CC BY
101
Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз в йоддефицитном регионе
И.Л. Алимова, Т.М. Романкова
Смоленская государственная медицинская академия
Neonatal screening for congenital hypothyroidism in an iodine-deficient region
I.L. Alimova, T.M. Romankova
Smolensk State Medical Academy
Представлен анализ эффективности неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз после организации лабораторного этапа диагностики на региональном уровне. В сравнении с периодом, когда лабораторная диагностика проводилась на базе медико-генетической консультации другого региона, отмечены высокий процент обследования новорожденных, улучшение вы-являемости заболевания, сокращение сроков начала лечения. Мониторинг результатов неонатальной гипертиреотропинемии, анкетирование женщин показали недостаточную йодную обеспеченность и необходимость контроля за проведением йодной профилактики во время беременности. Постоянная информационная работа среди медицинских работников и населения групп риска о необходимости и методах йодной профилактики способствует повышению комплаентности беременных и уменьшает частоту транзиторной дисфункции щитовидной железы у новорожденных.
Ключевые слова: дети, врожденный гипотиреоз, неонатальный скрининг, йодный дефицит.
The article analyzes the efficiency of neonatal screening for congenital hypothyroidism after organizing the laboratory stage of diagnosis at a regional level. Compared to the period when laboratory diagnosis was made on the basis of medico-genetic counseling in another region (Bryansk Region), there is a high percent of newborn examinations, better detection rate of the disease, and a shorter treatment time. Monitoring the results of neonatal hyperthyreotropinemia, questionnaire surveys of women demonstrated insufficient iodine provision and the necessity of controlling iodine prophylaxis during pregnancy. Constant informational work on the need for iodine prophylaxis methods among medical workers and risk population groups facilitates higher compliance in pregnant women and decreases the frequency of transient thyroid dysfunction in the newborn.
Key words: children, congenital hypothyroidism, newborn screening, iodine deficiency.
Эффективным методом ранней диагностики врожденного гипотиреоза, позволяющим своевременно начать заместительную терапию и предотвратить развитие инвалидизирующих осложнений, является неонатальный скрининг [1—3]. Несмотря на то что в России скрининг на это заболевание проводится с 1992 г., не во всех регионах целесообразность его проведения оправданна с клинико-экономической точки зрения. На сегодняшний день достаточно много публикаций, посвященных различным аспектам диагностики и лечения детей с врожденным гипотиреозом, а также эффективности нео-натального скрининга на региональном уровне [4]. Однако анализ результатов скрининга и поиск возможностей повышения его эффективности по-прежнему не теряют своей актуальности для любого региона России, поскольку способствуют сохранению
© И.Л. Алимова, Т.М. Романкова, 2013 Ros Vestn Perinatol Pediat 2013; 1:70-75
Адрес для корреспонденции: Алимова Ирина Леонидовна — д.м.н., зав. каф. госпитальной педиатрии с курсом неонатологии Смоленской государственной медицинской академии 214019 Смоленск, пр. М. Конева, д. 30 В
Романкова Татьяна Михайловна — врач клинико-лабораторной диагностики медико-генетической консультации Перинатального центра 214000 Смоленск, ул. Шевченко, д. 71
здоровья детей с указанным заболеванием.
Определенный интерес представляют данные о выявляемой в рамках неонатального скрининга транзиторной гипертиреотропинемии, в формирование которой у новорожденных существенный вклад вносит недостаточная йодная обеспеченность женщин во время беременности. Поскольку преходящая функциональная недостаточность щитовидной железы в неонатальном периоде оказывает неблагоприятное влияние на течение периода адаптации новорожденного ребенка, а также последующее психоневрологическое развитие и состояние здоровья в целом [5—7], вопросы профилактики данного состояния остаются предметом пристального внимания медицинских специалистов разного профиля.
