CC BY
136
© Коллектив авторов, 2011
Ф.К. Лагкуева1, М.Ф. Логачев2, И.С. Тебиева1, З.К. Гешоева1
ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ: ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, НЕОНАТАЛЬНЫЙ СКРИНИНГ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ СКРИНИНГА В РЕСПУБЛИКЕ СЕВЕРНАЯ ОСЕТИЯ-АЛАНИЯ
Медико-генетическая консультация Республиканской детской клинической больницы Республики Северная Осетия — Алания, г. Владикавказ; 2ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва
ВОПРОСЫ ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ, ПРОЖИВАЮЩИХ В РАЗЛИЧНЫХ РЕГИОНАХ РОССИИ
Врожденный гипотиреоз (ВГ) - одно из наиболее распространенных заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) у детей, обусловленное относительной или абсолютной недостаточностью тиреоидных гормонов (ТГ), характеризующееся задержкой физического и нервно-психического развития, метаболическими расстройствами и неврологическими нарушениями [1].
ВГ - гетерогенная группа болезней, различающихся по локализации, причинам возникновения и степени выраженности патологического процесса. Выделяют первичный, вторичный, третичный и периферический ВГ. Наиболее широко распространен первичный ВГ, который развивается вследствие дисгенезии (аплазии, гипоплазии, дистопии) ЩЖ и встречается с частотой 1:2000-7000, составляя 85-90% всех случаев ВГ. Вторичный и третичный варианты гипотиреоза обусловлены морфофункциональной незрелостью гипота-ламо-гипофизарной системы и характеризуются изолированной недостаточностью тиреотропного гормона (ТТГ) или пангипопитуитаризмом, встречаются не более чем у 3-4% больных с частотой 1:100 000. Крайне редкой формой является наследственно обусловленная патология мембранных рецепторов, сопровождающаяся резистентностью тканей к ТГ - периферический ВГ. Существуют также семейные, ауто-сомно-рецессивно наследуемые формы ВГ, обусловленные дисгормоногенезом, сопровождающиеся врожденным зобом и встречающиеся с частотой 1:30 00050 000. Кроме того, следует отметить, что симптоматически гипотиреоз может входить в состав ряда моногенных и хромосомных синдромов: синдромы Йохансон-Близзара, Пендреда, Хоффмана, Дауна, Шерешевского-Тернера [2].
Особой формой заболевания является транзитор-ный гипотиреоз, обусловленный природным дефицитом йода в регионе, патологией ЩЖ у матери, задержкой внутриутробного развития, гипоксией, перинатальным поражением ЦНС. Транзиторный гипотиреоз носит временный характер и проходит спонтанно, однако даже непродолжительный дефицит ТГ неблагоприятно сказывается на развитии ребенка [3].
В основе любой формы гипотиреоза лежит дефицит ТГ, который приводит к грубым нарушениям процессов роста и дифференцировки органов и систем организма, при этом больше других страдает ЦНС. Гипотироксинемия приводит к задержке процессов миелинезации нервных волокон, снижает накопление липидов и гликопротеидов в нервной ткани, что в конечном итоге вызывает морфофункциональные нарушения в мембранах нейронов и проводящих путях мозга [2].
Типичная клиническая картина ВГ у новорожденных встречается всего в 10% случаев. Наиболее характерными признаками ВГ являются переношенная беременность (более 40 недель), большая масса тела при рождении, отечное лицо, полуоткрытый рот с широким «распластанным» языком, локализованные отеки, грубый голос, позднее отхождение мекония, позднее заживление пупочной ранки, пупочная грыжа, затянувшаяся желтуха.
Развернутая клиническая картина ВГ (вялость, сонливость, отставание физического и нервно-психического развития, сухость и шелушение кожи, мак-роглоссия, гипотермия, запоры и др.) проявляется к 3-6 месяцам жизни. В эти сроки формируются тяжелые необратимые соматические и метаболические нарушения [4, 5].
Контактная информация:
Лагкуева Фатима Катабиновна - к.м.н., врач-генетик медико-генетической консультации РДКБ г. Владикавказа
Адрес: 362003 Республика Северная Осетия-Алания, г. Владикавказ, ул. Барбашова, 33
Тел.: (8672) 52-39-90, E-mail: tebinna@mail.ru
Статья поступила 26.01.11, принята к печати 26.02.11.
Результаты целого ряда исследований выявили наличие корреляционной связи между сроками начала терапии и индексом интеллектуального развития детей, при этом доказано, что отсутствие или позднее начало заместительной гормональной терапии влекут за собой неотвратимую умственную отсталость [6-9].
