудочка мозга описал W.G. Penfield в 1929 г. В настоящее время АГ, сопровождающаяся повышением внутричерепного давления при различных патологиях нервной системы (опухолях,
травмах, отравлениях тяжелыми металлами), обозначается общим термином "синдром Пенфилда". Клинически он характеризуется пароксизмальным повышением АД, выраженной головной болью и головокружением, потливостью, тахикардией, слюнотечением, кожными вазомоторными реакциями, болями в животе, судорожными припадками, нистагмом, умеренными когнитивными расстройствами, в моче увеличивается количество катехоламинов. Подобное сочетание симптомов, иногда имитирующее гипертензивный криз при феохромоцитоме (псевдофеохромоцито-ма), часто встречается при опухолях задней черепной ямки или астроцитоме [8].
Хронический дыхательный ацидоз
У пациентов с хроническим дыхательным ацидозом активируются центральные нейрогенные механизмы поддержания гомеостаза, приводящие к развитию резистентных форм АГ или внутричерепной гипертензии. При наличии когнитивного дефицита дифференциальная диагностика хронического дыхательного ацидоза у пациентов с АГ и сопутствующими заболеваниями (ожирение, синдром апноэ во сне, сахарный диабет) затруднительна [8, 9].
Синдром Пиквика
Синдром Пиквика — наследственный симптомокомплекс, который формируется в результате хронического воздействия гипоксемии и гиперкапнии на гипоталамус и другие центры нервно-эндокринной регуляции у пациентов с ожирением. Клинически проявляется выраженной сонливостью, некоординированными мышечными подергиваниями перед засыпанием, одышкой, полицитемией, развитием легочного сердца, снижением памяти и концентрации внимания, а в тяжелых случаях даже развитием деменции.
Синдром обструктивного апноэ во сне
Синдром обструктивного апноэ во сне — это состояние, для которого характерны повторяющиеся эпизоды прекращения
дыхания или существенного уменьшения дыхательного потока при сохранении дыхательных усилий в результате обструкции верхних дыхательных путей, что вызывает рекуррентную гипоксию. Кроме ночных остановок дыхания у таких пациентов также отмечается сильный храп, выраженная дневная сонливость, раздражительность, тревожность, сменяющаяся депрессивными эпизодами [10]. Тяжелая депрессия может приводить к развитию объективных нарушений когнитивных функций и даже имитировать деменцию (псевдодеменция).
Острые порфирии
Острые порфирии обусловлены дефицитом некоторых ферментов биосинтеза гема, приводящим к накоплению предшественников гема, которые вызывают периодические приступы боли в животе и неврологические симптомы (нейровисце-ральные проявления). Также характерен избыток катехоламинов, клинически проявляющийся развитием тревожно-депрессивных расстройств, нарушением сна и тахикардией. Лабильная АГ с транзитор-ными подъемами АД может приводить к ремоделированию сосудистой стенки, что обусловливает развитие АГ и ее осложнений в виде сосудистых катастроф (острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда) [11].
Синдром гемоликвородинамических нарушений
Синдром гемоликвородинамических нарушений определяется совокупностью признаков поражения головного мозга при различных состояниях неинфекционного генеза (острое нарушение мозгового кровообращения, окклюзионная гидроцефалия, новообразования головного мозга). Клинически синдром проявляется общемозговой и/или очаговой неврологической симптоматикой. Вегетативные расстройства отмечаются при инсультах в стволе мозга, где расположены вегетативные ядра черепных нервов, лимбико-ретикулярная формация, а также при полушарной локализации.