В настоящее время для восполнения йодной недостаточности используются различные методы. Наиболее эффективным, рекомендованным ВОЗ и другими международными организациями методом является массовая (популяционная) йодная профилактика, которая заключается в постоянном использовании йодированной пищевой соли. Эффективной считается профилактическая программа, охватывающая йодированной солью не менее 90% домохозяйств [8]. К сожалению, до сегодняшнего
Алимова И.Л., Романкоеа Т.М. Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз в йоддефицитном регионе
дня в России йодированную соль в силу различных обстоятельств потребляет только 30% населения [9]. Кроме того, в определенные периоды жизни потребность организма в йоде возрастает и возникает необходимость в дополнительном назначении физиологических доз йода в виде лекарственных препаратов, особенно в том случае, если в стране или регионе нет устойчивой программы массового йодирования соли.
К группам повышенного риска развития йоддефи-цитных заболеваний, по данным ВОЗ (2007), наряду с детьми до 2 лет относятся беременные и кормящие женщины, которым рекомендовано повысить уровень потребления йода с 200 до 250 мкг/сут. Для обеспечения данной суточной нормы необходимо рассматривать различные варианты и комбинации методов йодной профилактики, приспособленные к существующему уровню потребления йода в той или иной популяции [10, 11]. Учитывая, что изменения и последствия, вызванные недостатком йода на этапе внутриутробного развития, являются самыми прогностически неблагоприятными, важным с клинической точки зрения является мониторинг эффективности программ восполнения йодного дефицита среди беременных женщин.
Цель: оценить эффективность неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз и программы профилактики йодного дефицита на региональном уровне.
ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ И мЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
У новорожденных на 4-й день жизни (у недоношенных на 7—14-й день) проводился забор капиллярной крови с нанесением на пористую фильтровальную бумагу. После тщательного высушивания бланки направлялись в скринирующую лабораторию, оснащенную многофункциональной автоматизированной иммунологической системой «DELFIA», состоящей из анализатора VICTOR-2D фирмы «Wallac» и комплекта вспомогательного оборудования.
Определение уровня тиреотропного гормона в образце цельной крови новорожденных осуществлялось иммунофлюоресцентным методом с использованием реактивов «DELFIA Neonatal TSH». Пороговым значением для выявления врожденного гипотиреоза яв-
лялся уровень тиреотропного гормона >20мкЕД/мл. В образцах с повышенным показателем проводили повторное определение содержания тиреотропного гормона в двух параллелях. Все дети с первичной ги-пертиреотропинемией вызывались телефонограммой на повторное обследование — ретест. При повышенном значении тиреотропного гормона >5мкЕД/мл (для детей старше 14 дней жизни) проводилась серологическая верификация диагноза. Исследование уровня тиреотропного гормона и свободного тироксина в сыворотке крови осуществлялось иммуно-флюоресцентным методом с использованием реактивов «DELFIA TSH Ultra и fT4». При интерпретации результатов использовались собственные референс-ные интервалы, полученные при обследовании 135 практически здоровых детей в возрасте 1—3 мес: ти-реотропный гормон 0,4—4,3мкЕД/мл; свободный тироксин 8,8—21,8 пмоль/л.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью пакета программ Statistica 7.0 (StatSoft, США). Качественные признаки описывались в виде долей и абсолютных значений. Для количественных признаков вычислялись медиана, крайние квартили [25, 75].
результаты и обсуждение
В Смоленской области обследование новорожденных на врожденный гипотиреоз в период с 1994 по 2007 г. осуществлялось на базе лаборатории медико-генетической консультации Брянского областного диагностического центра. Анализ результатов неонатального скрининга показал его недостаточную эффективность (табл. 1).
Так, ежегодно от 24,4% в 1995 г. до 96,5% в 2003 г. (в среднем 65,3%) новорожденных от числа родившихся живыми в Смоленской области проходили скрининг на врожденный гипотиреоз, что в основном было связано с нерегулярным проведением лабораторного тестирования из-за отсутствия реактивов за счет средств федерального бюджета. Такая ситуация приводила к тому, что по результатам скрининга выявлялся ежегодно, как правило, 1 случай врожденного гипотиреоза. В то же время педиатрической службой и детскими эндокринологами Смоленской области ежегодно диагностировались 2—3
Таблица 1. Сравнительная характеристика результатов неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в Смоленской области (Ме [25; 75])
Показатель Рекомендуемые показа- Средние показатели
тели 1994—2006 гг. 2007—2011 гг.