Ранняя диагностика ВГ возможна только на основании гормональных исследований, произведенных в первые дни жизни ребенка. Учитывая достаточно высокую частоту встречаемости ВГ, незначительную выраженность и полиморфизм клинической симптоматики в первые недели жизни, а также серьезные последствия поздней диагностики, с середины 70-х годов во многих странах мира внедрены государственные программы неонатального скрининга на ВГ [10-14].
Скрининг новорожденных на ВГ в большинстве регионов России проводится с 1993 г. в рамках президентской программы «Дети России» и ее подпрограмм «Дети-инвалиды» и «Здоровый ребенок». Протокол скрининга можно представить в виде следующего алгоритма:
I этап - «сбор образцов», осуществляется сотрудниками родильных домов: у доношенных новорожденных в родильном доме на 4-й день жизни, у недоношенных детей - на 7-й день жизни берется кровь из пятки и в виде капель наносится на специальную фильтровальную бумагу (тест-бланк). Все полученные образцы крови высушивают и отправляют в лабораторию неона-тального скрининга.
II этап - «лабораторный анализ»: в условиях специализированной автоматизированной лаборатории, оснащенной иммунофлюоресцентными анализаторами, проводится определение уровня ТТГ в сухих пятнах крови. По рекомендации ВОЗ, пороговый уровень концентрации ТТГ в сухом пятне крови принят за 20 мкМЕ/мл.
III этап - «отслеживание»: осуществляется координаторами скрининга и заключается в уточнении данных II этапа и постановке диагноза, обеспечении лечения и диспансерного наблюдения за больными [15, 16].
Цель работы - оценка эффективности проведения неонатального скрининга на ВГ в РСО-Алания.
Анализ результатов неонатального скрининга на ВГ за период со 2-й половины 1997 г. по 2009 г., а также ретроспективный анализ медицинских карт пациентов с ВГ, диагностированных до внедрения неонатального скрининга, осуществлены в период обследования в Межрегиональной медико-генетической консультации (ММГК) г. Ставрополь и на базе МГК г. Владикавказ.
Массовый неонатальный скрининг на фенилкето-нурию и ВГ был внедрен на территории РСО-Алания с 15 июня 1997 г. приказом Минсоцзащиты и охраны здоровья населения РСО-Алания № 134-7 от 04.07.96 и заключался в проведении мероприятий, предусмотренных I и III этапами. Ответственность за организацию скрининга в республике была возложена на МГК Республиканской детской клинической больницы. В соответствии с приказом Минздрава России от 30.12.93 № 316 II этап осуществлялся в лаборатории скрининга ММГК г. Ставрополь, в качестве прикрепленной территории. При получении завышенных результатов ТТГ на I этапе скрининга, по почте отправлялись информационные письма родителям ребенка и в МГК РСО-Алания. Ретестирование осуществляли в г. Владикавказ и тест-бланки по почте пересылались обратно в г. Ставрополь. Информация о повторном исследовании передавалась телефонограммой в МГК РСО-Алания. Значительный процент неретестированых пациентов был обусловлен почтовыми и транспортными потерями.
Результаты неонатального скрининга на ВГ в период обследования новорожденных в ММГК г. Ставрополь за период со 2-й половины 1997 г. по 2006 г. представлены в табл. 1. Средние сроки постановки диагноза и начала терапии составляли 2-3,5 мес.
Новый этап развития диагностического обследования новорожденных на наследственные заболевания пришелся на 2006 г. В рамках реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» приказом Минздрава России от 22 марта 2006 г.
Таблица 1
Годы Число обследований на ВГ Число повышенных результатов ТТГ на I этапе Ре тест Число выявленных случаев ВГ
абс. % абс. %
1/21997 2733 77,70 50 43 86,0 1
1998 7373 94,60 112 79 70,5 1
1999 3589 49,10 72 64 88,9 1
2000 6761 90,30 128 114 89,1 1
2001 7388 97,60 122 108 88,5 1
2002 7957 98,10 108 94 87,0 3
2003 8196 96,60 64 57 89,0 2
2004 5868 70,60 46 40 87,0 2
2005 6972 88,10 62 49 79,0 2
2006 8173 96,40 89 83 93,0 3
Итого 65 010 85,91 853 731 85,8 17
Результаты неонатального скрининга на ВГ в период обследования новорожденных в ММГК г. Ставрополь
148
Педиатрия/2011/Том 90/№ 4
Таблица 2
Результаты неонатального скрининга на ВГ в период обследования в МГК РСО-Алания
Годы Число обследований на ВГ Число повышенных результатов ТТГ на I этапе Рет ест Число выявленных случаев ВГ
абс. % абс. %
1/22006 3029 44,32 44 42 95,46 -
2007 3797 39,10 18 16 87,5 6
2008 5102 50,63 25 25 100 5
2009 6946 68,86 22 22 100 5
Итого 18 874 54,62 109 105 95,74 11
№ 85 спектр скринируемой патологии расширен до 5 заболеваний, и к ФКУ и ВГ был добавлен еще скрининг на муковисцидоз, адреногенитальный синдром и галактоземию. В 2006 г. лаборатория МГК ДРКБ РСО-Алания была оснащена многофункциональной автоматизированной комплексной лабораторией фирмы Wallak (Финляндия), что позволило проводить лабораторные обследования в рамках II этапа неонатального скрининга самостоятельно. В штат МГК введен врач-эндокринолог, осуществляющий лечение и диспансерное наблюдение больных ВГ.
