CC BY
689
Всасывание цинка при приеме в составе различных витаминно-минеральных комплексов
^ Е.В. Ших1, Г.В. Раменская2, Л.Ю. Гребенщикова3
1 Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней 1-го Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова
2 Кафедра фармацевтической и токсикологической химии 1-го Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова
3 Научный центр биомедицинских технологий РАМН
В исследовании изучали фармакокинетику цинка при его приеме в равных дозах в составе однотаблеточных витаминно-минеральных комплексов (ВМК) и ВМК Алфавит, произведенного с учетом возможных негативных взаимодействий цинка с другими компонентами. Максимальная концентрация цинка в плазме крови при разовом приеме ВМК Алфавит (19,9 ± 1,4 мкмоль/л) оказалась выше, чем при приеме ВМК сравнения (18,2 ± 1,1 и 16,5 ± ± 1,2 мкмоль/л). Расчет площади под фармакокинетической кривой также подтверждает, что учет негативных взаимодействий и разделение элементов, ухудшающих всасывание друг друга, по разным таблеткам позволяют значимо повысить всасывание цинка из ВМК. Ключевые слова: витаминно-минеральные комплексы, взаимодействие, всасывание, фармакокинетические параметры, цинк.
В организме человека содержится от 1,5 до 2,5 г цинка, который представлен во всех органах и тканях. Около 90% цинка находится в скелетной мускулатуре и костях, при этом 95% цинка связано с внутренними белками клеток и белками клеточных мембран. Большая часть цинка крови (75—88%) содержится в эритроцитах в составе цинкового металлофермента — карбоновой анги-дразы. В плазме крови представлено лишь 0,1% всего цинка, содержащегося в организме, причем 80% цинка связано с альбуминами, 18% — с а2-макроглобулином, а 2% — с трансферрином и церулоплазмином. Цинкзависимыми являются несколько гормонов: инсулин, кортикотропин, сомато-тропин, гонадотропин.
Эффективность абсорбции цинка натощак варьирует от 40 до 90%. Фракционная абсорбция цинка с пищей снижена. Комплексы цинк—гистидин, цинк—метионин и
Контактная информация: Ших Евгения Валерьевна, [email protected]
цинк—цистеин абсорбируются эффективнее других цинксодержащих веществ. Биодоступность потребляемого с пищей цинка зависит от его пищевого источника, а также от других компонентов рациона, ингибирующих или активизирующих всасывание цинка. В связи с этим особую важность в качестве дополнительного источника цинка приобретают витаминно-минеральные комплексы (ВМК).
Всасывание цинка происходит на протяжении всего тонкого кишечника, но большая часть цинка абсорбируется в тощей кишке. Поглощение цинка щеточной каемкой энтероцитов происходит с помощью опосредованного механизма насыщения. Попадая в энтероцит, цинк может быть использован в цинкзависимых процессах, может образовывать металлопротеины или проходить сквозь клетку.
Ряд других веществ могут влиять на абсорбцию цинка: его всасывание угнетают кальций, фосфаты, железо и магний. Некоторые авторы высказывают предположение,
что присутствие органических соединений снижает риск негативного взаимодействия между цинком и железом (это относится к поступлению их с пищей). Напротив, при приеме цинка и железа в составе ВМК риск нежелательных взаимодействий существенно возрастает.
Одновременный прием железа и цинка сульфата в растворе в молярном соотношении 1 : 1 и 1 : 2,5 приводит к статистически достоверному снижению площади под фармакокинетической кривой (ПФК) для железа, тогда как при соотношении 2,4 : 1 этот эффект отсутствует. При приеме раствора, содержащего железо и цинк в соотношении 1 : 5, абсорбция железа снижается на 56%, что может свидетельствовать о взаимодействии железа и цинка на уровне всасывания в желудочно-кишечном тракте.
Прием пищевых добавок, содержащих более 25 мг железа, существенно снижает всасывание цинка из пищевых продуктов. Поэтому рекомендуется принимать комплексы, содержащие железо, между приемами пищи, тем самым разделяя железо и цинк на путях абсорбции во времени.
