CC BY
414
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013
УДК 616=007=053.1=031.14=06:616=008.939.22]=008.6
ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ. СИНДРОМ СМИТА — ЛЕМЛИ — ОПИЦА
О.А. Милованова124, Н.В. Чернышева1, А.И. Чубарова23, Л.В. Калинина3, О.В. Михайлова4, О.В. Побута4, О.Н. Тарасова4, Л.П. Катасонова2, С.Х. Биче-оол2
1ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; 2Тушинская детская городская больница ДЗ, 125373, г. Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 28; 3ПФ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; 4ГАУ «МНПЦ реабилитации инвалидов вследствие ДЦП», 109390, г. Москва, ул. 1-я Текстильщиков, д. 6а.
Представлены данные литературы о наследственном синдроме Смита — Лемли — Опица у детей. Особое внимание уделено вопросам клиники, прижизненной и постмортальной диагностике заболевания. Приведено собственное клиническое наблюдение.
Ключевые слова: синдром Смита — Лемли — Опица, дети, эпилепсия
CONGENITAL DEVELOPMENTAL ABNORMALITIES. CLINICAL CASE OF THE SYNDROME OF SMITH-LEMLEY-OPITZ
O.A. Milovanova1,2,4, N. V. Chernysheva1, A.I. Chubarova2,3, L. V. Kalinina 3, O. V. Mihajlova4, O. V. Pobuta4, G.N.Tarasova4, L.P. Katasonova2, S.H. Biche-ool2
1 Russian Medical Academy of Рost-graduate Education of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 123995, Moscow, Russian Federation; 2 Tushino Children's Hospital, 125373, Moscow, Russian Federation; 3 Pirogov Russian National Research Medical University (RNRMU), 117997, Moscow, Russian Federation; 4GAU Moscow Research and Practical Center of Rehabilitation of Disabled Persons with (ICP), 109390, Moscow, Russian Federation.
The article presents the literature review of Smith-Lemley-Opitz syndrome in children. Particular attention is paid to symptoms and antemortem and postmortem diagnosis of the disease. The own case report of this hereditary disease is presented in the article.
Key words: Smith-Lemley-Opitz syndrome, children, epilepsy
Синдром Смита — Лемли — Опица (СЛОС) относится к редким наследственным заболеваниям, при котором множественные врожденные пороки развития сочетаются с патологией обмена холестерина [1].
У 33—42% больных с СЛОС тяжесть клинической симптоматики коррелирует с концентрацией холестерина в плазме [2, 3]. Холестерин входит в состав клеточной мембраны и наружной мембраны митохондрий, участвует в метаболизме стероидных гормонов, желчных кислот, витамина D, обеспечивая нормальный рост организма [4].
Впервые в 1964 г. американские педиатры D. Smith и L. Lemli, педиатр-генетик J. Opitz описали данный синдром, названный впоследствии синдромом Смита — Лемли — Опица [5]. В 1969 г. J.M. Opitz дополнил клиническое описание болезни [6].
Частота встречаемости СЛОС варьирует от 1:20 000 до 1:30 000 новорожденных [4, 7, 8]; чаще болеют мальчики, соотношение полов — 3:1 [7, 9].
M.J. Nowaczyk и соавт. [10] предположили, что показатели истинной заболеваемости СЛОС у населения европейского происхождения в Онтарио (Канада), занижены за счет детей с относительно "благоприятным" течением заболевания. Решить эту проблему поможет введение пренатального и неонатального скрининга.
СЛОС наследуется по аутосомно-рецессивному типу и обусловлен мутациями гена DHCR7 (ген де-гидрохолестеринредуктазы), который локализован на длинном плече хромосомы 11, в локусе 11q12 -q13 [3, 6, 11—13].
По данным C.A. Wassif и соавт. [14], известно 95 мутаций в гене DHCR7, большинство из которых относится к мононуклеотидным заменам. Через 3 года эти же авторы разработали модели мышей RSH/ SLOS с мутациями в гене DHCR7. В эксперименте у животных обнаружено снижение в сыворотке крови и тканях уровня холестерина и увеличение 7-де-гидрохолестерина. Фенотипическое сходство между человеком с СЛОС и этой моделью мыши включало внутриутробную задержку роста, наличие черепных аномалий, нарушения сосания и глотания, мышечную гипотонию и снижение двигательной активности [15].
СЛОС отличается выраженной вариабельностью клинического фенотипа. C.J. Curry и соавт. (1987), позже R.I. Kelly (1998, 2000) дифференцировали СЛОС по тяжести на два типа:
Тип I — множественные аномалии развития, совместимые с жизнью (мутации не столь критичны; фермент дегидрохолестеринредуктаза вырабатывается, но обладает сниженной активностью);
Тип II — множественные аномалии развития с ранним летальным исходом (больные гомозиготны по мутации гена DHCR7 или имеют несколько со-четанных мутаций, вызывающих полное отсутствие или резкое снижение активности дегидрохолесте-ринредуктазы) [16—18].
