CC BY
696
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Врожденные пороки развития почек и мочевыводяших путей: анализ современных принципов диагностики и прогностически значимых маркеров поражения почечной ткани
Павлова В.С.1, 1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр
Крючко Д С 1, 2 акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова»
Подуровская Ю.ЛЛ 2 М^Т^ России, Москва
и л 1 2 ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-
11екарева п.А. биологическими рисками здоровью» Минздрава России, Москва
В обзоре представлен анализ данных о принципах диагностики врожденных аномалий почек и моче-выводящих путей в пре- и постнатальном периоде. Критически проанализированы наиболее распространенные методы оценки степени поражения почек, рассмотрены факторы риска развития аномалий почек и мочевыводящих путей. Оценены эндогенные маркеры нарушения почечной функции у детей с аномалиями развития почек и мочевыводящих путей.
Ключевые слова:
врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей, новорожденный, цистатин С
Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 2. С. 78-86.
Статья поступила в редакцию: 29.04.2018. Принята в печать: 14.05.2018.
Congenital anomalies of the kidney and urinary tract: an analysis of modern diagnostic principles and prognostically significant markers of renal tissue damage
Pavlova V.S.1, Kryuchko D.S.1-2, 1 V.I. KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National
Podurovskaya Yu.L.1, Pekareva N.A.1 Medical Research Center of Ministry of HeaLthсаre of the Russian
Federation, Moscow
2 Centre for Strategic Planning of the Russian Ministry of Health, Moscow
The review presents an analysis of data on the principles of diagnosis of congenital anomalies of the kidneys and urinary tract in the pre- and postnatal period. Critical analysis of the most common methods for assessing the degree of kidney damage, considered risk factors for the development of abnormalities of the kidneys and urinary tract. Critically assessed endogenous markers of impaired renal function in children with anomalies of kidney and urinary tract development.
Keywords:
œngenital аnomalies of the kidney and urinary tract, newborn, cystatin C
Neonatology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (2): 78-86.
Received: 29.04.2018. Accepted: 14.05.2018.
Усиление антропогенного воздействия на окружающую среду, ухудшение репродуктивного здоровья женщин, увеличение количества инфекций, в том числе внутриутробных и перинатальных, прием беременными различных препаратов, влияющих на развитие плода (например, аминогликозидов, циклоспорина А, простагландинов, дексаметазона, фуросемида, циклофосфамида и др.) приводит к увеличению частоты врожденных пороков развития. Доступность ультразвукового исследования (УЗИ) и его внедрение в качестве скринингового метода обследования беременных повысило частоту антенатально выявляемых аномалий плода [1]. В популяции врожденные аномалии развития различных органов и систем у новорожденных регистрируются с частотой 50-60 на 1000 родившихся [2]. Среди всего разнообразия врожденных пороков развития аномалии почек и мочевыводящих путей являются ведущими и составляют до 20-50% всех выявляемых пороков развития плода [3, 4]. Обычно они выявляются на скриниго-вом УЗИ, проводимом в декретированные сроки (18-20 нед беременности) [5]. Ежегодно в России около 1000 детей до 18 лет признаются инвалидами вследствие заболеваний мочеполовой системы [6]. Значительный вклад в формирование инвалидности вносят врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей, которые, в частности, являются основной причиной почечной недостаточности в педиатрии [7].
Проблема правильного выбора диагностической и лечебной тактики ведения новорожденных с пороками развития почек и мочевыводящих путей (англ. Congénital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract, CAKUT) остается актуальной в течение многих десятилетий по ряду причин. Во-первых, частота встречаемости и выявления этих заболеваний высока и продолжает увеличиваться. Во-вторых, до настоящего времени полностью не ясны причины возникновения и факторы риска их развития. В-третьих, факторы, определяющие выбор между консервативной и хирургической тактикой ведения детей с пороками развития почек и мочевыводящих путей, как правило, оцениваются уже при наличии осложнений. Аномально развитые почки имеют свои особенности кровообращения, иннервации, изменения оттока мочи, для них характерно снижение местного иммунитета, что может приводить к присоединению вторичной инфекции, которая также влияет на работу аномально сформированных почек [8]. Новорожденные с пороками развития почек и мочевыводящих путей также нуждаются в создании новых организационных моделей оказания высококвалифицированной медицинской помощи, включающих в том числе возможность их транспортировки в хирургические отделения соответствующего уровня.