В 2006 г. были опубликованы итоги многоцентрового исследования, в котором изучали совместное и раздельное применение препаратов цинка и железа у 2,5 тыс. детей. Было показано, что прием монопрепаратов железа не оказывает отрицательного влияния на концентрацию цинка в крови у детей, однако прием монопрепаратов цинка может негативно влиять на обмен железа. Совместный прием препаратов железа и цинка менее эффективен для предотвращения анемии, чем их раздельный прием. В другом исследовании, проведенном в 2004 г. с участием 650 детей, показано, что при приеме цинка значительно убыстряется линейный рост, при использовании железа — рост и психомоторное развитие, но в комбинации эти элементы не оказывают значительного эффекта ни на рост, ни на развитие ребенка.
На сегодняшний день доказано, что железо подавляет всасывание цинка. Данное взаимодействие — результат сходства элек-
тронных конфигураций ионов, вследствие чего они конкурируют за общие сайты абсорбции. Это необходимо учитывать при рациональном конструировании ВМК, особенно применяемых для профилактики и лечения цинковой недостаточности.
Роль цинка в организме человека была подробно описана в 1930 г. Умеренная цинковая недостаточность ассоциируется не только с низкорослостью, но также с нарушениями иммунитета, повышением заболеваемости и даже смертности от инфекционных заболеваний. Цинк необходим для функционирования более 300 ферментов организма, он принимает участие в таких процессах, как митоз, синтез ДНК и белков, экспрессия и активация генов. Это обусловливает исключительно важную роль, которую играет цинк во внутриутробном развитии плода.
Даже пограничная цинковая недостаточность или нарушение метаболизма цинка могут иметь значимые неблагоприятные последствия для здоровья. Группу риска составляют в первую очередь младенцы, дети, люди преклонного возраста и женщины в период беременности. При наличии факторов, ограничивающих биодоступность цинка, его недостаточность может затрагивать и другие группы лиц даже при адекватном поступлении цинка с пищей. К заболеваниям и состояниям, ассоциированным с развитием цинковой недостаточности, относятся алкоголизм, синдромы нарушения кишечного всасывания, энтеропатический акродерматит, невротическая анорексия, термические ожоги и парентеральное питание без добавления цинка.
Применение цинксодержащих ВМК может оказаться полезным при некоторых из этих состояний, при нарушениях иммунной системы, в период беременности, для предотвращения развития ряда дефектов нервной трубки плода, при диарее, олиго-спермии, замедлении заживления ран и некоторых когнитивных патологиях.
В связи с этим актуальным является рациональное конструирование ВМК, позволяющее максимально повысить биодоступность входящих в него компонентов. Мы
Таблица 1. Состав исследуемых ВМК
Витамины и минералы Алфавит (таблетка № 2) ВМК № 1 ВМК № 2
Витамин А (ретинол) 0,5 мг 5000 МЕ 0,8 мг
Витамин D (холекальциферол) - 400 МЕ 5 мкг
Витамин Е (а-токоферола ацетат) 10 мг 30 МЕ 10 мг
Витамин В1 (тиамин), мг - 1,5 1,4
Витамин В2 (рибофлавин), мг 1,8 1,7 1,6
Витамин В6 (пиридоксин), мг 2 2 2
Витамин В12 (цианокобаламин), мкг - 6 1
Витамин С (аскорбиновая кислота), мг 35 60 60
Никотинамид, мг 20 20 18
Пантотеновая кислота, мг - 10 6
Фолиевая кислота, мкг - 400 200
Биотин, мкг - 30 -
Фитоменадион, мкг - 25 -
Калий (в форме хлорида), мг - 40 -
Кальций (в форме дифосфата), мг - 162 -
Фосфор (в форме кальция дифосфата), мг - 125 -
Хлор (в форме калия хлорида), мг - 36,3 -
Магний (в форме оксида), мг 50 100 75
Железо (в форме фумарата), мг - 18 14
Цинк (в форме оксида), мг 15 15 15
Марганец (в форме сульфата), мг 2 2,5 2,5
Медь (в форме оксида), мг - 2 2
Йод (в форме калия йодида), мкг 150 150 150
Селен (в форме натрия селената), мкг 70 25 50
Молибден (в форме натрия молибдата), мкг 45 25 -
Хром (в форме хлорида), мкг - 25 50
Ванадий (в форме натрия метаванадата), мкг - 10 -
Олово (в форме хлорида), мкг - 10 -
Кремний (в форме натрия метасиликата), мкг - 10 -
Никель (в форме сульфата), мкг - 5 -
провели сравнение фармакокинетических параметров, характеризующих всасывание цинка, у здоровых добровольцев при его приеме в равных дозах в составе различных ВМК — произведенных в виде однотаблеточных лекарственных форм и в виде комплекса для раздельного приема с учетом известных взаимодействий.