Охват новорожденных скринингом, % Не менее 95 65,3 [52,6—77,2] 99,5 [99,4—99,6]
Время от сбора образцов крови до их доставки, дни До 2 21 [14—35] 4 [2—5]
Время до начала лечения, дни Менее 30 75 [54—90] 20 [16—29]
случая врожденного гипотиреоза на основании выявления типичного симптомокомплекса заболевания. При этом частота заболевания среди новорожденных была ниже среднестатистической по России (1:5310).
Кроме того, время постановки диагноза врожденного гипотиреоза с учетом результатов неонатального скрининга в среднем составляло около 2,5 мес. Одной из основных причин увеличения сроков обследования детей являлось почтовое сообщение, приводящее к позднему поступлению исследуемого материала (бумажных бланков с образцами крови) из Смоленской области в лабораторию Брянского областного диагностического центра. Обратная информация о результатах анализов (тиреотропный гормон >20 мкЕД/мл) поступала также по почте. Исключение составляли новорожденные со значениями ти-реотропного гормона выше 100 мкЕД/мл, о которых сведения дублировались по телефону.
Вместе с тем ежегодно 50 — 100 новорожденных Смоленской области с показателем тиреотропного гормона выше 20 мкЕД/мл нуждались в проведении ретеста. Однако среди этих детей в Брянском областном диагностическом центре ретестирование было проведено в единичных случаях, что связано с прогнозируемой (ввиду необходимости почтовых сообщений) длительностью срока от первичного обследования до получения результатов ретестирования. Поэтому при любом исходном значении тиреотроп-ного гормона выше 20 мкЕД/мл повторное определение его уровня проводилось в сыворотке крови на базах лечебно-профилактических учреждений Смоленской области.
Учитывая полученные данные, приказом Департамента здравоохранения Смоленской области с 2007 г. неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз стал проводиться на базе лаборатории медико-генетической консультации Смоленской областной клинической больницы, а затем Перинатального центра. Данное решение было принято с целью улучшения качества неонатального скрининга, оперативной связи с районами области, взаимной координации действий родовспомогательных учреждений и медико-генетической консультации и потребовало дополнительного софинансирования, улучшения материально-технической базы, оснащения лабораторной службы современным оборудованием и подготовки квалифицированных кадров.
В результате принятых мер охват новорожденных скринингом на врожденный гипотиреоз в 2007—2011 гг. составил практически 100% (см. табл. 1). Бумажные бланки с первичными образцами крови поступали в среднем через 4 дня от даты их сбора, на ретест — через 10 дней после передачи сведений о результатах скрининга в детскую поликлинику по месту жительства ребенка. Охват ретестом достиг 90,7%. Соответственно врожденный гипотиреоз диагностируется в оптималь-
ные сроки (в 1-й месяц жизни) и своевременно назначается заместительная терапия.
Всего за 2007—2011 гг. обследовано 48 455 новорожденных, выявлено 15 детей с врожденным гипотиреозом, частота заболевания среди новорожденных Смоленской области составила 1:3230 (в Российской Федерации 1:4132). Одним из ожидаемых положительных медико-социальных эффектов от проведения неонатального скрининга на региональном уровне является отсутствие инвалидизирующих отклонений в состоянии здоровья детей, в то время как половина пациентов с установленным диагнозом врожденного гипотиреоза в период 1994—2006 гг. имеют социальный статус инвалида детства вследствие задержки психомоторного развития и других неврологических нарушений.
Помимо диагностики врожденного гипотиреоза мониторинг показателя тиреотропного гормона, выполняемый в рамках программы неонатального скрининга, может на популяционном уровне использоваться для оценки эффективности программ йодной профилактики. Территория считается свободной от йодного дефицита, если частота неонатального показателя тиреотропного гормона выше 5мкЕД/мл не превышает 3% (ВОЗ, 1991).