Это объясняется тесной морфофункцио-нальной связью полушарий с неспецифическими образованиями вегетативной нервной системы. Отклонения, возникающие в регулирующих отделах центральной нервной системы, предшествуют гемоди-намическим и метаболическим нарушениям и, таким образом, могут быть наиболее ранними прогностическими признаками неблагополучного прогноза [1]. Наиболее часто встречаются колебания уровня АД, тахикардия и лабильность пульса, разнообразные болевые или просто неприятные ощущения, покраснение или побледнение кожных покровов, ощущение жара при нормальной температуре тела или, напротив, повышенная зябкость, локальный (ладони, стопы, подмышечные впадины) или генерализованный гипергидроз. Пациенты редко жалуются на подавленность или снижение настроения, более характерной является болезненная фиксация на неприятных соматических ощущениях, которые нельзя полностью объяснить имеющимися заболеваниями. Так, типичны активные жалобы на головные боли, боли в спине, суставах, внутренних органах, головокружение, шум и звон в ушах [1].
Патогенетические механизмы когнитивных нарушений при ВНАГ
Патогенез когнитивных нарушений при ВНАГ складывается из нескольких компонентов, которые в той или иной мере реализуются при различных заболеваниях [1, 5, 6, 11]. Патологические процессы, развивающиеся в сосудах головного мозга и его веществе при длительно существующей АГ, именуются "гипертоническая ангиоэн-цефалопатия". В это понятие входит и так называемая "венозная энцефалопатия", следствием которой является затруднение венозного оттока, сопровождающееся различными патологическими процессами в виде церебральной венозной дистонии, уменьшения просвета вен с дальнейшим развитием церебральных венозных дисто-нических дисрегуляторных и застойно-ги-
Врачу первичного звена
поксических нарушений [12]. Патологические колебания уровня АД, в том числе вследствие неадекватной антигипертен-зивной терапии, приводят к гипоперфузии глубинных структур головного мозга, ассоциированной с нарушением ауторегуляции мозгового кровотока, вазоспазмом, гиперагрегацией тромбоцитов и формированием внутрисосудистого стаза [6]. Нарушаются структурно-функциональные свойства эритроцитов и тромбоцитов: ухудшается их способность к деформации, повышается гематокрит, увеличивается вязкость крови, что, в свою очередь, приводит к нарушению микроциркуляции, усиливается склонность к тромбозу [13]. Истощение энергетического субстрата приводит к нарушению функции №+/К+-насоса, возникает деполяризация клеточных мембран, и нарушается их проницаемость. Ионы кальция в значительных количествах поступают из внеклеточной жидкости внутрь клеток. Включаются дополнительные повреждающие механизмы, в том числе высвобождение свободных жирных кислот, накопление свободных радикалов, стимулирующих процессы перекисного окисления липидов, что приводит к быстрой гибели нейронов. Избирательно нарушаются механизмы синаптической передачи. В мозге увеличивается внеклеточная концентрация у-аминомасляной кислоты и глутамата. В ишемизированной ткани уменьшается синтез дофамина и норадреналина, намного возрастает высвобождение серотонина [5]. Кроме того, высвобождение катехола-минов на пресинаптическом уровне может, по-видимому, вызывать усиление активности нейронов и возникновение дополнительных потребностей в энергетическом субстрате, что в условиях его дефицита углубляет поражение головного мозга [14].
Процессы инверсии сигнальной функции нейротрансмиттеров (их недостаточная или, напротив, чрезмерная активность) становятся причиной дезорганизации си-наптических процессов и всегда синергич-ны гипоксии после ишемии, поэтому выбор
препарата с нейропротективным эффектом всегда сложен. Основной патогенетической целью медикаментозной терапии при ВНАГ является повышение выживаемости нейронов, снижение выраженности воспалительных реакций, активация рецепторов нейротрансмиттеров.