Материал и методы
С целью отбора добровольцев для участия в клиническом исследовании был проведен скрининг 20 здоровых взрослых лю-
броволец был проинформирован об изучаемых ВМК, цели, задачах и возможных последствиях участия в исследовании. До начала всех процедур от каждого добровольца было получено письменное согласие на участие в исследовании, заверенное подписью врача.
На скрининговом визите проводилась оценка соответствия добровольцев критериям включения и исключения. По результатам предварительного обследования два добровольца не были включены в исследование из-за повышения уровня ами-нотрансфераз в сыворотке. Таким обра-
дей (11 мужчин и 9 женщин). Каждый до-
Таблица 2. Концентрация цинка в плазме крови (мкмоль/л) при его приеме в равных дозах в составе различных ВМК
Время забора
крови, исходная
ч
Концентрация цинка в плазме крови
ВМК ВМК ВМК
Алфавит № 1 № 2
8 14,5 ± 1,3 14,7 ± 1,3 15,1 ± 1,4 14,9 ± 1,2
9 15,1 ± 1,4 18,1 ± 1,2* 16,1 ± 1,1 16,9 ± 1,4
10 14,9 ± 1,6 19,9 ± 1,3* 16,5 ± 1,2 18,2 ± 1,1*
11 15,3 ± 1,4 18,2 ± 1,3* 16,2 ± 1,3 17,6 ± 1,2
12 15,5 ± 1,7 17,4 ± 1,2 16,1 ± 1,2 17,1 ± 1,2
13 15,2 ± 1,4 16,9 ± 1,4 16,2 ± 1,3 16,3 ± 1,3
* Различие с исходной эндогенной концентрацией статистически достоверно, р < 0,05.
зом, в исследование включили 18 добровольцев — 11 мужчин и 7 женщин в возрасте 33,1 ± 1,3 года (индекс массы тела 18,5—25 кг/м2). Во время проведения исследования контролировалось отсутствие критериев досрочного прекращения участия в исследовании.
Витаминно-минеральный комплекс Алфавит создан с учетом совместимости компонентов и состоит из трех таблеток. В состав каждой из таблеток входят компоненты, обладающие синергизмом действия и не нарушающие всасывание друг друга. Компоненты, которые могут оказать негативное влияние на всасывание других веществ, находятся в разных таблетках. Интервал между приемом таблеток обеспечивает отсутствие негативного взаимодействия при всасывании. В данном исследовании добровольцы принимали Алфавит (таблетку № 2) (табл. 1). Витаминно-минеральные комплексы № 1 и № 2 представлены одной таблеткой, их состав также приведен в табл. 1.
В первый день исследования добровольцы натощак в 8 ч утра однократно принимали Алфавит (таблетку № 2). Забор крови производился до приема ВМК, а также через 1, 2, 3, 4 и 5 ч после приема препарата. На 10-й день исследования аналогичные процедуры проводились с ВМК № 1, а на 20-й день — с ВМК № 2. Таким образом, добровольцы каждый раз однократно при-
нимали одну и ту же дозу цинка (15 мг) в составе различных ВМК.
После центрифугирования плазму крови хранили при температуре —35°С до проведения анализа. Количественное определение цинка осуществляли в соответствии с методическими указаниями “Определение содержания химических элементов в диагностируемых биосубстратах, препаратах и биологически активных добавках методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной аргоновой плазмой” (МУК 4.1.1483-03, утверждены главным государственным санитарным врачом РФ 29.06.2003).