В большинстве наблюдений заболевание манифестирует в неонатальном периоде и характеризуется тяжелым течением [19]. У новорожденных отмечаются гипотрофия, снижение росто-весовых показа-
телей, задержка редукции безусловных рефлексов, зондовое вскармливание, аллергические реакции [4].
В 70% наблюдений СЛОС дети первого года жизни пронзительно кричат, беспокойны, имеют повышенную чувствительность к зрительным и слуховым раздражителям, отмечается снижение продолжительности ночного сна [8].
У больных со СЛОС в старшем возрасте выявляются нарушения мышечного тонуса, двигательные стереотипии, умственная отсталость, речевые и поведенческие нарушения, расстройства аутистическо-го спектра [6, 8, 20, 21].
C.J. Curry и соавт. (1987), через 10 лет E.R. Elias и соавт. (1997) у больных с СЛОС обнаружили снижение физического развития менее 3 центильных величин относительно средних показателей возрастной нормы [16, 22].
По данным К.Л. Джонс [4], у большинства больных с СЛОС отмечается умеренная или тяжелая степень умственной отсталости, у 10% пациентов коэф -фициент IQ варьирует между 50 и 70 баллами, что соответствует низкому уровню развития интеллекта.
У большинства больных со СЛОС выявляются: краниофациальные дизморфии (микроцефалия, узкий лоб, птоз, эпикант, страбизм, деформированные и низко расположенные ушные раковины, короткий нос с широким кончиком и вывернутыми наружу ноздрями, длинный фильтр, микрогнатия в сочетании с широким альвеолярным краем верхней челюсти, расщелина нёба); аномалии развития конечностей
Сведения об авторах:
Милованова Ольга Андреевна — д-р мед. наук, проф. кафедры неврологии детского возраста ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России, e-mail: milovanova_olga@yahoo.com; Чернышева Наталия Васильевна — аспирант кафедры неврологии детского возраста ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России,врач-невролог, ГБУЗ Центр патологии речи и нейрореабилитации.
Чубарова Антонина Игоревна — д-р мед. наук, проф. кафедры госпитальной педиатрии №1 ПФ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России (117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1), заместитель главного врача по лечебной работе (Тушинская детская городская больница ДЗ).
Калинина Лариса Васильевна — д-р мед. наук, проф. кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики ПФ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
Михайлова Ольга Викторовна — директор ГАУ «МНПЦ реабилитации инвалидов вследствие ДЦП». Побута Ольга Владимировна — врач — невролог ГАУ «МНПЦ реабилитации инвалидов вследствие ДЦП». Тарасова Ольга Николаевна — зам. главного врача по лечебной работе ГБУЗ Центра Патологии Речи и Нейрореа-билитации ДЗ, врач-невролог высшей категории, научный консультант ГАУ «МНПЦ реабилитации инвалидов вследствие ДЦП»
Катасонова Любовь Петровна — канд. мед. наук, врач высшей категории, зав. патологоанатомическим отделением Тушинской детской городской больницы Биче-оол Салбакай Хурагандаевна — патологоанатом Тушинской детской городской больницы ДЗ.
(двусторонний вывих бедра, укорочение I пальца и/ или кожная синдактилия II — III пальцев стоп, полидактилия кистей и/или стоп, клинодактилия, поперечная ладонная складка, косолапость) [4]. В 2/3 случаев обнаружены: пороки развития половых органов (гипоспадия, крипторхизм, гипертрофия клитора); реже — врожденные пороки сердца (дефект меж-предсердной перегородки, открытый атриовентри-кулярный канал, открытый артериальный проток); мочевыделительной системы (гипоплазия, аплазия, эктопия, кисты почек, гидронефроз, удвоение лоханок, мочеточников); легких и бронхов (дисплазия, лобуляция легких); иммунной системы (гипоплазия тимуса) и другие пороки развития [5,23].
Диагноз СЛОС подтверждается генетическими методами исследования: ДНК-диагностикой, пре-натальными методами — биопсией ворсинчатого хориона, амниоцентезом, кордоцентезом [24, 25], во II триместре беременности в плазме крови беременных женщин определяют уровень эстриола [26]. По мнению М. Irons и соавт., G. Tint и соавт., аномально повышенное содержание 7-дегидрохолестерола в ворсинах хориона и амниотической жидкости является практически безошибочным индикатором наличия данного синдрома [27,28].
Согласно исследованиям A. Goldenberg и соавт. [24], СЛОС следует подозревать у плода при наличии задержки внутриутробного развития, полидактилии, врожденных пороков почек, сердца и гениталий.
