CC BY
342
^c*c<gc
Врождённый центральный гиповентиляционный еиндром
(клинический случай синдрома Ундины)
И.Ф. Острейков, Ю.Ю. Соколов, Ю.Л. Мизерницкий, С.И. Козлова, В.Н. Шеин, А.Л. Заплатников, В.В. Никитин РМАПО, Тушинская детская городская больница Департамента здравоохранения г. Москвы Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздравсоцразвития России
Описан клинический случай редкого генетического заболевания с нарушением функции дыхания, приведена стратегия клинического сопровождения.
Ключевые слова: врождённый центральный гиповентиляционный синдром, стратегия лечения
Врождённый центральный гиповентиляционный синдром (congenital central hypoventilation syndrome - CCHS), OMIM 209880 (известный также как «синдром проклятия русалки», синдром Ундины) - редкое аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся нарушением автономного контроля дыхания в отсутствии нервномышечных, лёгочных, кардиологических заболеваний или поражения ствола мозга [4]. Нарушение автономного контроля дыхания приводит к неадекватному вентиляционному ответу на гиперкапнию и гиперксимию. В мире описано около 300 случаев данного заболевания. Дыхание - нормальное во время бодрствования, но во время сна у больных наблюдается гиповентиляция (неглубокое дыхание с нормальной частотой). У наиболее тяжёлых пациентов гиповентиляция наблюдается как во время сна, так и во время бодрствования. У таких пациентов заболевание проявляется уже в первые часы жизни и характеризуется цианозом и увеличением уровня углекислого газа, но бывают пациенты и с более поздней манифестацией гиповентиля-ционного синдрома. Поскольку CCHS-синдром обычно проявляется в периоде новорождённости и мимикрирует множество заболеваний, дифференциальный диагноз требует исключения разнообразных состояний, сопровождающихся альвеолярной гиповентиляцией.
Наиболее частой молекулярно-генетической причиной гиповентиляционного синдрома является экспансия полиаланинового тракта в гене РНОХ2В хромосомы 4р12, число повторов прямо пропорционально тяжести заболевания. Реже причиной заболевания являются точковые мутации в этом гене. Ввиду того что CCHS является аутосомно-доминантным заболеванием с неполной пенетрантностью, родители больных детей могут быть бессимптомными носителями
гена заболевания. Количественный генотипический анализ выявил значимую ассоциацию между длиной мутировавших нуклеотидных повторов полиаланина в гене PHOX2B и числом симптомов ANSD (р = 0,021), но не для числа ANSD-пораженных систем (р = 0,129). Значимая ассоциация наблюдалась между распределением длины мутационных повторов и ежедневной продолжительностью требуемой вентиляторной поддержки (р = 0,03). Очень редко молекулярно-генетической причиной заболевания могут быть мутации в других генах: RET, GDNF, EDN3, BDNF и ASCL1.
CCHS-синдром представляет собой экстремальную манифестацию дисфункции/дисрегуляции автономной нервной системы (ANS), являясь уникальным нарушением респираторного контроля [2, 3, 5, 6-9].
Классический CCHS-синдром характеризуется адекватной вентиляцией в состоянии бодрствования, но гиповентиляцией с нормальной частотой дыхания и поверхностным дыханием во время сна; большинство поражённых детей гиповентилируются и в том, и в другом состоянии. В периоде новорождён-ности пациенты, как правило, имеют оба эти нарушения. При этом часто имеются физиологические и анатомические проявления генерализованной дисфункции автономной нервной системы (ANSD): нарушения регуляциии автономной нервной системы; нарушения развития структур, происходящих из «неврального гребня»; нейрокристопатии.
Нейрокристопатии включают болезнь Гиршпрун-га - врождённое отсутствие парасимпатических внутренних ганглиозных клеток переднего отдела кишечника, которое наблюдается у 16-20 % пациентов с CCHS-синдромом, что носит название HADDAD-syndrome по имени автора, описавшего его в 1978 г. Опухоли, происходящие из неврального гребня, включают нейробластому, ганглионейро-
журнал «Земский Врач» № 2(13)-2012
му и ганглионейробластому, наблюдаются у 5-6 % детей с CCHS-синдромом.
Многим успешно вентилируемым пациентам на сегодня уже более 20 лет, что предполагает нормальную продолжительность жизни несмотря на генетический дефект. Причина смерти у пациентов с CCHS-синдромом связана с невозможностью обеспечения оптимальной вентиляции.
Ребёнок, требующий вентиляторной поддержки круглосуточно, нуждается в трахеостомии и установке домашней вентиляторной системы. Для повышения мобильности и улучшения качества жизни в последующем детям необходима имплантация стимулятора диафрагмального нерва, что в настоящее время выполняется торакоскопически.
Учитывая единичные сообщения о данном синдроме в отечественной медицинской литературе [1], приводим описание клинического случая.
