CC BY
44
Статья принята к публикации 20.11.2010 г.
ВТОРАЯ ЖИЗНЬ ПРЕПАРАТОВ ЭПОХИ «ХОЛОДНОЙ» ВОЙНЫ
SECOND LIFE OF DRUGS OF COLD WAR AGE
Бояринцев В.В.
Назаров В.Б. Самойлов А.С. Ковтун В. Ю. Лебедев А.О. Елдашов С.В.
ФГУП Научно-производственный центр «Фармзащита» Федерального медико-биологического агентства,
г. Химки, Россия, Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ,
Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н.Бурденко МО РФ,
г. Москва, Россия
Boyarintsev V.V. Nazarov V.B. Samoylov A.S. Kovtun V.Y. Lebedev A.O. Eldashov S.V.
Scientific production center «Farmzashchita»,
Khimki, Russia,
State institute of physician
postgraduate education,
Lead military clinical hospital by the name of N.N. Burdenko,
Moscow, Russia
Разработка оружия массового поражения в период холодной войны стимулировала поиск средств профилактики, лечения и реабилитации радиационных и химических поражений. При политравме и острой лучевой болезни последовательно развиваются схожие синдромы, обуславливающие особенности течения болезни и исходы лечения. Единый механизм развития основных патологических состояний позволяет эффективно использовать средства, разработанные для терапии последствий ионизирующих излучений и в лечении пострадавших с политравмой. Средствами профилактики инфекционных осложнений являются Дезоксинат и натрия нуклеоспермат. Антиэметик 3 поколения Латран эффективен при купировании первичной реакции на облучение, а также послеоперационной рвоты в плановой и экстренной хирургии. Для борьбы с геморрагическим синдромом были разработаны препарат Серотонин и мощный антифибринолитик Амбен. Средство остановки массивных наружных и внутренних кровотечений Гемостоп и дерматопротекторы Ликсазин и Лиоксазоль целесообразно использовать в период острого нарушения жизненно важных функций. Ключевые слова: политравма; острая лучевая болезнь; лечение пострадавших с политравмой; средства лечения радиационных поражений.
The development of mass destruction weapon during the Cold War stimulated the search for means of prevention, treatment and rehabilitation of radiation and chemical injuries. In polytrauma and acute radiation sickness the similar syndromes develop gradually which condition features of clinical course and outcomes of treatment. One mechanism of development of the main pathological states allows us to use tools developed for treatment of the effects of ionizing radiation in treatment of patients with polytrauma. The means of prevention of infectious complications are Desoxynate and Sodium nucleospermate. Third generation antiemetic «Latran» is effective for treating primary reaction to irradiation, as well as after postoperative vomiting in routine and emergency surgery. Serotonin and strong antifibrinolitic «Amben» were developed for management of hemorrhagic syndrome. The drug for control of internal and external bleeding «Gemostop» and derma-protectors «Lixasine» and «Lioxasol» are effectually used in period of acute derangement of vital functions.
Key words: polytrauma; acute radiation sickness; treatment of patients with polytrauma; treatment remedies for radiation injuries.
Впермд нapacтaния пpoтивocтo-яния Me:^y гocyдapcтвaми Се-вepoaтлaнтичecкoгo блoкa и cтpaнa-ми Bapшaвcкoгo дoгoвopa ocнoвнaя кoнцeнтpaция устлий yчeныx и пpoизвoдитeлeй былa нaпpaвлeнa не тольга в cтopoнy paзpaбoтки то-вьк видoв opyжия, прежде втеш, мaccoвoгo пopaжeния, то и нa шз-дaниe cpeдcтв медици^той зaщиты oт этиx видoв вoopyжeний.