Возможные стратегии терапии
До настоящего времени отсутствуют клинические рекомендации по ведению пациентов с когнитивными нарушениями при ВНАГ, это приводит к использованию различных препаратов, часто симптоматического действия, что увеличивает риск полипрагмазии, особенно у пациентов с резистентной АГ, поэтому дифференцированный подход к терапии должен базироваться на правиле использования минимального количества лекарственных средств, обладающих плейотропными эффектами и доказанной эффективностью [15]. Главное правило при выборе такой терапии — лекарственные препараты должны воздействовать на все механизмы патогенеза и при этом не влиять на гемодинамику и не вызывать эффекта обкрадывания с резким снижением АД. Они должны быть совместимы с препаратами других классов (антикоагулянтами, антиагрегантами, гипотензивными средствами, статинами) и иметь минимальное количество побочных эффектов. Одним из препаратов, обладающих вышеперечисленными характеристиками, является нафтидрофурил (зарегистрирован в РФ под торговым названием Дузофарм) [16].
Нафтидрофурил (Дузофарм) — антагонист 5-НТ2-рецепторов, локализованных в клетках гладкой мускулатуры мелких сосудов и тромбоцитах [16]. 5-НТ2-рецепторы при ангиопатиях и коагулопатиях высо-коэкспрессированы в зонах повреждения эндотелия, где они взаимодействуют с серотонином, высвобождающимся при дегрануляции тромбоцитов, обусловливая локальную вазоконстрикцию и микро-
тромбозы [17, 18]. Дузофарм снижает риск развития локальных тромбоцитарно-вазо-спастических реакций без влияния на системную гемодинамику, препятствуя агрегации и усиленному тромбообразованию за счет стимуляции проагрегантных и про-адгезивных маркеров эндотелия (плазми-ноген и антитромбин III), снижая уровень фактора Виллебранда, увеличивая концентрацию кислорода в митохондриях и поддерживая концентрацию внутриклеточного аденозинтрифосфата в условиях ишемии на неизменном уровне [18]. Уникальность препарата состоит в том, что он является не только эндотелиокорректором, но и ней-ропротектором за счет улучшения нарушенного нейромедиаторного дисбаланса и метаболизма нейроваскулярной единицы. Благодаря этому эффекту Дузофарм оказывает выраженное положительное действие на когнитивные функции, чем объясняется его широкое и успешное применение в терапии когнитивных расстройств [19]. Прием 600 мг/сут нафтидрофурила в течение 1 года у пациентов с сосудистой и смешанной деменцией приводил к значительному улучшению когнитивных функций [20]. При этом была отмечена хорошая переносимость лекарственного средства с отсутствием серьезных нежелательных явлений. Также были продемонстрированы и другие благоприятные эффекты препарата: снижение частоты эпизодов головокружения и головной боли, улучшение сна, противотревожное действие, улучшение кровообращения в нижних конечностях. У пациентов с диабетической ретинопатией было отмечено улучшение зрения за счет восстановления микроциркуляции в сосудах сетчатки.
Отличительное свойство Дузофарма — селективность сосудистого воздействия, благодаря чему он может безопасно сочетаться с препаратами базовой терапии АГ [21—23]. Нафтидрофурил индуцирует фермент NOS II (синтаза оксида азота II типа), что приводит к заметному повышению синтеза оксида азота. Последний способствует
устранению вазоспазма и ингибированию агрегации тромбоцитов [6]. Препарат значительно уменьшает серотонининдуциро-ванную ренальную вазоконстрикцию [23]. Нафтидрофурил вызывает пресинаптиче-ское ингибирование адренергической ней-ротрансмиссии и неселективное ингибиро-вание сократительного процесса в гладких мышцах сосудов, за счет чего усиливает гипотензивный эффект антигипертензив-ных препаратов, позволяя снижать дозы последних. Кроме того, нафтидрофурил может одновременно применяться с анти-тромботическими препаратами (ацетилсалициловой кислотой, дипиридамолом). Препарат не оказывает существенного влияния на систолическое, диастоличе-ское и среднее АД [22]. Дузофарм — идеальный эндотелиокорректор, что позволяет считать его средством патогенетической терапии у пациентов с АГ. В исследовании В.