СЛОС часто сочетается с симптоматической фокальной эпилепсией [29, 30]. На эхоэнцефалограмме (ЭЭГ) регистрируется региональная эпилептиформ-ная активность c вторичной генерализацией или без нее, возможна миграция эпилептических очагов по различным областям коры как в пределах одной ге-мисферы, так и с распространением на контралате-ральное полушарие. Доминирует замедление фоновой активности. Проведение функциональных проб (гипервентиляционная проба, ритмическая фотостимуляция) существенно не влияет на характер ЭЭГ.
При магнитно-резонансной томографии головного мозга, кроме микроцефалии, гипоплазии лобных долей [31, 32], выявляются аномалии строения мозолистого тела [5, 33], гипоплазия червя мозжечка [34], порэнцефалия, голопрозэнцефалия [17, 23, 35, 36], вентрикуломегалия [6, 16].
Постмортальное гистологическое исследование головного мозга выявляет нарушения цитоархитек-тоники коры больших полушарий головного мозга, обширный глиоз [16], эктопию клеток Пуркинье [31, 37].
Жизнеспособность больных со СЛОС зависит от распространенности пороков развития органов и систем, а также степени нарушения физического и умственного развития [38].
В качестве иллюстрации тяжелого течения заболевания приводим собственное наблюдение случая Смита — Лемли — Опица.
Девочка С., 6 лет.
Фенотипические особенности больной: микроцефалия, узкий лоб, деформированные ушные рако-
Рис. 1. Больная С., 6 лет. Синдром Смита—Лемли—Опица. Кожная синдактилия II—III пальцев стоп, сандалевидная щель.
вины, эпикант, короткий нос с вывернутыми вперед ноздрями, ретрогнатия, длинный фильтр, воронкообразная грудная клетка, флексорное положение пальцев рук, подкожно-жировая клетчатка практически не развита, двусторонний вывих бедер, кожная синдактилия II — III пальцев стоп (рис.1).
Из анамнеза известно, что девочка родилась от V беременности (I беременность — здоровый ребенок, II, III беременности — самопроизвольные выкидыши на ранних сроках, IV беременность — медицинский аборт), протекавшей с угрозой прерывания в I и II триместрах, на фоне ОРВИ, гестоза, артериальной гипертонии, отеков в III триместре у матери. Вторые роды на 41-й неделе гестации, плод в ягодичном предлежании, масса тела 2730 г, длина 46 см, окружность головы 29 см, оценка по шкале Апгар 1/3 балла.
В периоде новорожденности состояние ребенка было тяжелое за счет асфиксии, синдрома угнетения ЦНС, дыхательных расстройств III степени, врожденного порока сердца. С рождения до 9 суток жизни девочка находилась на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), затем была переведена на самостоятельное дыхание. В 5-месячном возрасте у девочки дебютировали генерализованные судорожные приступы, был назначен конвулекс из расчета 40 мг/кг в сутки. В дальнейшем, несмотря на прием нескольких антиэпилептических препаратов в различных комбинациях (вальпроаты, барбитураты, леветирацетам и другие), значительного сокращения частоты эпилетических приступов не произошло.
В возрасте 6 лет состояние ребенка резко ухудшилось в результате двусторонней очаговой сливной пневмонии, длительной гипертермии, учащения эпилептических приступов (сложные фокальные приступы с вторичной генерализацией). Больная была госпитализирована в одну из больниц г. Москвы.
Неврологический статус: окружность головы в возрасте 6 лет — 45,5 см. На момент поступления в стационар состояние девочки расценено как тяжелое, больная была в сознании, на осмотр реагировала негативно. Менингеальные симптомы отсутствовали.
Рис. 2. Больная С., 6 лет. Синдром Смита—Лемли—Опица. Двусторонний вывих бедер, сгибательные контрактуры коленных суставов, вальгусная деформация обеих голеней, эк-виноплосковальгусная деформация стоп.
Взгляд не фиксировала, зрачки средней величины Б=8, корнеальные рефлексы сохранены, Б=8, фотореакция (прямая и содружественная) живая, двусторонний птоз, умеренная гиперсаливация, нёбные и глоточные рефлексы высокие, дисфагия. Мышечный тонус изменен по спастическому типу. Сухожильные рефлексы высокие с рук и ног, с расширением рефлексогенных зон. Положительные патологические стопные рефлексы. Двусторонние плечелопаточные контрактуры, сгибательно — пронаторные контрактуры локтевых суставов, двусторонний вывих бедер, сгибательно — приводящие контрактуры тазобедренных суставов, сгибательные контрактуры коленных суставов. Вальгусная деформация обеих голеней. Эк-виноплосковальгусная деформация стоп (рис.2).
Психические функции: восприятие и интерпретация сюжетных картинок не доступны, мануальный праксис и зрительные представления практически не развиты, игровая деятельность и понимание обращенной речи отсутствуют. Собственная речь ребенка представлена отдельными звуками. Заключение: Тотальное недоразвитие всех компонентов психической деятельности. Сенсомоторная алалия.
Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) головы: Корково-подкорковая атрофия вещества головного мозга. Микроцефалия. Гипоплазия мозолистого тела. Гипоплазия мозжечка. Вентрику-ломегалия.
Электроэнцефалографическое исследование в состоянии бодрствования: На фоне диффузного замедления биоэлектрической активности головного мозга регистрируется региональная эпилептиформная активность в правой лобно-височно-затылочной области с распространением на все правое полушарие.
Рентгенография грудной клетки: двусторонняя очаговая пневмония.
Клинический анализ крови: нормохромная анемия со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, относительная лимфопения.
Биохимический анализ крови: уровень холестерина 3,66 ммоль/л (норма 3,0 — 21,0 ммоль/л), гипергликемия. Показатели кислотно-основного состояния — дыхательный ацидоз, перешедший в метаболический ацидоз.
Консультация офтальмолога: Атрофия зрительного нерва Ои.
Консультация кардиолога: Врожденный порок развития сердца (дефект межпредсердной перегородки).
Консультация генетика: Обнаружена мутация гена ВИСЯ?, локализованного на длинном плече хромосомы 11, в локусе 1Ц12-д13. Заключение: Синдром Смита — Лемли — Опица. Скрининг-исследование аминокислот патологии не выявило.
На основании данных анамнеза, клинического осмотра, результатов обследования установлен клинический диагноз: синдром Смита — Лемли — Опица. Множественные врожденные пороки развития. Микроцефалия. Врожденный порок сердца (дефект межпред-сердной перегородки). Симптоматическая фокальная эпилепсия. Детский церебральный паралич, двойная гемиплегия. Умственная отсталость тяжелой степени.
При поступлении в стационар в возрасте 6 лет, несмотря на проведение массивной инфузионно-де-зинтоксикационной, антиэпилептической терапии, ИВЛ, состояние ребенка оставалось крайне тяжелым, отмечались обменно-метаболические расстройства, гипоксия тканей с нарушением кислотно-щелочного состояния, дыхательный ацидоз. Брадиаритмия сменилась асистолией, произошла остановка сердца. Реанимационные мероприятия в течение 30 мин были безуспешными, констатирована смерть ребенка.
Результаты патоморфологического исследования.
Макроскопически: твердая мозговая оболочка истончена, с "белесоватым, перламутровым" оттенком. Мягкая мозговая оболочка отечная, экстрацеребральные сосуды полнокровны. Вещество головного мозга истончено, без четко выраженной структуры. Дефицит массы головного мозга — 55,7%. Истончение мозолистого тела. Гипоплазия мозжечка. Вентрикуломега-лия. Микроскопическое исследование: периваскуляр-ный, перицеллюлярный отек; полнокровие сосудов; в субэпендимальных отделах отмечается диффузный глиоз вещества головного мозга, глиальные элементы вокруг сосудов; очаговые отложения петрификаты (кальцинаты) в веществе головного мозга.
Патологоанатомический диагноз: Множественные врожденные пороки развития. Синдром Смита — Лем-ли — Опица. Микроцефалия. Гипоплазия мозолистого тела. Гипоплазия мозжечка. Малые аномалии развития сердца — аномально расположенные хорды, фибро-миксоматоз створок атриовентрикулярных клапанов, очаговый фиброэластоз эндокарда, избыточная трабе-кулярность желудочков сердца. Частичная лобуляция легких. Дисплазия тимуса. Добавочная селезенка. Множественные фолликулярные кисты левого яичника.
Осложнения: двусторонняя очагово-сливная пневмония. Венозное полнокровие внутренних органов. Очаговые кровоизлияния в слизистую оболочку лоханок почек. Церебральная кахексия. Дистрофия внутренних органов.
Смерть девочки С., 6 лет, с множественными врожденными церебральными и соматическими пороками развития, наступила в результате двусторонней очаговой сливной пневмонии, осложнившейся острой сердечно-легочной недостаточностью.
Обсуждение
Синдром Смита — Лемли — Опица является генетическим заболеванием, связанным с нарушениями обмена холестерина, приводящим к тяжелой ин-валидизации и/или гибели детей.
Е Ьап§ш8 и соавт. [39] описали трех больных с СЛОС с "мягкими" клиническими проявлениями заболевания. Показатели холестерина в плазме крови у них были в норме, концентрация 7- и 8-дегидрохолестеро-ла несколько повышена, в культуре фибробластов кожи значительного количества 7- дегидрохолестеринредук-тазы обнаружено не было. Трое больных являлись ге-терозиготами по мутациям в гене ВИСЯ?.