B знaчитeльнoй степени интepec к пpoблeмaм фyндaмeнтaльнoй и пpиклaднoй paдиoбиoлoгии в ганце пpoшлoгo вета был стиму-лиpoвaн тpaгичecкими шбытиями 1986 гoдa, ra^a вследствие aвapии та Чepнoбыльcкoй АЭС в cфepy вoздeйcтвия иoнизиpyющeгo из-
лучения оказались вовлеченными тысячи людей, участвовавших в ликвидации последствий аварии, а также проживающих на территориях, подвергшихся радиоактивному загрязнению [3].
В США, Европе, СССР во второй половине XX века крупные исследовательские центры накопили обширный материал по общей картине лучевого и других видов поражений [3, 10]. В результате, целым рядом институтов и предприятий были разработаны специальные средства профилактики, лечения и реабилитации радиационных и химических поражений.
Если рассматривать последствия воздействия таких экстремальных
факторов, как ионизирующее излучение и механическая травма, то можно отметить, что и при острой лучевой болезни (ОЛБ), и при политравме (травматической болезни) последовательно развиваются схожие синдромы, обуславливающие особенности течения болезни и исход лечения (табл.) [4, 5, 6].
В течение ОЛБ выделяют периоды: первичной реакции на облучение, скрытый период, период разгара и период восстановления. Эти периоды соответствуют периодизации травматической болезни [5]. Так, период первичной реакции на облучение характеризуется комплексом диспептических, ней-ромоторных, нейрососудистых про-
Таблица
Сопоставление периодов ОЛБ и травматической болезни
Периоды острой лучевой болезни Первичная реакция Скрытый период Период разгара Период восстановления
Периоды травматической болезни Период острого нарушения жизненно важных функций Период относительной стабилизации жизненно важных функций Период максимальной вероятности развития осложнений Период полной стабилизации жизненно важных функций
явлении, а также местных реакции, что соответствует первому периоду травматическоИ болезни — периоду острого нарушения жизненно важных функциИ, характеризующимся развитием травматического шока или травматическоИ комы.
СкрытыИ период лучевоИ болезни характеризуется относительным благополучием, что соответствует второму периоду травматическоИ болезни — периоду относительноИ стабилизации жизненно важных функциИ.
Период разгара при ОЛБ характеризуется развитием таких патологических процессов, как: геморрагическиИ, неврологическиИ синдромы, инфекционные осложнения. ТретиИ период травматическоИ болезни — период максималь-ноИ вероятности развития осложнениИ — сопровождается системным нарушением микроциркуляции и процессов микротромбообразова-ния во всех внутренних органах, сегментах и тканях.
ВоздеИствие ионизирующего излучения, в первую очередь, отражается на функции кроветворения, вызывая аплазию костного мозга, вплоть до панцитопении. Клинически это проявляется развитием инфекционного, а в дальнеИшем, геморрагического синдрома, эндо-токсикозом [1, 4].
Ведущая роль в патогенезе инфекционного синдрома принадлежит пострадиационному иммунодефициту, обозначаемому как вторичныИ общиИ иммунодефицит панцитопенического типа. Снижение антимикробноИ резистентности является следствием повреждения ряда специфических и неспецифических иммунных механизмов, обусловленных гибелью высокорадиочувствительных лимфоцитов, нарушением функции макрофагов, гра-нулоцитопениеИ. Источником инфекционных осложнениИ при этом,
чаще всего, является собственная микрофлора, вегетирующая в просвете желудочно-кишечного тракта, в дыхательных путях, на коже и слизистых оболочках. Снижается сопротивляемость и к экзогенноИ бактериальноИ, вирусноИ и мико-тическоИ инфекциям. На фоне из-мененноИ тканевоИ проницаемости создаются условия для попадания микроорганизмов в ток крови, развития бактериемии и возникновения аутоинфекции, резко отягощающеИ течение радиационного процесса и значительно повышающеИ летальность. Одновременно со снижением естественноИ резистентности организма к инфекции при лучевом поражении значительно угнетается приобретенныИ иммунитет и процессы иммунопоэза, отмечается склонность к активации латентно протекающеИ инфекции и переходу ее в клинически значимое заболевание. Наиболее частое и тяжелое инфекционное осложнение радиационных поражениИ — пневмония, являющаяся причиноИ летальности в большинстве случаев [4, 7, 9].