Частота встречаемости, распространенность врожденных аномалий развития почек и мочевыводяших путей
Врожденные пороки развития почек и мочевых путей включают различные структурные и функциональные аномалии, от незначительных нарушений почечной уродина-мики до заболеваний, несовместимых с жизнью. Данные о распространенности этих аномалий, приведенные в работах разных авторов, значительно различаются (табл. 1).
Заболевания, указанные в табл. 1, могут встречаться как изолированно, так и в комбинации с другими врожденными аномалиями развития или являться частью мультиорганных синдромов, таких как, например, VACTERL-ассоциация, синдромы Рокитанского-Кюстнера-Майера-Хаузера, Шерешев-ского-Тернера, синдром «черносливового живота», Жубера, Меккеля-Грубера и др. [7].
Одна из наиболее часто встречающихся патологий, обнаруживаемых при пренатальном скрининге, - гидронефроти-ческая трансформация почек (гидронефроз), являющаяся неспецифическим элементом врожденной патологии почек и мочевыводящих путей. Аномалия представлена широким спектром урологических состояний, от незначительных изменений, требующих лишь наблюдения (например, тран-зиторная физиологическая дилатация почечной лоханки) до клинически значимых патологий (например, клапан задней уретры) [12]. На пренатальном УЗИ гидронефроз определяется у 1-5% плодов [13], однако к моменту рождения 25% этих новорожденных не имеют никакой функциональной или механической обструкции. В большинстве случаев спонтанное разрешение гидронефротической трансформации I-II степени по классификации Общества фетальных урологов (Society for Fetal Urology, SFU) происходит у 87% новорожденных, при III-IV степени - у 51% детей [14]. Спорным остается вопрос целесообразности дальнейшего наблюдения этих детей в постнатальном периоде, так как, по данным литературы, гидронефроз, который разрешился до момента рождения, не влияет в дальнейшем на рост и развитие почечной ткани [4, 5].
Принципы диагностики врожденных аномалий почек и мочевыводяших путей
Антенатальная оценка степени дилатации коллекторной системы почки
Клинические исходы у пациентов с антенатально выявленным гидронефрозом зависят от степени выраженности расширения чашечно-лоханочной системы.
Таблица 1. Распространенность наиболее часто встречающихся врожденных аномалий развития почек и мочевыводящих путей [9-11]
Аномалии почек и мочевыводящих путей Частота встречаемости у новорожденных
Агенезия почек Односторонняя - 1:1000. Двусторонняя - 1:30 000-50 000
Гипоплазия почек 1:400
Мультикистозная трансформация почек 1:2500-1:5000
Поликистозная болезнь почек Аутосомно-рецессивная форма - 1:4000. Аутосомно-доминантная форма - 1:10 000
Одиночная киста почки 1,6:1000
Удвоение почки и мочеточников 0,75-4:100 новорожденных
Эктопия почки 1:400-500
Подковообразная почка 0,4-1,6:10 000
Мегауретер 6-10:100 всех врожденных пороков развития мочевыводящей системы
Пузырно-мочеточниковый рефлюкс 16,2:100 новорожденных с пренатальным гидронефрозом
Обструкция на уровне пиелоуретрального и пузырно- 1:500-1500
мочеточникового сегментов
Пиелоэктазия почки 1:1500
Гидронефротическая трансформация почки 1:1000
Клапан задней уретры 3:10 000
Уретроцеле 1-25:1000
Экстрофия мочевого пузыря 3,3-5,0:100 000
Степень выраженности гидронефроза оценивают, измеряя передне-задний размер почечной лоханки (максимальный диаметр почечной лоханки в поперечной плоскости). Размер почечной лоханки при нормальном развитии также увеличивается по мере роста плода, поэтому в литературе предложены его пороговые значения в зависимости от срока гестации. Так, во II триместре беременности начальной степенью расширения считается размер лоханки от 4,0 до 7,0 мм, умеренной - от 7,0 до 10,0 и выраженной -более 10,0 мм. В III триместре беременности размер от 7,0 до 9,0 мм считается только начальной степенью, от 9,0 до 15,0 мм - умеренной, а более 15,0 мм - выраженной степенью расширения лоханки.