Организация I этапа скрининга стала строиться на тесном сотрудничестве между МГК и родовспомогательными учреждениями республики, которые ежемесячно подавали информацию о родившихся и охваченных обследованием детях. С целью улучшения и оценки качества проведения скрининга в МГК была разработана и внедрена компьютерная программа, позволяющая автоматизировать регистрацию поступающих бланков и их сверку с отчетами родильных домов.
В адрес ответственных по проведению III этапа неонатального скрининга на уровне городских и районных поликлиник направлялись телефонограммы и информационные письма о необходимости срочного повторного обследования детей, выявленных при первичном обследовании. Данные о ретестированных детях также вносятся в информационную программу.
Результаты неонатального скрининга на ВГ в период обследования новорожденных в МГК РСО-Алания за период со 2-й половины 2006 г. по 2009 г. представлены в табл. 2. Сроки постановки диагноза и начала заместительной гормональной терапии составили 14-18 суток.
Всего за 13-летний период со 2-й половины 1997 г. по 2009 г. на территории РСО-Алания родились 105 794 детей, из них подлежали обследованию с учетом мертворожденных и умерших до забора крови - 104 847 новорожденных. В рамках I этапа забор крови на тест-бланк осуществлен в 103 112 случаях, что составило 98,36% от числа подлежащих обследованию. В связи с отказом родителей от забора крови в родильном доме 1684 (1,57%) новорожденных не обследованы на I этапе. Однако 5985 (5,8%) бланка были утеряны в процессе почтово-транспортных перевозок и в ММГК г. Ставрополь были доставлены 97 127 бланков. На II этапе уровень ТТГ определен в 80 855 (78,41%) случаях. 16 260 (21,58%) новорожденных не обследованы в связи с периодическим отсутствием реактивов в лабораториях неонатального скрининга. Число повышенных результатов ТТГ на I этапе и уровень ретестирования представлены на рисунке.
У 918 детей (1,13% от числа обследованных) концентрация ТТГ в крови превысила пороговый уровень - 20 мкМЕ/мл. Эти дети составили группу риска по ВГ и были вызваны для ретестирования. На II этапе обследованы 794 ребенка, что составило 86,49% от числа подлежащих ретестированию. Следует отметить, что уровень ретестирования в период обследования в качестве прикрепленной территории составил 85,62%, а в период самостоятельного проведения скрининга - 95,74%.
Причинами неретестирования были отказ родителей (26 - 32,24%), не проживание семьи по указанному в тест-бланке адресу (76 - 40,48%), смерть ребенка (8 - 9,92%), проживание в другом регионе РФ (14 -17,36%).
Таблица 3
Анализируемый период Количество диагностированных случаев по скринингу/по выявляемости Средний возраст детей на момент установки диагноза по скринингу/по выявляемости
Доскрининговый период (13 лет) -/8 -/4года
Период обследования в ММГК г. Ставрополь (10 лет) 17/4 2-3 месяца/7 месяцев
Период обследования в МГК РСО-Алания (3года) 16/2 2-3 недели/8 месяцев
Количество диагностированных случаев ВГ и средний возраст детей на момент установки диагноза
140
120
1997 1999 2001 2003 2005 2007 2009
Годы
Рисунок. Число повышенных результатов ТТГ на I этапе скрининга и уровень ретестирования детей. 1-й столбик - число выявленных на I этапе, 2-й столбик - число ретестированных.
Главная цель скрининга - неформальный забор крови и даже непроведение анализа, а своевременное и правильное лечение выявленных больных. Нами проведен ретроспективный анализ медицинских карт 47 пациентов, состоящих на «Д» учете в МГК с диагнозом ВГ для определения сроков начала терапии (табл. 3).
За 13-летний доскрининговый период на территории республики родились 95 000 детей, распространенность ВГ составила 1:11 875 родившихся детей, а за аналогичный период проведения массового обследования новорожденных - 1:2073 обследованных и 1:2698 родившихся новорожденных. Однако в ходе «Д» наблюдения у 11 пациентов, выявленных по скринингу, на
фоне заместительной гормональной терапии наблюдалось восстановление активности собственной ЩЖ к концу 1-го года жизни. В связи этим средняя частота ВГ в данный период составила 1:2887.