В период максимальноИ вероятности развития осложнениИ при травматическоИ болезни создаются условия для развития осложнениИ: вследствие большоИ кровопоте-ри, эндотоксикоза, ДВС-синдрома во внутренних органах (легкие, сердце, селезенка, печень, кишечник, почки) формируются множественные очаги микротромбозов. Эти очаги являются мишенью для микроорганизмов, поступивших в кровоток из ран, верхних дыхательных путеИ и кишечника; клеточных и кровяных макрофагов, фиксирующихся вместе с бактериями на эндотелии сосудистоИ стенки и нарушающих, тем самым, уже скомпрометированную микроциркуляцию в органах. Особенно неблагоприятные условия в отношении развития тяжелых осложнениИ создаются в
легких. Микротромбы и жировые эмболы поражают легкие на уровне артериол, прекапилляров и капилляров, развивается тромбоэмболия мелких ветвеИ легочноИ артерии или жировая эмболия. Вследствие воздеИствия на базальную мембрану альвеол биологически активных веществ повышается проницаемость стенки капилляров, неИтро-фильные леИкоциты проникают в базальную мембрану, и она становится непроницаемоИ для кислорода — нарушается диффузия газов в альвеолах, развивается синдром острого повреждения легких, и, как краИняя по тяжести его степень — респираторныИ дистресс-синдром
[1, 5].
В результате спазма легочных посткапилляров повышается давление в системе легочноИ артерии. В альвеолы пропотевает жидкость из капилляров, происходит снижение активности сурфактанта, снижается воздушность альвеол, затем они слипаются и формируются микроателектазы, которые сливаются в более крупные, и формируется очаговая, а затем и сливная пневмония.
В патофизиологии развития инфекционных осложнениИ при трав-матическоИ болезни, также как при ОЛБ, важным фактором является эндогенная микрофлора. В результате нарушения естественных барьеров стенка кишечных капилляров становится проницаемоИ для микроорганизмов, вегетирующих в просвете кишечника. Происходит гематогенная транслокация микроорганизмов с формированием метастатического патологического микробиоценоза [4, 6].
Совокупность механизмов обуславливает формирование висцеральных (трахеобронхиты, пневмонии и др.) и местных инфекционных осложнениИ течения травматическоИ болезни при политравмах.
№ 1[март]2011
И
Другим симптомом, развивающимся при лучевых поражениях, является геморрагическиИ синдром. Он развивается в результате нарушения всех трех факторов, обеспечивающих в норме нахождение крови в пределах сосудистого русла: количественного содержания функционально полноценных тромбоцитов, состояния сосудистоИ стенки, свертывающеИ и противосверты-вающеИ систем. Резкое снижение числа тромбоцитов, фиксируемое в период разгара, наряду с угнетением протромбинообразующеИ функции печени, изменением своИств и уменьшением фибриногена плазмы крови, нарушением ферментативного превращения фибриногена в фибрин, приводят к значительному удлинению протромбинового времени и увеличению свертывания крови, которые, вместе с глубокими морфологическими и функциональными изменениями стенки сосудов и уменьшением прочности капилляров, обуславливают развитие повышенноИ кровоточивости. Кровоизлияния во внутренние органы (легкие, сердце, оболочки головного мозга, стенки желудочно-кишечного тракта и др.) значительно отягощают течение лучевых поражениИ, являясь нередко при-чиноИ летальных исходов [4].
Острая кровопотеря, нарушение в системе микроциркуляции запускают каскад механизмов синдрома диссеминированного внутрисосуди-стого свертывания при травматиче-скоИ болезни [5].
Схожие механизмы развития основных патологических состояниИ при лучевоИ и травматическоИ болезнях позволяют предположить, что многие лекарственные средства, разработанные для терапии последствиИ воздеИствия ионизирующих излучениИ, будут эффективны и в лечении политравм.