Следует подчеркнуть, что в Смоленской области в 1998 г., как и во многих регионах России, была проведена оценка степени тяжести йодного дефицита по результатам комплексного обследования детского населения с использованием международных критериев (ВОЗ, 1991), при этом частота неонатальной ги-пертиреотропинемии в среднем по области составила 36% [12]. На основании полученных данных йодный дефицит на территории Смоленской области был расценен как легкий и среднетяжелый. Это диктовало необходимость активного проведения комплекса мероприятий по йодной профилактике, что было утверждено администрацией Смоленской области в целевой программе «Экология и здоровье детей Смоленской области».
Для оценки эффективности программы профилактики йодного дефицита был проведен мониторинг данных неонатального скрининга. Частота неона-тальной гипертиреотропинемии в Смоленской области в 2008 г. составила 19%, что свидетельствовало о недостаточной эффективности йодной профилактики на региональном уровне, прежде всего среди беременных женщин (табл. 2).
Для анализа и выяснения причин сложившейся ситуации было проведено анкетирование 120 беременных женщин, которое позволило выявить ряд проблем, связанных с йодной профилактикой. Выяснилось, что 40 (33,3%) женщин ничего не знали о необходимости постоянного употребления йодированных продуктов и возможности применения лекарственных препаратов во время беременности
Алимова И.Л., Романкова Т.М. Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз в йоддефицитном регионе Таблица 2. Показатели неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в Смоленской области
Год Количество обследован-
ных новорожденных
абс. %
1998 6234 77,2 159 2,6
2008 9795 99,7 85 0,9
2011 10 118 99,9 56 0,6
Примечание. ТТГ — тиреотропный гормон.
с целью профилактики йоддефицитных заболеваний. Из числа опрошенных 59 (49,1%) женщин во время беременности использовали периодически в питании йодированную соль; 14 (11,6%) женщин принимали ежедневно во время беременности лекарственные препараты йодида калия в необходимой дозировке, но только 6 из них — с I триместра беременности; 12 (10%) беременных получали витаминно-минераль-ные комплексы с содержанием йода, однако суточная доза йода в их составе была недостаточной. В отдельных случаях женщины были уверены, что принимали во время беременности йодсодержащие вита-минно-минеральные комплексы, в состав которых, однако, йод не входил.
Из числа опрошенных 15 (12,5%) женщин отметили, что медицинские работники женских консультаций рекомендовали им употреблять йодсодержа-щие лекарственные препараты для предупреждения отклонений в развитии детей. В остальных случаях женщины не были в полном объеме информированы о целях и значении непрерывного приема йодсодер-жащих препаратов для состояния здоровья будущего поколения. Несмотря на то что 40 (33,3%) беременных получили лекарственные йодсодержащие препараты бесплатно, не имея достаточной мотивации и не понимая серьезность медико-социальных последствий некорригируемого йодного дефицита, принимали их нерегулярно. Как следствие, при анализе экскреции йода с мочой у 116 беременных, проживающих в Смоленске (совместная работа Эндокринологического научного центра и местных органов здравоохранения, 2009 г.), медиана йодурии составила 62,7 мкг/л, что свидетельствовало о недостаточном потреблении йода беременными. Только у 5 (4,3%) женщин йодурия соответствовала гестационной норме (150-250 мкг/л) [8].
Полученные результаты явились основанием для популяризации знаний среди медицинских работников и населения о последствиях йодного дефицита и методах его профилактики. Были проведены областные и городские семинары, выпущены информационные письма для врачей гинекологов и педиатров, сделаны передачи и выступления на местном телевидении по данной проблеме. В результате среди 10 118 обследованных новорожденных в 2011 г. уровень
Число выявленных новорожденных с врожденным гипотиреозом
абс. частота
2240 36 1 1:8075
1908 19 4 1:2450
946 9 3 1:3400
тиреотропного гормона выше 5 мкЕД/мл был отмечен у 946 (9,4%) детей, и по сравнению с 2008 г. данный показатель снизился в 2 раза, однако желаемый уровень неонатальной гипертиреотропинемии (<3%) пока не достигнут.
Таким образом, частота неонатальной гипертиреот-ропинемии четко коррелирует с проводимыми мероприятиями по профилактике дефицита йода во время беременности. В то же время необходимо подчеркнуть, что профилактические мероприятия должны проводиться постоянно и непрерывно под наблюдением медицинских работников, поскольку дефицит йода является стабильным природным фактором и не может быть нивелирован эпизодическими мероприятиями.