Проведение неонатального скрининга на базе МГК РСО-Алания по сравнению с периодом обследования в ММГК г. Ставрополя позволило:
• повысить охват новорожденных на I этапе до 100% (в связи с отсутствием транспортных потерь);
• сократить сроки получения результатов первичного исследования с 30 до 10 суток;
• повысить процент ретестирования в среднем с 86 до 96%;
• сократить сроки ретестирования с 1,5 месяцев до 14-16 суток;
• сократить сроки постановки диагноза с 2-3 месяцев до 14-20 суток.
В целом внедрение программы неонатального скрининга в РСО-Алания позволило:
• получить истинные данные о частоте выявляе-мости ВГ, которая составила 1:2073, что выше, чем в среднем по РФ (1:3686);
• повысить выявляемость данной патологии в 5 раз по сравнению с доскрининовым периодом;
• сократить сроки постановки диагноза с 4 лет (до внедрения скрининга) до 2-3-недельного возраста;
• предупредить развитие умственной отсталости и инвалидности у 99% детей с ВГ.
Таким образом, качественное осуществление программы неонатального скрининга на ВГ - реальная возможность сохранения здоровья детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Голихина ТА., Матулевич СА, Шумливая Е.О. Скрининг на врожденный гипотиреоз в Краснодарском крае. Пробл. эндокринологии. 2006; 52 (6): 16-19.
2. Дедов И.И., Петеркова В.И. Руководство по детской эндокринологии. М.: Универсум Паблишинг, 2006.
3. Жученко ЛА, Калиненкова С.Г. Врожденный гипотиреоз: клиника, диагностика, неонатальный скрининг, результативность скрининга в Московской области. Вопр. практ. пед. 2006; 1 (1): 83-85.
4. Врожденный гипотиреоз у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение: Пособие для врачей. Под ред. И.И. Дедова. В.А. Петерковой, О.Б. Безлепкиной. М.: Медицина, 2006.
5. Miroshnikova IV, Bakulina YG.
5th
Meeting of the
International Society for Neonatal Screening «Neonatal Screening from the Spot to Diagnosis and Treatment». Geneva, 2002: 26.
6. Клименко ТА., Безлепкина О.Б., Чикулаева ОА Интеллектуальное развитие при врожденном гипотиреозе. Клин. и эксп. тиреоидология. 2010; 6 (4): 17-21.
7. Caldonazzo A, Fernandez PT, Riechi TI, et al. Brazil Impairment in the performance on dynamic psycho-pedagogical evaluation of children with congenital hypothyroidism. ESPE, 2009
8. Dimitropoulos A, Molinari L, Etter K, et al. Switzerland Childran with congenital hypothyroidism long-term intellectual outcome after early high-dose treatment. Pediatr. Res. 2009; 65: 242-248.
9. Koibuchi N. The Role of Thyroid Hormone on Cerebral Development. Cerebel. 2008; 7 (4): 530-533.
10. Новиков П.В. Основные направления ранней диагностики и терапевтической коррекции наследственных заболеваний у детей. Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2006; 6: 66-72.
11. Мурзабаева С.Ш., Малиевский О А, Печенина Г.В. и др. Эффективность неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в Республике Башкортостан. Мед. генетика. 2004; 3 (11): 14-16.
12. Программы массового скрининга: технические, социальные и этические вопросы. Мед. генетика. 2006; 3: 21-23.
13. Шарипова М.К. Итоги четырехлетнего неонатального скрининга в Узбекистане. Мед. генетика. 2004; 3 (2): 24-27.
14. Shigematsu Y, Hata I, Tanaka Y. Target diseases in newborn screening by tandem MS in Japan.
5th
Meeting of the
Intern. Society for Neonatal Screening «Neonatal screening from the spot to diagnosis and treatment». Genova, Italy. 2002: 118-120.
15. Юргель Н.В., Корнеев ДА., Никонов Е.Л. Организация и контроль проведения массового обследования новорожденных на врожденные и наследственные заболевания в рамках приоритетного национального проекта в сфере здравоохранения. Менеджемент качества в сфере здравоохранения и социального развития. 2007; 2: 15-30.
16. Письмо департамента здравоохранения г. Москвы от 14.11.2006 № 6 33-18-2979. Врожденный гипотиреоз у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение. Пособие для врачей. Скрининг врожденного гипотиреоза в Российской Федерации: опыт, проблемы, пути оптимизации. М., 2005.