А.Н. Семячкина и соавт. [9] у больного с СЛОС в сыворотке крови обнаружили нормальные показатели уровня холестерина (5,4 ммоль/л). В нашем исследовании у больной с нормальными показателями уровня холестерина (3,66 ммоль/л) диагноз СЛОС был установлен с помощью медико-генетического исследования (мутация гена ВИСЯ?, в локусе 1^12^13). Тяжесть течения СЛОС (тип II) у больной девочки была подтверждена наличием множественных пороков развития головного мозга, сердца, легких и бронхов, конечностей, органов мочеполовой системы; феноти-пическими признаками (узкий лоб, деформированные ушные раковины, эпикант, короткий нос, ретрогнатия, длинный фильтр); соматической патологией (у больной с рождения отмечались выраженные дыхательные расстройства); низкими антропометрическими показателями (выраженная дистрофия, дефицит массы тела составил 59,1%), неврологической патологией (с рождения у больной наблюдались признаки угнетения ЦНС, в старшем возрасте сформировались тяжелые двигательные нарушения, грубая задержка речевого развития, тотальное недоразвитие всех компонентов психической деятельности). Пароксизмальные расстройства были представлены фармакорезистентными эпилептическими приступами. Результаты прижизненной нейровизуализации верифицировали корково-подкорковую атрофию, микроцефалию, гипоплазию мозолистого тела и мозжечка, вентрикуломегалию.
По данным К. Л. Джонс [4], около 20% детей с тяжелам течением СЛОС умирают на первом году жизни от бронхолегочной патологии. В данном наблюдении при постмортальном исследовании головного мозга умершего ребенка обнаружены участки отложения петрификатов (кальцинатов) в веществе головного мозга, наличие которых не исключает тератогенного влияния инфекционного фактора на организм беременной женщины и развивающийся плод. Периваскулярный, перицеллюлярный отек с полнокровием сосудов, диффузный глиоз мозга, глиальные элементы вокруг сосудов подтверждают отек вещества головного мозга, развившийся на фоне сердечно-легочной недостаточности.
Таким образом, тяжесть состояния пациентки была обусловлена сочетанной неврологической и соматической патологией.
Результаты отечественных и зарубежных исследований не исключают возможность летального исхода у больных с СЛОС в любом возрасте, что в большинстве наблюдений определяется тяжестью множественных врожденных пороков развития и сопутствующих осложнений [7, 8].
В настоящее время терапия СЛОС не разработана. Основным методом лечения является диетотерапия — дополнительное введение холестерина больным (очищенного пищевого или в натуральном виде: яйца, сливки, печень, мясо) в сочетании с употреблением препаратов хенодезоксихолевой (7 мг на 1 кг массы тела) и урсодезоксихолевой кислот из расчета 15 мг на 1 кг массы тела в сутки. Рекомендуемый суточный прием холестерина для детей составляет 3040 мг/кг в сутки [9, 22, 40].
Лечебная тактика ведения больных с СЛОС определяется тяжестью состояния больного и течением заболевания, включая проведение систематических нейрореабилитационных мероприятий (ЛФК, массаж и другие). Необходима консультация детского кардиолога, кардиохирурга для выбора правильной тактики лечения. При врожденных пороках сердца, с тяжелой клинической картиной, проводят хирургическое вмешательство, в других случаях — кардиологическое медикаментозное лечение, однако сопутствующая генетическая патология может стать фактором, затрудняющим хирургическое лечение врожденных пороков сердца [26].
В связи с относительной редкостью патологии, ее сходством с рядом хромосомных и моногенных болезней, характеризующихся тяжелым поражением органов и систем, задержкой нервно-психического и физического развития детей, необходимо своевременное медико-генетическое консультирование.
ЛИТЕРАТУРА
1. Nowaczyk M.J.M., Heshka T., Eng B. et al. DHCR7 genotypes of cousins with Smith—Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. 2001; 100: 162—3.
2. Cunniff С., Kratz L.E., Moser A. et al. Clinical and biochemical spectrum of patients with RSH/Smith—Lemli—Opitz syndrome and abnormal cholesterol metabolism. Am. J. Med. Genet. 1997; 68: 263—9.
3. Yu H., Lee M.-H., StarckL. et al. Spectrum of delta (7)-dehydro-cholesterolreductase mutations in patients with Smith—Lemli— Opitz (RSH) syndrome. Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 1385—91.
4. Джонс К.Л. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. М.: Практика, 2011.
5. Smith D.W., Lemli L., Opitz J.M. A newly recognised syndrome of multiple congenital anomalies. J. Pediatr. 1964; 64: 210—7.
6. Opitz J.M., Zeilweger H., Shannon W.R. et al. The RSH syndrome. Birth Defects. 1969; 2: 43—52.
7. Барашнев Ю.И., Бахарев В.А. Эмбриофетопатии. Диагностика и профилактика аномалий центральной нервной системы и скелета. М.: Триада-Х; 2010.
8. Ryan A.K., Bartlett K., Clayton P. et al. Smith—Lemli—Opitz syndrome: a variable clinical and biochemical phenotype. J. Med. Genet. 1998; 35: 558—65.