ВЫВОДЫ
1. Преимуществом выполнения лабораторного этапа неонатального скрининга на региональном уровне является улучшение оперативной связи и взаимной координации действий родовспомогательных, педиатрических лечебно-профилактических учреждений и медико-генетической службы, а также возможность дополнительного финансирования программы за счет средств регионального бюджета.
2. Организация лабораторного этапа неонаталь-ного скрининга на региональном уровне позволила добиться высокого процента обследования новорожденных (99,5%), улучшения выявляемости врожденного гипотиреоза (1:3230), уменьшения сроков обследования и начала заместительной терапии (20 дней), предотвращения инвалидизации пациентов.
3. Оценка в динамике неонатальной гипертиреот-ропинемии и анкетирование беременных женщин позволили своевременно выявить низкую приверженность женщин рекомендациям восполнения йодного дефицита, оценить реализацию региональной программы йодной профилактики, обосновать и проконтролировать мероприятия по повышению ее эффективности.
4. Усиление информационной работы среди медицинских работников и населения по проблеме йодного дефицита привело к снижению частоты транзиторной дисфункции щитовидной железы у новорожденных с 19% (в 2008 г.) до 9,4% (в 2011 г.).
Количество новорожденных с первичным уровнем уровнем ТТГ ТТГ >20 мкЕД/мл >5 мкЕД/мл
абс. % абс. %
ДЕЛФИЯ для неонатального скрининга
Генегическая скрининговая плагфор
ГСП - это полиостыо автоматизированный мулотиаюяила-тор для проведения неонатального скрининга на 96-л>иочных микротитроеальных планшетах по трем методам - ДЕЛФИЯ. флюоресценция, абсорбция.
ГСП позволяет добиться максимальной автоматизации каждой стадии процедуры ноонатапьнос о Скрининга и таким образом значительно повышает эффективность работы скрининг овой лаборатории
Пропускная способность ГСП такова, что одновременно можно загружать до 26 микроткаиши? с образцами. ГСП имеет температурный (холодоаой) модуль, что позволяв! продоожи-тельное время хранить в анализаторе компоненты набора (стандарты. кситроли, антитела, мотки) и оператор только периодически Производит загрузку ппаншвг с тостируоммми образцами.
ГСП испопьзуш хммнч^Ски модифицировав»!».*«) наборм ДЕЛФИЯ с более высокой аналитической чувствительностью и с отсутствием влияния антикоатулннтов, например ЭДТА.
РпЬоп Оу
г 1*хмц.ЛнюцКг<с>. жтй.съ I гЬЛрЪуШг* ттЩмоио
а (ГСП) для неонатального скрининга
Простая, удобная и информативная панель управления touch screen с функциями самоконтроля
компоненты тест-систем оснащены штрих кодами для снижения риска ошибки.
возможность ПОДКГЬОЧОНИЯ ГСП к внешнему источнику до-ионизированной воды и к внешнему сливу отходоо. что оозео-ляетавтоматиэировать процедуру промывки и слива отходов.
Для ГСП производятся наборы (1152 оор) для всех широ-ко рэгпрострг»^-^».ыхзаболевании врожденный гипотиреоз iGSP Neonatal hTSH и GSP Neonatal Thyroxine). галактозомия iGSP Neonatal GALT и GSP Neotut.il Total Galactose), адреног e-нительный синдром (GSP Neonatal 17-OHP) муковнецидоз {GSP Neonatal IRT|. биотинидаза (GSP Neonatal B<ot>n<iaso). ФКУ (GSP Neonate Phenylalanine), Г-6-Ф-Дегидрогоназз (GSP Neonatal G6PD)
i>
Perkin
For the Better
- Реагенты
- Многоканальная пипетка
■ Инкубатор
■ Реагенты
• Диспансер
■ Вошер/Дискремувер
■ Шейкер
Нео-тиреотропин Нео-ТРИПСИН 17-Оксипрогестерон Нео-биотинидаза Нео-Т4 MSMS
Не о- ФЕНИЛ АЛАНИИ
Нео-ГАЛАКТОЗА
GALT
Г-6-Ф-Дегидрогеназа Нео-гемоглобин Нео-токсоплазма
■ Программное обеспечение MjltiCalc
Алимова И.Л., Романкова Т.М. Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз в йоддефицитном регионе
ЛИТЕРАТУРА
1. ДедовИ.И., Петеркова В.А., Безлепкина О.Б. Врожденный гипотиреоз у детей. Неонатальный скрининг, диагностика и лечение. М: МедЭкспертПресс 2006; 32. (Dedov I.I., Peterkova V.A., Bezlepkina O.B. Congenital hypothyroidism at children. Neonatal screening, diagnostics and treatment. M: MedJekspertPress 2006; 32).