Однако у метода измерения передне-заднего размера почечной лоханки имеются ограничения, так как он не учитывает увеличение чашечек и истончение паренхимы почек. Единого мнения в отношении того, при каком размере почечной лоханки потребуется последующее интенсивное наблюдение или лечение, в настоящее время нет. Однако ряд авторов указывают на то, что передне-задний размер менее 4,0-5,0 мм при последующем наблюдении требует только консервативной тактики, в то время как увеличение передне-заднего размера лоханки >15,0 мм прочно ассоциировано с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей и необходимостью оперативного лечения [14]. Для уточнения характера патологии и последующего прогноза важно также оценить наличие мегауретера и/или увеличенного мочевого пузыря. Наличие уретерогидронефроза без увеличенного мочевого пузыря позволяет предположить возможную обструкцию пузырно-мочеточникового соединения. Напротив, уретерогидро-нефроз (особенно двусторонний) с увеличенным мочевым пузырем указывает на наличие обструкции на уровне уретры.
На последующую тактику ведения пациента принципиально влияет срок формирования патологии, а также является ли гидронефроз двусторонним и имеется ли у плода маловодие. Последнее предполагает наличие серьезной аномалии развития, которая с высокой вероятностью может потребовать срочного вмешательства после рождения, так как в III триместре большая часть амниотической жидкости состоит из фетальной мочи [14].
Благодаря новым технологиям для проведения УЗИ появилась возможность не просто констатировать наличие аномалии развития, а более детально описывать изменения, что может стать ключевым моментом при определении тактики ведения таких беременностей. На данный момент одной из перспективных методик детальной оценки особенностей врожденных пороков развития почек и мочевыдели-тельной системы плода является трехмерная эхография. Эта технология позволяет в автоматическом режиме определять контуры и рассчитывать объем структур, заполненных водой, и объем паренхимы (почки), дает возможность высчитать их абсолютные размеры, средний объем и диаметр, что может быть перспективным маркером состояния мочевыводящей системы [15].
Для внутриутробной оценки функции почек предложено определение почечного кровотока. При обструкции мочевыводящих путей развивающаяся атрофия паренхимы проявляется нарушением васкуляризации, которую визуально оценивают посредством энергетического доп-плеровского картирования. Паренхима таких почек имеет обедненный кровоток, сосудистый рисунок, не прослеживающийся до капсулы, расширенные элементы собирательной системы, которые раздвигают сегментарные и междолевые ветви. Импульсно-волновая допплерометрия позволяет оценить почечную гемодинамику, а посредством трехмерной допплерографической ангиографии
можно четко оценить структуру почки и распределение в ней сосудов, состояние кровотока [16].
Для оценки состояния почек плода используются различные маркеры амниотической жидкости, мочи плода, плазмы. Основные метаболиты, обращающие на себя внимание в моче плода, - осмолярность, натрий, калий, кальций, глюкоза, ß..-микроглобулин. Неблагоприятный прогноз на сроке гестации менее 20 нед был отмечен при повышении натрия более 100 мэкв/л, хлора - более 90 мэкв/л, осмолярность - более 210 мосм/л [17].
Постнатальная оценка степени дилатации коллекторной системы почки
После рождения всем детям с антенатально выявленным гидронефрозом на 1-й неделе жизни показано УЗИ почек и мочевыводящих путей.
Предложенная SFU шкала оценки гидронефротических изменений позволяет комплексно оценить степень тяжести поражения почки с учетом расширения лоханки, деформации чашечек, степени истончения паренхимы и выбрать соответствующую терапевтическую тактику. В соответствии с предложенной шкалой выделяют следующие степени:
■ HN 0 - норма, отсутствие или незначительная визуализация собирательной системы почки;
■ HN I - лоханка визуализируется, но ее размер менее 5-7 мм;
■ HN II - визуализируются несколько групп увеличенных чашечек с неизмененной форникальной структурой и расширением лоханки от 5 до 10 мм;
■ HN III - визуализируются все группы увеличенных чашечек со сглаженностью контуров форникального аппарата и расширением лоханки более 10 мм, но без нарушения структуры и толщины паренхимы;
■ HN IV - визуализируется расширение всех чашечек, истончение паренхимы;
■ HN V - практически полное отсутствие паренхимы.
Динамическое наблюдение показано для пациентов
с I-II степенью дилатации, а также с III-IV степенью при условии сохранения более 40% функции почек и отсутствия осложнений. Дилатация III-V степени требует дополнительных обследований и решения вопроса об оперативном лечении [9].