Результаты
Максимальная концентрация (Cmax) цинка в плазме при приеме ВМК Алфавит (19,9 ± 1,4 мкмоль/л) оказалась выше, чем С цинка при приеме ВМК № 1
max гг
(16,5 ± 1,2 мкмоль/л) и ВМК № 2 (18,2 ± 1,1 мкмоль/л), причем первое различие было статистически достоверным. Кроме того, С цинка после приема
max
ВМК Алфавит и ВМК № 2 достоверно превышала исходную эндогенную концентрацию цинка в плазме. После приема цинка в составе ВМК № 1 величина С
max
значимо не превышала эндогенное содержание цинка в плазме.
Время достижения Cmax цинка в плазме у добровольцев как при приеме ВМК Алфавит, так и при приеме ВМК № 1 и № 2 составило 2 ч (рис. 1).
Статистически значимое превышение концентрации цинка в плазме по сравнению с эндогенным уровнем отмечалось при приеме ВМК Алфавит и в других временных точках — через 1 и 3 ч после приема. При приеме цинка в составе ВМК № 1 концентрация цинка в плазме достоверно не отличалась от исходной эндогенной концентрации ни в одной точке фармакокинетической кривой (табл. 2).
Площадь под фармакокинетической кривой для цинка при его приеме в составе ВМК Алфавит, а также при приеме в составе ВМК № 2 была достоверно выше,
Рис. 1. Увеличение концентрации цинка в плазме крови по сравнению с исходным уровнем при приеме различных ВМК.
Рис. 2. Площадь под фармакокинетической кривой цинка в плазме крови при приеме различных ВМК.
чем при приеме в составе ВМК № 1 (рис. 2).
Обсуждение
Данные литературы и полученные нами результаты подтверждают, что между компонентами ВМК возможны все известные виды! лекарственного взаимодействия: фармацевтическое — до введения в организм внутри самой лекарственной формы, фармакокинетическое — на различных стадиях фармакокинетики, фармакодинамическое — на этапе взаимодействия с рецепторами.
Наиболее часто в состав ВМК помимо витаминов включают макроэлементы (кальций, магний, фосфор) и микроэлементы (железо, медь, йод, селен, хром, цинк и марганец). Взаимоотношения между этими элементами складываются непросто: часть из них конкурирует с другими на путях всасывания, некоторые находятся в антагонистических отношениях на уровне рецепторов. Для оценки реальной клинической значимости биологического синергизма и антагонизма необходимо учитывать: “конкуренция за всасывание” означает, что один элемент, в высокой концентрации поступивший с пищей и водой, мешает
абсорбироваться другому элементу, находящемуся в меньшей концентрации. Кальций конкурирует за всасывание с железом, медью, магнием, свинцом, магний — с кальцием и свинцом, медь — с цинком, марганцем, кальцием, кадмием. Фосфаты ухудшают всасывание кальция, магния, меди и свинца. Железо помимо цинка конкурирует за всасывание с кадмием, медью, свинцом, фосфатами. Кадмий является антагонистом практически всех макро- и микроэлементов, наиболее часто включаемых в ВМК. Всасыванию кадмия препятствуют цинк, медь, селен и кальций. На уровне рецепторов антагонизм заключается в том, что избыток кадмия приводит к дефициту цинка, меди, селена, кальция. На основании этих данных встает вопрос о целесообразности одновременного приема всех необходимых элементов в одной таблетке.
Полученные нами и другими авторами результаты позволяют предположить, что снижение всасывания цинка при приеме в составе однотаблеточных ВМК связано со взаимодействием цинка с железом и медью, а также с конкуренцией при всасывании большого количества компонентов препарата.