Так, в качестве противолучевых препаратов длительного деИствия, реализующих своИ эффект путем изменения функционального состояния иммунноИ системы организма, способствующих ускорению пострадиационного восстановления миелопоэза, были разработаны фармакологические средства, вызывающие ускорение пострадиаци-онноИ репопуляции костного моз-
га и восстановления всеИ системы крови. К ним относятся средства раннеИ терапии ОЛБ — полинукле-отиды (в частности, Дезоксинат и Нуклеоспермат натрия). Данные препараты обладают способностью стимулировать гемопоэз, оказывая влияние на процессы пролиферации, миграции и дифференциров-ки колониеобразующих единиц и деИствуя на всех уровнях кроветворения. Будучи разработанными как препараты радиопротекторного типа, они быстро завоевали свое место и в «гражданском» здравоохранении. Их применение эффективно для восстановления гематологических показателеИ, сниженных в результате химиотерапии цитостатическими лекарственными средствами, т.е. позволяет уменьшить частоту леИкопении третьеИ и четвертоИ степени и неИтропении четвертоИ степени в 2-2,5 раза, а также сократить их длительность. Препараты эффективны даже при высокодозноИ химиотерапии. Преимуществом применения является то, что их можно назначать превентивно, либо одновременно в сочетании с использованием цито-статика и стимулятора леИкопоэза. При этом не наблюдается глубокоИ компенсаторноИ цитопеническоИ реакции и тромбоцитопении, сопровождающих применение коло-ниестимулирующих препаратов.
Также полинуклеотиды влияют на противовирусныИ, противо-грибковыИ и противомикробныИ иммунитет. Препараты подавляют репродукцию вируса ВИЧ, эффективно снижают вирусную нагрузку ВИЧ-инфицированных пациентов. Открыты перспективы использования препаратов данноИ группы для лечения инфекционных септических осложнениИ течения трав-матическоИ болезни при политравмах.
При разработке средств профилактики и купирования первичноИ реакции на облучение военными медиками был разработан антиэме-тик II поколения — Диметпрамид, и на его основе созданы композиции для купирования всех проявлениИ первичноИ реакции на облучение. В настоящее время Диметпрамид широко применяется в неотложноИ и плановоИ хирургии [1, 6].
По заданию Главного военно-медицинского управления МО РФ был разработан антиэметик III поколения — ондансетрон под названием Латран, которыИ прекрасно показал себя не только в купировании первичноИ реакции на облучение в онкологическоИ практике, но и в плановоИ хирургии для остановки послеоперацион-ноИ рвоты.
Для борьбы с геморрагическим синдромом при ОЛБ разработана уникальная технология производства препарата Серотонин. В ходе разработки препарата для купирования геморрагического синдрома было изучено влияние Серотонина на гладкую мускулатуру внутренних органов, в частности, кишечника. Установлено, что Серотонин нормализует автоматизм и сократительную функцию гладкоИ мускулатуры независимо от того, какими причинами была вызвана дисфункция гладкоИ мускулатуры. Восстановление нормальноИ функции гладкоИ мускулатуры под воздеИ-ствием Серотонина дает возможность обоИтись без дополнительноИ фармакологическоИ коррекции нарушениИ сократительноИ функции гладкоИ мускулатуры. В результате, этот эффект использования Се-ротонина оказался востребованным в анестезиологии, реаниматологии и полостноИ хирургии. Проведение расширенных полостных операциИ часто приводит к послеоперационному парезу кишечника. В этоИ связи, применение Серотонина как естественного медиатора организма позволяет ликвидировать парез кишечника без каких-либо значительных побочных эффектов.