А. Парфенова и соавт. оценивалась эффективность применения Дузофарма 300 мг/сут в течение 30 дней у пациентов с умеренными сосудистыми когнитивными нарушениями [19]. Всем пациентам была произведена ревизия базисной терапии коморбидных состояний и дополнительно назначен Дузофарм. Через 30 дней терапии было установлено достоверное улучшение когнитивных функций по Монреальской шкале оценки психических функций, тесту символьно-цифрового кодирования и достоверное улучшение психоэмоционального статуса, оцениваемого по госпитальной шкале тревоги и депрессии. Также отмечались хорошая переносимость препарата и отсутствие существенных побочных эффектов. Результаты проведенного исследования продемонстрировали безопасность и эффективность нафтидрофурила в дозировке 300 мг/сут в отношении улучшения когнитивных функций и эмоционального состояния у пациентов с умеренными сосудистыми когнитивными расстройствами, наблюдалась хорошая переносимость препарата в комбинации с другими лекарственными средствами (антигипертензив-
Врачу первичного звена
ными, статинами, антитромботическими). Клинически значимое положительное влияние Дузофарма на психоэмоциональную сферу позволило сделать заключение о способности препарата снижать потребность в антидепрессивной терапии [24]. В настоящее время нафтидрофурил рекомендован для коррекции умеренных когнитивных нарушений и восстановления реактивности сосудов микроциркулятор-ного русла, что может иметь определяющее значение в раннем лечении энцефалопатии сосудистого генеза [25].
Таким образом, у пациентов с когнитивными нарушениями при ВНАГ с жалобами на головную боль, головокружение, нарушения внимания и памяти, астеническими расстройствами, выраженными нарушениями микроциркуляции (цианоз конечностей, ливедо, трофические нарушения), а также при бессимптомном течении ВНАГ, но при значительных колебаниях АД Дузофарм является препаратом выбора. Он назначается в стандартных терапевтических дозировках (100 мг 3 раза в сутки 1,5—2 мес). Необходимо отметить, что возрастная коррекция дозы не требуется, это особенно важно для пожилых пациентов и
пациентов с постинсультной депрессией, у которых происходит снижение нейро-трансмиттерного ответа, истощение пула эндогенного ацетилхолина и развитие так называемых "извращенных реакций" (возрастные физиологические изменения приводят к замедлению выведения препаратов, увеличению периода их полураспада, что обусловливает токсический эффект терапии) [13, 15].
Заключение
Вторичная нейрогенная АГ — часто встречающийся симптом различных заболеваний, при которых уже на начальных стадиях развития болезни требуется коррекция когнитивных нарушений с целью предотвращения прогрессирования нейро-дегенерации. Знание патогенеза вторичной АГ при различных нозологических формах поможет врачу выбрать наиболее оптимальную тактику лечения с учетом минимизации рисков полипрагмазии и нежелательных лекарственных взаимодействий.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Secondary Neurogenic Hypertension as a Cause of Cognitive Impairment. Opportunities for Therapeutic Correction N.V. Teplova and M.V. Putilina
Secondary neurogenic hypertension is a common clinical manifestation of various disorders, when treatment of cognitive impairment is already required at the early stages of the disease in order to prevent neurodegeneration progression. Awareness of the pathogenesis of secondary hypertension in various disorders can help the physician in choosing the optimal treatment strategy, taking into account minimization of risks of polypharmacy and unwanted drug interactions. The main rule for choosing such therapy is that drugs should affect all mechanisms of pathogenesis, and at the same time should have no impact on hemodynamics, in order not to cause a steal syndrome followed by a drop in blood pressure. They should be compatible with other classes of drugs (anticoagulants, antiplatelet drug agents, antihypertensive drugs, statins), and have minimum side effects. Naftidrofuryl (registered in the Russian Federation under the trade name Dusopharm) is one of the drug agents with the above-mentioned requirements. Key words: secondary neurogenic hypertension, hypertension, cognitive impairment, naftidrofuryl.