Наименьшая доля всосавшегося цинка при приеме ВМК № 1 может быть объяс-
нена большим количеством компонентов в этом препарате и высокой их конкуренцией при всасывании, а также максимальным содержанием железа в данном комплексе. Более полное всасывание цинка при его приеме в составе ВМК № 2 по сравнению с ВМК № 1 связано с меньшим количеством компонентов в ВМК № 2 (19 и 30 соответственно), а также с меньшим содержанием железа (14 и 18 мг соответственно). Отсутствие в составе таблетки № 2 ВМК Алфавит меди и железа обеспечивает более полное всасывание цинка по сравнению с двумя другими ВМК.
Появившаяся в последнее время в фармацевтической промышленности тенденция к выпуску так называемых “линеек” ВМК и повышение популярности ВМК направленного действия, сочетающих синергичные компоненты, служат практическим подтверждением целесообразности учета потенциальных взаимодействий при разработке таких продуктов.
В результате проведенного нами фармакокинетического исследования установлено, что при применении ВМК, произведенного с учетом известных взаимодействий, в плазме крови достигаются более высокие концентрации цинка. Расчет площади под фармакокинетической кривой также подтверждает, что учет негативных взаимодействий и разделение элементов, ухудшающих всасывание друг друга, по разным таблеткам, а также соблюдение временного интервала между их приемом позволяют значимо повысить всасывание цинка. Это, казалось бы, небольшое различие может оказаться решающим при выборе витаминно-минерального комплекса для проведе-
ния направленной профилактики или лечения цинковой недостаточности.
Рекомендуемая литература
Блинков И.Л., Стародубцев А.К., Сулейманов С.Ш., Ших Е.В. Микроэлементы : краткая клиническая энциклопедия. Хабаровск: ИПКСЗ, 2004. 210 с.
Ребров В.Г., Громова О.А. Витамины, макро- и микроэлементы. М.: Гэотар-Медиа, 2008. С. 366, 631.
Sandstrom В. Micronutrient interactions: effects on absorbtion and bioavailability // Br. J. Nutr. 2005. V. 85. Suppl. 2. P. S181-S185.
Lind T., Lonnerdal B, Stenlund H. et al. A community-based randomized controlled trial of iron and zinc supplementation in Indonesian infants: effects on growth and development // Am. J. Clin. Nutr. 2004. V. 80. № 3. P. 729-736.
Sandstrom B., Lonnerdal B. Promoters and antagonists of zinc absorption // Zinc in Human Biology / Ed. by C.F. Mills. N.Y.: Springer-Verlag, 1989. P. 57-78.
Solomons N.W. Competitive interactions of iron and zinc in the diet: consequences for human nutrition // J. Nutr. 1986. V. 116. P. 927-935.
Spencer H., Norris C., Williams D. Inhibitory effects of zinc on magnesium balance and magnesium absorption in man // J. Am. Coll. Nutr. 1994. V. 13. P. 479-484.
Wieringa F.T., Berger J., Dijkhuizen M.A. et al.; SEAMTIZI (South-East Asia Multi-country Trial on Iron and Zinc supplementation in Infants) Study Group. Combined iron and zinc supplementation in infants improved iron and zinc status, but interactions reduced efficacy in a multicountry trial in Southeast Asia // J. Nutr. 2007. V. 137. № 2. Р. 466-471.
Wood R., Zheng J. Calcium supplementation reduces intestinal zinc absorption and balance in humans // FASEB J. 1995. V. 9. P. A283.
Ingestion of Zinc in Various Vitamin and Mineral Complexes E.V. Shikh, G.V. Ramenskaya, and L.Yu. Grebenshikova
We compared phrarmacokinetics of equal doses of zinc after its intake in traditional 1-tablet vitamin and mineral complex (VMC), or in specific VMC Alfavit, which was made for prevention of possible negative interactions between zinc and other compounds. Maximal plasma zinc concentration after single intake of VMC Alfavit (19.9 ± 1.4 |imol/L) was higher than that after single intake of traditional VMC as a control (18.2 ± 1.1 |imol/L and 16.6 ± 1.2 |imol/L). Calculated AUC confirmed necessity ofprevention of negative interactions between VMC components. Separation of such components at different tablets may increase zinc ingestion significantly.
Key words: vitamin and mineral complexes, interactions, ingestion, pharmacokinetics, zinc.
Лечебное дело 4.2010