9. Семячкина А.Н., Новиков П.В., Яблонская М.И. и др. Синдром Смита—Лемли—Опица у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2006; 51 (3): 19—24.
10. NowaczykM.J.M., McCaughey D., Whelan D.T. et al. Incidence of Smith—Lemli—Opitz syndrome in Ontario, Canada. Am. J. Med. Genet. 2001; 102: 18—20.
11. Battaile K.P., Battaile B.C., MerkensL.S. et al. Carrier frequency of the common mutation IVS8—1G-C in DHCR7 and estimate of the expected incidence of Smith—Lemli—Opitz syndrome. Mol. Genet. Metab. 2001; 72: 67—71.
12. Fitzky B.U., Witsch-Baumgartner M., Erdel M. et al. Mutations in the delta-7-sterol reductase gene in patients with the Smith—Lemli—Opitz syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998; 95: 8181—6.
13. Witsch-Baumgartner M., Ciara E., Loffler J. et al. Frequency gradients of DHCR7 mutations in patients with Smith—Lemli— Opitz syndrome in Europe: evidence for different origins of common mutations. Eur. J. Hum. Genet. 2001; 9: 45—50.
14. WassifC.A., Maslen C., Kachilele-Linjewile S. et al. Mutations in the human sterol delta—7-reductase gene at 11q12—13 cause Smith— Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Hum. Genet. 1998; 63: 55—62.
15. Wassif C.A., Zhu P., Kratz L. et al. Biochemical, phenotypic and neurophysiological characterization of a genetic mouse model of RSH/Smith—Lemli—Opitz syndrome. Hum. Mol. Genet. 2001; 10: 555—64.
16. Curry C.J., Carey J.C., Holland J.S. et al. Smith—Lemli—Opitz syndrome-type II: multiple congenital anomalies with male pseudohermaphroditism and frequent early lethality. Am. J. Med. Genet. 1987; 26: 45—57.
17. Kelley R.L., Roessler E., Hennekam R.C.M. et al. Holoprosen-cephaly in RSH/Smith—Lemli—Opitz syndrome: does abnormal cholesterol metabolism affect the function of Sonic Hedgehog. Am. J. Med. Genet. 1996; 66: 478—84.
18. Kelly R.I. RSH/Smith—Lemli—Opitzsyndrome: mutations and metabolic morphogenesis. Am. J. Hum. Genet. 1998; 63: 322—6.
19. Koo G., Conley S.K., WassifC.A. et al. Discordant phenotype and sterol biochemistry in Smith—Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. 2010; 152A: 2094—8.
20. Sikora D.M., Pettit-Kekel K., Penfield J. et al. The near universal presence of autism spectrum disorders in children with Smith— Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. 2006; 140A: 1511—8.
21. Tierney E., Nwokoro N.A., Porter F.D. et al. Behavior phenotype in the RSH/Smith—Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. 2001; 98: 191—200.
22. Elias E.R., Irons M.B., Hurley A.D. et al. Clinical effects of cholesterol supplementation in six patients with the Smith—Lemli— Opitz syndrome (SLOS). Am. J. Med. Genet. 1997; 68: 305—10.
23. DonnaiD., Young I.D., Owen W.G. et al. The lethal multiple congenital anomaly syndrome of polydactyly, sex reversal, renal hypoplasia, and unilobular lungs. J. Med. Genet. 1986; 23: 64—71.
24. Goldenberg A., Wolf C., Chevy F. et al. Antenatal manifestations of Smith—Lemli—Opitz (RSH) syndrome: a retrospective survey of 30 cases. 2004; 124A: 423—6.
25. StewartF.J., NevinN.C., Dornan J.C. Prenatal diagnosis of Smith— Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. 1995; 56: 286—7.
26. Шарыкин А.С. Принципы диагностики врожденных пороков сердца. Consilium Medicum. Педиатрия, 2012; 4: 15—20.
27. Irons M., Elias E.R., Salen G. et al. Defective cholesterol biosynthesis in Smith—Lemli—Opitz syndrome. Lancet. 1993; 341: 1414.
28. Tint G.S., Irons M., Elias E.R. et al. Defective cholesterol biosynthesis associated with the Smith—Lemli—Opitz syndrome. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 107—13.
29. Chakanovskis J.E., Sutherland G.R. The Smith—Lemli—Opitz syndrome in a profoundly retarded epileptic boy. J. Ment. Defic. 1971; 15: 153—62.
30. Itokazu N., Ohba K., Sonoda T. et al. Infantile spasms in mono-zygotic twins with Smith—Lemli—Opitz syndrome type 1. No to Hattatsu. 1992; 24: 485—90.
31. Cherstvoy E.D., Lazjuk G.I., Lurie I.W. et al. The pathological anatomy of the Smith—Lemli—Opitz syndrome. Clin. Genet. 1975; 7: 382—7.
32. Marion R.W., Alvarez L.A., Marans Z.S. et al. Computed tomography of the brain in the Smith—Lemli—Opitz syndrome. Am. J.