Препаратом, разработанным для купирования геморрагического синдрома при ОЛБ, является анти-фибринолитик нового поколения — Амбен. Амбен относится к ингибиторам фибринолиза, синтетическим аналогам лизина. По своему деИствию препарат аналогичен эп-силон-аминокапроновоИ кислоте, однако значительно эффективнее ее. Специфическое кровоостанавливающее деИствие Амбена при кровотечениях, обусловленных повышением фибринолиза, связано с блокадоИ активаторов плазмино-гена и частичным угнетением вли-
яния плазмина. Амбен ингибирует фибринолиз, конкурентно насыщая лизин-связывающие рецепторы, благодаря которым плазмино-ген (плазмин) связывается с фибриногеном (фибрином). Препарат ингибирует также биогенные поли-пептиды-кинины. Амбен проявляет заметный антифибринолитический эффект уже через 15 минут после его внутримышечного введения.
Другой проблемой, для решения которой был привлечен потенциал научно-исследовательских медицинских центров, стала профилактика и лечение лучевых ожогов. В результате этого была разработана серия препаратов на основе 2-аллилоксиэтанола — Лиоксазоль и Лиоксазин, отнесенных к классу дерматопротекторов. Механизм действия данных препаратов основан на улучшении микроциркуляции сосудов дермы путем предотвращения раннего спазма артерий глубокого сосудистого сплетения кожи. Преимущество данного механизма лежит в мобилизации собственных защитных механизмов на местном уровне. За счет ослабления патологической афферентации из пораженных участков обеспечивается обезболивающий эффект. Действующее вещество также обладает бактериостатической активностью [8].
При ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС данные препараты показали хорошие результаты при лечении не только лучевых, но и термических
Литература:
ожогов [2]. Перспективным является применение препаратов Ли-оксазоль и Лиоксазин при лечении термических и солнечных ожогов, длительно незаживающих трофических язв.
Не менее актуальным для купирования последствий ОЛБ явилась разработка местного гемостатиче-ского средства для остановки массивных наружных и внутренних кровотечений, особенно у больных с нарушениями свертывающей системы. Было разработано средство перевязочное гемостатическое порошкообразное «ГЕМОСТОП™» с использованием синтетического цеолита, основанное на применении эффекта «молекулярных сит». Гемостатический эффект достигается двумя основными путями. При контакте с кровью через «молекулярное сито» поглощается большой, относительно массы и объема препарата, объем воды, что приводит к локальной в области источника кровотечения концентрации клеточных и крупных белковых компонентов крови (в т.ч. факторов свертывания), это, в свою очередь, индуцирует формирование кровяного сгустка. Кроме того, поверхностный потенциал цеолита способствует активации XII фактора свертывания крови и тромбоцитов. Включение ионов кальция в препарат «ГЕМОСТОПтм» усиливает эффективность гемостаза.
Таким образом, невзирая на различные этиологические факторы, запускающие ОЛБ и травматиче-
скую болезнь, существует ряд схожих патологических процессов, обуславливающих тяжесть течения и неблагоприятные исходы в лечении такого рода пациентов.
Соответственно, рациональным, с практической точки зрения, является использование научно-практического опыта, полученного в результате огромной работы в период политического «противостояния» и подтвердившего свою эффективность в ходе ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС, в лечении пострадавших с политравмами.
ВЫВОДЫ:
1. При политравме (травматической болезни) и острой лучевой болезни последовательно развиваются схожие синдромы, обуславливающие особенности течения болезни и исход лечения.
2.В лечении пострадавших с политравмой целесообразно использовать лекарственные препараты, разработанные для лечения последствий ионизирующего излучения в соответствующие периоды:
- в период острого нарушения жизненно важных функций — препараты: Гемостоп, Лиоксазин, Лиоксазоль, Амбен;
- в период относительной стабилизации жизненно важных функций — Латран, Серотонин;
- в период максимальной вероятности развития осложнений — Де-зоксинат, Нуклеоспермат натрия.
1. Руководство по скорой медицинской помощи /С.Ф. Багненко,
A.Г. Мирошниченко, А.Л. Верткин, М.Ш. Хубутия. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 816 с.