S. Shapiro и соавт. [14] в качестве альтернативного метода оценки степени расширения коллекторной системы почек предложили использовать гидронефротический индекс (ГИ) - отношение площади почечной паренхимы к площади всей почки, умноженное на 100%. В норме ГИ равен 100%. Исследования, проведенные K. Venkatesan и соавт. [18], показали наличие корреляции ГИ со шкалой SFU и его большую чувствительность при определении степени гидронефроза. ГИ может также использоваться для длительного мониторинга детей с гидронефрозом, включая пред-и послеоперационное наблюдение. Являясь более чувствительным показателем, учитывающим толщину почечной паренхимы, ГИ позволяет принимать обоснованные клинические решения, оценивая изменения, которые, как отмечают указанные исследователи, не идентифицируются текущей системой SFU.
Факторы риска развития врожденных пороков развития почек и мочевыводяших путей
Роль материнских факторов и влияния окружающей среды в развитии врожденных пороков развития почек и мочевыводящих путей до конца не изучена. Предшествующие исследования показали связь CAKUT с различными материнскими факторами, включающими уже существующий или гестационный сахарный диабет; острые респираторные инфекции в течение беременности, протекающие с фебри-литетом; пожилой возраст матери; почечные заболевания матери; принимаемые во время беременности лекарственные препараты, в особенности нестероидные противовоспалительные и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента [11]. Что интересно, результаты исследования влияния употребления алкоголя и табака на формирование CAKUT были противоречивы [19, 20]. Данные о сезонной вариативности тоже не выявили закономерности: в разных исследованиях повышенный риск CAKUT был зарегистрирован у новорожденных как зачатых, так и рожденных в летние месяцы [21, 22].
Эндогенные маркеры оиенки почечной функции
Для диагностики пороков развития почек и органов мочевыводящей системы и их осложнений у новорожденных учитывают результаты различных лабораторных и инструментальных методов исследования, оценку темпа диуреза, изучение анамнеза матери с выявлением наследственных факторов, особенности клинического состояния. Однако имеется ряд ограничивающих факторов, связанных с физиологическими особенностями мочевыделительной системы новорожденного, трудностями применения специальных методов исследования в связи с возрастом, а также скудностью клинических проявлений.
Из инструментальных методов исследования «золотым стандартом» является УЗИ, так как оно имеет достаточную информативность, неинвазивно, относительно просто в исполнении и невелико по цене. При необходимости уточнения диагноза используются: магнитно-резонансная или компьютерная томография почек с контрастированием или без него, микционная цистография, радиоизотопные (сцинтиграфия) и другие исследования.
Анализ биохимических показателей сыворотки крови помогает уточнить характер поражения почек и степень их функциональной недостаточности. При поражении почечной паренхимы могут отмечаться гиперкалиемия (уровень калия венозной крови более 8,0 ммоль/л для новорожденных первых 2 сут жизни и более 7,5 ммоль/л для детей старше 2 дней), гипо- или гипернатриемия, гипокальциемия. Также важна ферментодиагностика: лактатдегидрогеназы (общей и фракций), щелочной фосфатазы, аминотрансфе-раз, глутаматдегидрогеназы. Оценка активности ферментов, определенных в моче, показывает степень повреждения структурно-функциональных частей нефронов, позволяет предположить прогноз и уточнить локализацию процесса.
Наиболее часто используемые эндогенные маркеры снижения клубочковой фильтрации в клинической практике -это уровни сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Повышение уровня креатинина более 106 мкмоль/л на 1-й неделе жизни, более 88 мкмоль/л у старших детей и особенно увеличение его количества при динамическом наблюдении являются прогностически неблагоприятными признаками [23]. Однако концентрации креатинина и азота мочевины крови нечувствительны к обнаружению легкой и умеренной степени снижения скорости клубочковой фильтрации. Кроме того, уровень сывороточного креатинина зависит от возраста, пола, уровня метаболизма в мышечной ткани, принимаемых пациентом медикаментов и диеты.
В литературе имеются данные об оценке гломерулярной фильтрации и дисфункции канальцев с помощью определения Р2-микроглобулина в моче и крови радионуклидным методом. Особенностью этого маркера является то, что его метаболизм почти полностью происходит в почках. Поэтому повышение Р2-микроглобулина в крови говорит либо о его повышенном синтезе, либо о снижении фильтрации почками, а повышение его уровня в моче говорит о преимущественно канальцевом генезе протеинурии. Однако у новорожденных исследование Р2-микроглобулина в моче имеет свои ограничения: положительный результат в моче может указывать только на незрелость канальцевого аппарата почек [24].