Маша Б.
Из анамнеза известно, что девочка родилась от I патологически протекавшей беременности (угроза прерывания во втором триместре, ОРВИ, ФПН, кан-дидоз, хронический пиелонефрит, многоводие), I срочных оперативных родов в головном предлежании на 40-й неделе, с преждевременным излитием вод. Оценка по Апгар 9/9, масса при рождении 2850 г, рост 52 см. С первых суток жизни отмечалось угнетение сознания, сниженная двигательно-рефлекторная активность, периодические приступы апноэ. Самостоятельно не купирующиеся прогрессирующие приступы апноэ на вторые сутки жизни потребовали перевода ребенка на ИВЛ. На седьмые сутки жизни переведена в отделение реанимации новорождённых ТДГБ № 7, куда поступила в очень тяжёлом состоянии, обусловленном гипоксически-ишемическим поражением ЦНС, синдромом угнетения, ДН 3 ст. в связи с течением внутриутробной инфекции: внутриутробной пневмонии; НК 2 ст. в связи с постгипок-сической дисфункцией миокарда, персистирующи-ми фетальными коммуникациями на фоне ЗВуР 2 ст., морфофункциональной незрелости.
Аускультативно: дыхание проводится во все отделы, пуэрильное, хрипы проводного характера, влажные. ИВЛ = IMV VR 20 в минуту, Tin 0,38 c, Pin 18 см H2O, PEEP 3 см, Flow 9,0 л/мин, SpO2 98 %, FiO2 23 %. Мокрота слизисто-гнойная, в умеренном количестве.
В динамике сохранялась дыхательная недостаточность 2-3 ст. Параметры ИВЛ постепенно смягчались. Многократные попытки экстубации на фоне применения аналептиков (Кофеин, Сульфокамфока-ин) - без эффекта. В связи с развитием брадипноэ, приступов апноэ ребёнок вновь переводился на ИВЛ. Для дальнейшего лечения девочку перевели в отделение общей реанимации, где сохранялась ДН 2-3 ст. Многократные попытки смягчить параметры вентиляции и перевода на спонтанное дыхание приводи-
ли к выраженным вентиляционным нарушениям, падению сатурации до критических цифр, брадикар-дии. На ЭЭГ определялась выраженная общемозговая ишемия, дисфункция стволовых структур.
Учитывая отсутствие спонтанного дыхания во время сна, у ребёнка был заподозрен врождённый гиповентиляционный синдром. В возрасте трёх месяцев наложена трахеостома, через которую осуществлялась ИВЛ в прежнем режиме В1РАР с параметрами: PIP 16, PEEP 3, R 14 (спонтанные дыхательные движения до 12-16/мин в период бодрствования), FiO2 30 %; Tins 0,9; I:E = 1:2. На этом фоне оксигенация достаточная - SpO2 100 %. Во время сна - спонтанное дыхание до выраженного брадипноэ с периодами апноэ. Во время бодрствования удавалось отключать ребёнка от респиратора до 20 мин. Девочка находилась на руках у мамы. Адекватно реагировала на окружающее. Улыбалась. Тянулась за игрушками.
В Центре молекулярной генетики МГНЦ РАМН проведён анализ крови на поиск частных мутаций в гене PHOX2B. В результате анализа ДНК выявлено увеличенное число копий GCA-повторов с локализацией в гене PHOX2B, что позволило подтвердить диагноз «центральный врождённый гиповентиляционный синдром».
В возрасте 1 месяца 20 дней у ребёнка развилась клиника низкой кишечной непроходимости вследствие ректо-сигмоидальной формы болезни Гиршп-рунга. В связи с угрозой развития язвенно-некротического энтероколита, низкой кишечной непроходимости, перфорации полого органа была произведена срочная лапаротомия, резекция сигмовидной кишки, наложена колостома.
В возрасте 6 месяцев была закрыта терминальная колостома, выполнена брюшно-промежностная проктопластика по Соаве (в ДГКБ Св. Владимира).
Девочка продолжала находиться в ОРИТ на ИВЛ, параметры которой изменялись в соответствии с динамикой состояния. Прокальциотониновый тест периодически был повышен. Отмечались эпизоды бра-диаритмии, купировавшиеся введением раствора атропина, адреналина, а также развитие геморрагического синдрома (Hb - 66 г/л), тромбоцитопении (12 тыс.) вследствие тяжёлого интоксикационного синдрома при ОРИ, из мокроты высевалась Kleb-siela pneumonia, резистентная ко всем антибактериальным препаратам; из крови - Stenotrophomonas maitophilia, чувствительная к левофлоксацину; из кала - Psudomonas aeruginosa, чувствительная к ген-тамицину и амикацину.