Child Neurol. 1987; 2: 198—200.
33. Cherstvoy E.D., Lazjuk G.I., Ostrovskaya T.I. et al. The Smith— Lemli—Opitz syndrome. A detailed pathological study as a clue to etiological heterogeneity. Virchows Arch. A Pathol. Anat. His-topathol. 1984; 404: 413—25.
34. Kaufman R., Alcala H., Sly H. et al. Brain malformations in Smith— Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Hum. Genet. 1974; 26: 47A.
35. Kelly R.I., Hennekam R.C.M. The Smith—Lemli—Opitz syndrome. J. Med. Genet. 2000; 37: 321—35.
36. NowaczykM.J.M., Farrell S.A., Sirkin W.L. et al. Smith—Lemli—Opitz (RHS) syndrome: holoprosencephaly and homozygous IVS8-1G-C genotype. Am. J. Med. Genet. 2001; 103: 75—80.
37. Fierro M., Martinez A.J., Harbison J.W. et al. Smith—Lemli— Opitz syndrome: neuropathological and ophthalmo-logical observations. Dev. Med. Child Neurol. 1977; 19: 57—62.
38. Козлова С.И. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Л.: Медицина; 1987: 203—4.
39. Langius F.A.A., Waterham H.R., Romeijn G. et al. Identification of 3 patients with a very mild form of Smith—Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. 2003; 122A: 24—9.
40. Jones J.H. Regulation of cholesterol biosynthesis by diet in humans. Am. J. Clin. Nutr. 1997; 66: 438—46.
REFERENCES
1. Nowaczyk M.J.M., Heshka T., Eng B. et al. DHCR7 genotypes of cousins with Smith—Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. 2001; 100: 162—3.
2. Cunniff С., Kratz L.E., Moser A. et al. Clinical and biochemical spectrum of patients with RSH/Smith—Lemli—Opitz syndrome and abnormal cholesterol metabolism. Am. J. Med. Genet. 1997; 68: 263—9.
3. Yu H., LeeM.-H., StarckL. et al. Spectrum of delta (7)-dehydro-cholesterolreductase mutations in patients with Smith—Lemli— Opitz (RSH) syndrome. Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 1385—91.
4. Jones K.L. Hereditary syndromes by David Smith. Moscow: Practice; 2011 (in Russian).
5. Smith D.W., Lemli L., Opitz J.M. A newly recognised syndrome of multiple congenital anomalies. J. Pediatr. 1964; 64: 210—7.
6. Opitz J.M., Zeilweger H., Shannon W.R. et al. The RSH syndrome. Birth Defects. 1969; 2: 43—52.
7. Barashnev Yu.I., Bakharev V.A. Embriofetopaty. Diagnosis and prevention of central nervous system abnormalities and the skeleton. Moscow: Triad-X; 2010 (in Russian).
8. Ryan A.K., Bartlett K., Clayton P. et al. Smith—Lemli—Opitz syndrome: a variable clinical and biochemical phenotype. J. Med. Genet. 1998; 35: 558—65.
9. SemyachkinaA.N., NovikovP.V., JablonskyM.I. et al. Syndrome Smith—Lemli—Opitz in children. Russian Journal of Perinatol-ogy and Pediatrics. 2006; 51 (3): 19—24 (in Russian).
10. NowaczykM.J.M., McCaughey D., Whelan D.T. et al. Incidence of Smith—Lemli—Opitz syndrome in Ontario, Canada. Am. J. Med. Genet. 2001; 102: 18—20.
11. Battaile K.P., Battaile B.C., MerkensL.S. et al. Carrier frequency of the common mutation IVS8—1G-C in DHCR7 and estimate of the expected incidence of Smith—Lemli—Opitz syndrome. Mol. Genet. Metab. 2001; 72: 67—71.
12. Fitzky B.U., Witsch-Baumgartner M., Erdel M. et al. Mutations in the delta-7-sterol reductase gene in patients with the Smith—Lem-li—Opitz syndrome. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998; 95: 8181—6.
13. Witsch-Baumgartner M., Ciara E., Loffler J. et al. Frequency gradients of DHCR7 mutations in patients with Smith—Lemli— Opitz syndrome in Europe: evidence for different origins of common mutations. Eur. J. Hum. Ge^t. 2001; 9: 45—50.
14. WassifC.A., Maslen C., Kachilele-Linjewile S. et al. Mutations in the human sterol delta—7-reductase gene at 11q12—13 cause Smith— Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Hum. Genet. 1998; 63: 55—62.
15. Wassif C.A., Zhu P., Kratz L. et al. Biochemical, phenotypic and neurophysiological characterization of a genetic mouse model of RSH/Smith—Lemli—Opitz syndrome. Hum. Mol. Genet. 2001; 10: 555—64.