Альтернативным методом исследования почечной функции у новорожденных является определение лизосомаль-ного фермента М-ацетил-р-й-глюкозаминидазы в моче. В связи с тем что этот фермент преимущественно находится в эпителии проксимальных канальцев почек, его поступление в мочу говорит о слущивании или повреждения эпителия канальцев [25].
Потенциальным маркером почечного повреждения является интерлейкин-18 (ИЛ-18), который секретируется и практически целиком расщепляется в почечных проксимальных канальцах. Его появление в моче говорит о повреждении проксимальных канальцев. ИЛ-18 является более чувствительным показателем почечного повреждения, чем уровень сывороточного креатинина, и появляется за 24 ч до нарастания уровня креатинина. ИЛ-18 также имеет ограничения, так как уровень провоспалительных цитоки-нов в моче может повышаться при сепсисе с поражением печени и легких, даже без поражения почек, кроме того, уровень его в плазме крови увеличивается при воспалительных заболеваниях кишечника, ревматоидном артрите, системной красной волчанке и при других патологических состояниях [26].
В настоящее время наибольший интерес исследователей привлечен к цистатину С как маркеру снижения почечной функции. В литературе в последние годы этой проблеме уделяется все больше внимания.
Цистатин С представляет собой негликолизированный белок, его молекулярная масса составляет 13,4 кДа, изоэлек-трическая точка при рН 9,3, принадлежит семейству ингибиторов цистеиновых протеиназ. Он впервые был обнаружен у пациентов с почечной недостаточностью в ликворе и моче; с постоянной скоростью синтезируется всеми ядросодержа-щими клетками, помимо этого, свободно фильтруется через
клубочковую мембрану почек и полностью метаболизиру-ется в почках, а также не секретируется проксимальными почечными канальцами [27].
Цистатин С, являясь ингибитором цистеиновых протеиназ, блокирует дегенерацию внеклеточного матрикса, проводимую ими. Таким образом, он является стимулятором синтеза или распада внеклеточных структур в сосудистых стенках при распространении злокачественных опухолей и ремоделировании миокарда.
Нормальные уровни сывороточного цистатина С у человека обусловлены непрерывной скоростью его синтеза и постоянной скоростью его элиминации из организма преимущественно почками.
Уровень цистатина С повышается либо при патологии, обусловленной увеличением его синтеза, либо при снижении его выведения. Так как цистатин С выводится преимущественно почками, в отсутствие патологии сердца, щитовидной железы или злокачественных новообразований он может быть надежным маркером состояния почечной фильтрации. Однократное определение концентрации цистатина С в сыворотке крови помогает с помощью специальных формул вычислить значения скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Нормальные значения цистатина С, изначально более высокие при рождении, снижаются в течение первого года жизни, и до 50 лет остаются стабильными с дальнейшим повышением после этого возраста. Референсные значения цистатина С представлены в табл. 2.
Таблица 2. Референсные значения цистатина С в зависимости от возраста [27]
Возраст Цистатин С, мг/мл
1 мужчины 1 женщины 1
0-1 мес 1,49-2,85 1,49-2,85
1-5 мес 1,01-1,92 1,01-1,92
5-12 мес 0,75-1,53 0,75-1,53
1-2 года 0,77-1,85 0,60-1,20
2-19 лет 0,62-1,11 0,62-1,11
19-50 лет 0,5-1,2 0,5-1,2
Цистатин С рассматривается как новый маркер оценки фильтрационной функции почек у детей, у которых отсутствуют состояния, влияющие на уровень цистатина С (хромосомные заболевания, нарушения функции щитовидной железы, глюкокортикоидная терапия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, сердечная недостаточность). В этом случае он является надежным маркером нарушений почечной фильтрации и может стать ключевым показателем в клинической практике у новорожденных с антенатально выявленными пороками развития почек и мочевых путей. Проведены многочисленные исследования по изучению применения цистатина С для оценки почечной функции при различных патологических состояниях у новорожденных: оценка почечной функции при использовании различных препаратов для анестезии [28], антибиотиков [29], оценка эффективности гемодиализа [30], оценка почечного повреждения при сепсисе [31], при остром почечном повреждении [23] и др.