В возрасте 7,5 месяцев девочка перенесла рентгенологически подтверждённую двухстороннюю пневмонию, в возрасте 8 месяцев - обострение ставшего стихать бронхолёгочного процесса, из мокроты выделен полирезистентный штамм Burkholderia (P.) cepacia, развился выраженный гепатолиенальный синдром. На фоне массивной антибактериальной (исполь-
е»с»с>^
зован широчайших спектр всех известных антибиотиков), инфузионной заместительной (плазма, эрит-роцитная масса), ингаляционной терапии состояние девочки улучшилось, она продолжала постоянно находиться на ИВЛ в условиях ОРИТ. Девочка неоднократно обсуждалась на широких консилиумах врачей и кафедральных работников с привлечением в том числе проф. Ю.Л. Мизерницкого. Поскольку в основе заболевания лежит врождённый генетический дефект и девочка будет нуждаться в постоянной ИВЛ, а пребывание её в условиях стационара угрожает постоянным развитием госпитальных инфекций, было предложено организовать респираторную поддержку в домашних условиях под наблюдением выездной паллиативной бригады. Для этого с родителями ребёнка была проведена подробная беседа о возможных осложнениях у больных, находящихся на длительной вентиляции лёгких, разъяснены все условия, необходимые для обеспечения респираторной поддержки в домашних условиях, даны ответы на все возникшие в процессе беседы вопросы. Родители дали согласие на предложенный план лечения. По договоренности с руководителем отдела анестезиологии-реанимации и интенсивной терапии НПЦ мед. помощи детям доц. Г.Г. Прокопьевым, и.о. зав. отд. паллиативной выездной бригады НПЦ А.А. Соньки-ной и главным детским анестезиологом-реанимато-логом Москвы проф. И.Ф. Острейковым ребёнок в сопровождении реанимационной бригады был переведён в НПЦ медицинской помощи детям, где была подобрана адекватная вентиляторная техника, родители были обучены обращению с дыхательной аппаратурой, после чего девочку выписали домой.
Обследование в клинике пульмонологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии полностью подтвердило диагноз врождённого центрального гиповентиляционного синдрома (МКБ-X G 47.3). Сейчас ей один год и два месяца, она окрепла, растёт, развивается, сохранна. Решается вопрос об оперативном лечении за рубежом (имплантация стимулятора диафрагмального нерва).
Литература
1. Кривцова Л.А., Сафонова Т.И., Дорофеева Л.К. и др. Клинический случай врождённого центрального гиповентиляционного синдрома // Вопросы диагностики в педиатрии. 2010. № 2 (2). С. 40-43.
2. Guilleminault C., McQuitty J., Ariagno R.L. et al. Congenital central alveolar hypoventilation syndrome in six infants // Pediatrics. 1982. №70. С. 684-694
3. Haddad YY, Mazza N.M., Defendini R. et all. Congenital failure of automatik control of ventilation, gastrointestinal mobiliti and heart rate // Medicine (Baltimore). 1978. № 57. С. 517-526.
4. Marazita M.L., Berry-Kravis E.M., Silvestri J.M., Weese-Mayer D.E. Congenital Central Hypoventilation Syndrome (CCHS). http://genetics.rusmed-serv.com/refer/article_38.html. Дата обращения - 19.11.11.
5. Mellins R.B., Balfour H.H. Jr., Turino G.M., Winters R.W. Failure of automatic control of ventilation (Ondine's curse). Report of an infant born with this syndrome and review of the literature // Medicine (Baltimore). 1970. №49. С. 487-504.
6. Paton J.Y, Swaminathan S., Sargent C.W., Keens T.G. Hypoxic and hyper-capnic ventilatory responses in awake children with congenital central hypoventilation syndrome // Am Rev Respir Dis. 1989. № 140. С. 368-372.
7. Shannon D.C., Marsland D.W., Gould J.B. et al. Central hypoventilation during quiet sleep in two infants // Pediatrics. 1976. №57. С. 342-346.
8. Weese-Mayer D.E., Hunt C.E., Brouillette R.T., Silvestri J.M. Diaphragm pacing in infants and children // J Pediatr. 1992. № 120. С. 1-8.
9. Weese-Mayer D.E., Shannon D.C., Keens T.G., Silvestri J.M. American Thoracic Society Statement. Idiopathic congenital central hypoventilation syndrome. Diagnosis and management // Am J Respir Crit Care Med.1999. № 160. С. 368-373.
Congenital central hypoventilation
I.F. Ostreykov, Y.Y. Sokolov, Y.L. Mizernitski,S.I. Kozlova, V.H. Shein, A.L. Zaplatnikov, V.V. Nikitin
Moscow SRI for Pediatrics and Pediatric Surgery
Taldomskaya st. 2, Moscow, 125412
The clinical case of rare genetic disease with infringement of function of breath is described, strategy of clinical support is resulted.
Key words: congenital central hypoventilation syndrome, strategy of treatment.