2. Бутомо, Н.В. Основы медицинской радиобиологии /Н.В. Бу-томо, А.Н. Гребенюк, В.И. Легеза. - СПб.: Фолиант, 2004.
- 384 с.
Ильин, Л.А. Радиационная медицина. Теоретические основы радиационной медицины /Л.А. Ильин. - М.: ИздАТ, 2004. - Т. 1.
- 992 с.
Куценко, С.А. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита /С.А. Куценко, Н.В. Бутомо, А.Н. Гребенюк. - СПб.: Фолиант, 2004. - 528 с.
Травматическая болезнь: состояние проблемы, варианты течения (сообщение первое) /И.М. Самохвалов, С.В. Гаврилин,
B.В. Бояринцев [и др.] //Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2009. - Т. 6, № 3. - С. 2-8.
3
4
5
89
№ 1[март] 2011
6. Травматическая болезнь: особенности лечебной тактики при различных вариантах течения (сообщение второе) /И.М. Самохвалов, С.В. Гаврилин, В.В. Бояринцев [и др.] //Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2009. - Т. 6, № 4. - С. 9-16.
7. Радиационная патология /А.Ф. Цыб, Р.С. Будагов, И.А. Замулае-ва [и др.]. - М.: Высш. шк., 2005. - 341 с.
8. Evaluation of Lioxasol for the Treatment of Accidental Local Radiation Injuries: an Experimental and Clinical Study /N. Nadejina, J. Hopewell, I. Gusev [et al.] //The radiological consequences of the Chenobyl accident. - P. 649-661.
9. Medical management and its pathological basis of radiation combined injury in nuclear assidents /T. Cheng, C. Luo, Y. Su [et al.] //Rev. Intern. Serv. Sante Forse Armees. - 1996. - Vol. 69, N 4. - P. 122.
10. Duerr, H.D. Radiation emergency medical preparedness and network in Germany /H.D. Duerr, V. Meineke /Acta Med. Nagasak. - 2006.
- Vol. 51, N 4. - Р. 149.
Сведения об авторах:
Бояринцев В.В., д.м.н., профессор, заместитель директора НПЦ «Фармзащита» по науке, г. Химки, Московская область, Россия.
Назаров В.Б., д.б.н., директор НПЦ «Фармзащита», г. Химки, Московская область, Россия.
Самойлов А.С., к.м.н., начальник медико-биологического отдела НПЦ «Фармзащита», г. Химки, Московская область, Россия.
Ковтун В. Ю., к.х.н., начальник лаборатории НПЦ «Фармзащита», г. Химки, Московская область, Россия.
Лебедев А.О., клинический ординатор Государственного института усовершенствования врачей МО РФ, г. Москва, Россия.
Елдашов С.В., врач-ординатор Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н. Бурденко МО РФ, г. Москва, Россия.
Адрес для переписки:
Лебедев А.О, Вашутинское шоссе, 11, г. Химки, Московская область, Россия, 141400
Тел: 8 (495) 789-65-55
E-mail: [email protected]
Information about authors:
Boyarintsev V.V., PhD, professor, deputy director of scientific work, Scientific production center «Farmzashchita», Khimki, Moscow region, Russia.
Nazarov V.B., PhD, director of Scientific production center «Farmza-shchita», Khimki, Moscow region, Russia.
Samoylov A.S., MD, head of medicobiological department, Scientific production center «Farmzashchita», Khimki, Moscow region, Russia.
Kovtun V.Y., candidate of chemical science, head of laboratory, Scientific production center «Farmzashchita», Khimki, Moscow region, Russia.
Lebedev A.O., clinical resident, State institute of physician postgraduate education, Moscow, Russia.
Eldashov S.V., resident, Lead military clinical hospital by the name of N.N. Burdenko, Moscow, Russia.
Address for correspondence:
Lebedev A.O., Vashutinskoye high road, 11, Khimki, Moscow region, Russia, 141400
Tel: 8 (495) 789-65-55
E-mail: [email protected]
m
_
ПОЛИТРАВМА