До сих пор остается спорным вопрос о выборе субстрата: определять цистатин в крови или в моче [32]. Преимущество исследования цистатина в моче, особенно у новорожденных, состоит в том, что этот способ является неинвазивным и не имеет ограничения по количеству заборов анализов. Однако в литературе имеются данные о том, что уровень цистатина С в моче неинформативен вследствие его распада под воздействием ферментов мочи.
Некоторые авторы отмечают, что одновременное определение цистатина С и креатинина помогает дать более точную оценку факторов, как связанных со скоростью клубочко-вой фильтрации, так и не связанных с ней, а также получить более точный прогноз в отношении неблагоприятных исходов [33].
В клинической практике важна не только оценка функции почек, но и определение наличия или отсутствия обструкции, а также прогнозирование риска прогрессирова-ния обструкции. В связи с этим ведутся работы по поиску соответствующих маркеров. Например, в 2015 г. A. Atar и соавт. провели пилотное исследование, в котором уровень углеводного антигена 19-9 в моче показал себя как хороший маркер обструктивного характера повреждения. Однако сами авторы отмечают, что необходимы дальнейшие исследования на большей выборке пациентов [34].
Генетические маркеры врожденных пороков развития почек и мочевыводяших путей
Врожденные пороки развития почек и мочевыводящих путей не являются наследственными заболеваниями, но относятся к генетически обусловленным аномалиям, бывают вызваны геномными или структурными нарушениями, являясь следствием хромосомных аномалий.
Нарушение нормального нефрогенеза приводит к возникновению CAKUT и может быть вызвано мутациями в генах, отвечающих за этот процесс. На данный момент расшифровано более 200 генов, ответственных за ростовые и транскрипционные факторы, а также за молекулы адгезии. В процессе органогенеза специфические рецепторы клеточной поверхности связываются с факторами роста, что приводит к передаче негативных или позитивных сигналов, влияющих на дальнейшее развитие, клеточную пролиферацию, дифференциацию тканей и морфогенез. Основная роль в регуляции органогенеза почек и мочевыводящих путей, в том числе работы основных структурных генов, факторов транскрипции и факторов роста, а также онкогенов, принадлежит генам homebox, главной задачей которых является координация активности групп генов. Производя необходимые пространственные формы, структурные гены способствуют осуществлению своевременных этапов развития в организме человека. Изменение регуляции ростовых факторов приводит к появлению пороков развития почек и мочевыводящих путей [11].
Мутация в одном гене может стать причиной врожденных заболеваний почек и мочевыводящих путей (моногенные CAKUT); это подтверждается тем, что такие заболевания могут носить семейный характер. В моногенных моделях на
животных были воспроизведены фенотипы CAKUT. Кроме того, моногенные мультиорганные синдромы человека могут включать фенотипы CAKUT. Например, это отмечено у пациентов с семейными синдромами, такими как HNF1B (синдром кист почек и диабета), PAX2 (почечный синдром CoLoboma) и EYA1 (брахиооторенальный синдром) [7].
Гипотеза о моногености врожденных пороков развития почек и мочевыводящих путей недавно нашла подтверждение, было обнаружено более 20 генов, отвечающих за развитие CAKUT у людей. Ранее было доказано наличие лишь нескольких мутаций в генах, которые были причинами развития аномалий почек и мочевыводящих путей [35].
Одним из направлений диагностического поиска в данный момент является полное секвенирование генома людей с врожденными пороками почек и мочевыводящих путей. Представленные результаты показали, что полное секвенирование генома может быть полезно даже в случае, когда мы предполагаем, что врожденный порок развития почек и мочевыводящей системы не является частью синдрома, так как вовлечение других органов может быть отсроченным и не проявляться во время первичной оценки. Полное сек-венирование генома может идентифицировать новые гены, ответственные за нарушение нефрогенеза, и выявить уже известные мутации, характерные для врожденных пороков развития почек и мочевыводящей системы [35].