2. Grosse S.D, Van Vliet G. Prevention of intellectual disability through screening for congenital hypothyroidism: how much and at what level? Arch Dis Child 2011; 96: 4: 374—379.
3. Wilcken B. Screening for disease in the newborn: the evidence base for blood-spot screening. Pathology 2012; 44: 2: 73—79.
4. Скрининг врожденного гипотиреоза в Российской Федерации. Опыт, проблемы, пути оптимизации. М 2005; 133. (Screening of a congenital hypothyroidism in the Russian Federation. Experience, problems, optimization ways. М 2005; 133).
5. Самсонова Л.Н., Киселева Е. В., Ибрагимова Г.В. и др. Врожденный транзиторный гипотиреоз: распространенность, прогноз. Клиническая тиреодология 2004; 2: 1: 17—22. (Samsonova L.N., Kiseleva E. V., Ibragimova G.V. et al. Clinical tireodologiya 2004; 2: 1: 17—22.)
6. Коваленко Т.В., Зернова Л.Ю., Кунаева О.В. и др. Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз в Удмуртской республике: решенные и нерешенные вопросы. Клин эксперим тиреодол 2012; 8: 1: 35—39. (Kovalenko T.V., Zernova L.J., Kunaeva O.V. et al. Clin experim tireoidol 2012; 8: 1: 35—39).
7. Rastogi M.V., La Franchi S.H. Congenital hypothyroidism. http://www.ojrd.com/content/5/1/17.
8. Герасимов Г.А., Фадеев В.В., Свириденко Н.Ю. и др.
Йоддефицитные заболевания в России. М., 2002; 167. (Gerasimov G.A., Fadeev V.V., Sviridenko N.J. et al. Iodine deficiency in Russia. М 2002; 167).
9. Тиммер А., Герасимов Г.А. Прогресс в устойчивом устранении йоддефицитных заболеваний в странах региона центральной и восточной Европы и содружества независимых государств. Клин эксперим тиреодол 2008; 4: 2: 4—6. (Timmer A., Gerasimov G.A. Progress in steady elimination of iodine deficiency in the countries of the region of the central and Eastern Europe and the Commonwealth of Independent States. Clin experim tireoidol 2008; 4: 2: 4—6).
10. Трошина Е.А., Секинаева А.В., Абдулхабирова Ф.М. Современные нормативы потребления йода беременными и кормящими женщинами (на примере региональных исследований). Клин эксперим тиреодол 2010; 6: 1: 32—38. (Troshina E.A., Sekinaeva A.V., Abdulhabirova F.M. Modern standards of consumption of iodine pregnant women and feeding women (on an example of regional researches). Clin experim tireoidol 2010; 6: 1: 32—38).
11. Фадеев В.В., Перминова С.Г., Назаренко Т.А. и др. Заболевания щитовидной железы и репродуктивная функция женщины. М: МАИ-ПРИНТ 2009; 52. (Fadeev V.V., Perminova S.G., Nazarenko T.A. et al. Diseases of a thyroid gland and reproductive function of the woman. M: MAI-PRINT 2009; 52).
12. Козлова Л.В., Алимова И.Л., Пашинская Н.Б. Оценка степени тяжести йодного дефицита в Смоленской области. Рос педиат журн 2003; 3: 22—26. (Kozlova L.V., Alimova I.L., Pashinskaja N.B. Assessment of severity of iodine deficiency in the Smolensk region. Russian Pediat J 2003; 3: 22—26).
Поступила 01.10.12