16. Curry C.J., Carey J.C., Holland J.S. et al. Smith—Lemli—Opitz syndrome-type II: multiple congenital anomalies with male pseudohermaphroditism and frequent early lethality. Am. J. Med. Genet. 1987; 26: 45—57.
17. Kelley R.L., Roessler E., Hennekam R.C.M. et al. Holoprosencephaly in RSH/Smith—Lemli—Opitz syndrome: does abnormal cholesterol metabolism affect the function of Sonic Hedgehog. Am. J. Med. Genet. 1996; 66: 478—84.
18. Kelly R.I. RSH/Smith—Lemli—Opitzsyndrome: mutations and metabolic morphogenesis. Am. J. Hum. Genet. 1998; 63: 322—6.
19. Koo G., Conley S.K., WassifC.A. et al. Discordant phenotype and sterol biochemistry in Smith—Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. 2010; 152A: 2094—8.
20. Sikora D.M., Pettit-KekelK., Penfield J. et al. The near universal presence of autism spectrum disorders in children with Smith— Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. 2006; 140A: 1511—8.
21. Tierney E., Nwokoro N.A., Porter F.D. et al. Behavior phenotype in the RSH/Smith—Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. 2001; 98: 191—200.
22. Elias E R., Irons M.B., Hurley A.D. et al. Clinical effects of cholesterol supplementation in six patients with the Smith—Lemli— Opitz syndrome (SLOS). Am. J. Med. Genet. 1997; 68: 305—10.
23. Donnai D., Young I.D., Owen W.G. et al. The lethal multiple congenital anomaly syndrome of polydactyly, sex reversal, renal hypoplasia, and unilobular lungs. J. Med. Genet. 1986; 23: 64—71.
24. Goldenberg A., Wolf C., Chevy F. et al. Antenatal manifestations of Smith—Lemli—Opitz (RSH) syndrome: a retrospective survey of 30 cases. 2004; 124A: 423—6.
25. StewartF.J., Nevin N.C., Dornan J.C. Prenatal diagnosis of Smith— Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. 1995; 56: 286—7.
26. Sharykin A.S. The principles of diagnosis of congenital heart defects. Consilium Medicum. Pediatrics. 2012; 4: 15—20 (in Russian).
27. Irons M., Elias E.R., Salen G. et al. Defective cholesterol biosynthesis in Smith—Lemli—Opitz syndrome. Lancet. 1993; 341: 1414.
28. Tint G.S., IronsM., Elias E.R. et al. Defective cholesterol biosynthesis associated with the Smith—Lemli—Opitz syndrome. N. Engl. J. Med. 1994; 330: 107—13.
29. Chakanovskis J.E., Sutherland G.R. The Smith—Lemli—Opitz syndrome in a profoundly retarded epileptic boy. J. Ment. Defic. 1971; 15: 153—62.
30. Itokazu N., Ohba K., Sonoda T. et al. Infantile spasms in mono-zygotic twins with Smith—Lemli—Opitz syndrome type 1. No to Hattatsu. 1992; 24: 485—90.
31. Cherstvoy E.D., Lazjuk G.I., Lurie I.W. et al. The pathological anatomy of the Smith—Lemli—Opitz syndrome. Clin. Genet. 1975; 7: 382—7.
32. Marion R.W., Alvarez L.A., Marans Z.S. et al. Computed tomography of the brain in the Smith—Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Child Neurol. 1987; 2: 198—200.
33. Cherstvoy E.D., Lazjuk G.I., Ostrovskaya T.I. et al. The Smith— Lemli—Opitz syndrome. A detailed pathological study as a clue to etiological heterogeneity. Virchows Arch. A Pathol. Anat. His-topathol. 1984; 404: 413—25.
34. Kaufman R., Alcala H., Sly H. et al. Brain malformations in Smith— Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Hum. Genet. 1974; 26: 47A.
35. Kelly R.I., Hennekam R.C.M. The Smith—Lemli—Opitz syndrome. J. Med. Genet. 2000; 37: 321—35.
36. Nowaczyk M.J.M., Farrell S.A., Sirkin W.L. et al. Smith—Lem-li—Opitz (RHS) syndrome: holoprosencephaly and homozygous IVS8-1G-C genotype. Am. J. Med. Genet. 2001; 103: 75—80.
37. Fierro M., Martinez A.J., Harbison J.W. et al. Smith—Lemli— Opitz syndrome: neuropathological and ophthalmo-logical observations. Dev. Med. Child Neurol. 1977; 19: 57—62.
38. Kozlova S.I. et al. Hereditary syndromes and genetic counseling. L.: Medicine; 1987: 203—4 (in Russian).
39. Langius F.A.A., Waterham H.R., Romeijn G. et al. Identification of 3 patients with a very mild form of Smith—Lemli—Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. 2003; 122A: 24—9.
40. Jones J.H. Regulation of cholesterol biosynthesis by diet in humans. Am. J. Clin. Nutr. 1997; 66: 438—46.