Прогноз риска развития осложнений вследствие врожденных аномалий почек и мочевыводяших путей
Все больше внимания в литературе уделяется отдаленным последствиям антенатально диагностированных пороков развития почек и мочевыводящих путей. Ранее J. Hogan и соавт., оценивая тяжесть исходов у детей с врожденными пороками почек и мочевыводящих путей, получили противоречивые результаты: ни один прогностический фактор не оказался достаточно специфичным, даже маловодие [36]. Однако в недавно опубликованном исследовании S. Nef и соавт. в качестве факторов риска неблагоприятного исхода, проявляющегося в нарушении развития почек, требующем хирургической коррекции, рассматриваются маловодие и двусторонние пороки развития почек, при этом отмечается, что большинство детей с антенатально выявленными пороками развития почек и мочевыводящих путей (чаще всего с внутриутробным изолированным одно- или двусторонним гидронефрозом) имели благоприятный исход после рождения [3]. Поэтому необходимы дальнейшие долгосрочные исследования в этом направлении.
Заключение
Наиболее тяжелые поражения почек у детей, которые приводят к терминальной стадии почечной недостаточности и в дальнейшем требуют трансплантации, развиваются на фоне врожденных пороков развития почек и мочевыводящих путей. Своевременная диагностика и коррекция этих состояний необходимы для снижения частоты неблагоприятных исходов и инвалидизации у детей.
Несмотря на успехи, достигнутые в диагностике врожденных пороков развития почек и мочевыводящих путей, до сих пор сохраняются противоречия в оценке степени реализации антенатально выявленных признаков нарушения строения мочевыводящей системы, а также клинической значимости маркеров почечного повреждения при оценке состояния мочевыводящей системы после рождения ребенка.
Трудность в создании единого подхода к ведению пациентов с пороками почек и мочевыводящих путей связана с разнообразием аномалий. С одной стороны, врожденные аномалии включают обширный спектр пороков развития, который может проявляться на разных уровнях: почки, мочеточники, мочевой пузырь или уретра. С другой стороны, значительная часть выявленных пороков развития,
таких как, например, пиелоэктазия, нивелируется в течение первого года жизни ребенка. Таким образом, нерешенными остаются проблема выбора категории пациентов для хирургического вмешательства и определение его сроков с тем, чтобы предотвратить процесс ремоделирования почечной ткани. В то же время часть детей целесообразно вести консервативно. Определение тактики у таких пациентов также требует уточнения. Ведение пациентов с врожденными аномалиями почек и мочевыводящих путей - мультидици-сплинарная проблема, требующая преемственности врачей различных специальностей: акушеров, врачей ультразвуковой диагностики, неонатологов, педиатров, хирургов, а также нефрологов и урологов, занимающихся лечением взрослых.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Павлова Варвара Сергеевна - аспирант ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: vbulanova@inbox.ru
Крючко Дарья Сергеевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры неонатологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, начальник отдела координации и анализа научных разработок в области перинатологии и педиатрии ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» Минздрава России, Москва E-mail: krdarya@gmail.com
Подуровская Юлия Леонидовна - кандидат медицинских наук, руководитель отделения хирургии новорожденных отдела неонатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: y_podurovskaya@oparina4.ru
Пекарева Наталья Аркадиевна - доктор медицинских наук, заведующий научно-консультативным педиатрическим отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва E-mail: n_pekareva@oparina4.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Хаматханова Е.М., Кучеров Ю.И., Фролова О.Г., Дегтярев Д.Н. и др. Пути совершенствования качества медицинской помощи при врожденных пороках развития // Акуш. и гин. 2011. № 4. С. 79-84.
2. Лучанинова В.Н., Погодаева Т.В., Ни А. Анализ структуры и факторы риска развития патологии почек у плодов // Уральский мед. журн. 2011. № 07 (85). С. 97-101.
3. Nef S., Neuhaus T.J., Sparta G., Weitz M. Outcome after prenatal diagnosis of congenital anomalies of the kidney and urinary tract // Eur. J. Pediatr. 2016. Vol. 175, N 5. P. 667-676.
4. Левитская М.В., Меновщикова Л.Б., Голоденко Н.В., Гуревич А.И. и др. Диагностический алгоритм у младенцев с антенатально выявленной пиелоэктазией // Детская хирургия. 2012. № 1. С. 7-11.
5. Scarborough P.L., Ferrara E., Storm D.W. Should prenatal hydronephrosis that resolves before birth be followed postnatally? Analysis and comparison to persistent prenatal hydronephrosis // Pediatr. Nephrol. 2015. Vol. 30, N 9. P. 1485-1491.
6. Федеральная служба государственной статистики. URL: http:// www.gks.ru/. (дата посещения: 19.09.2017)
7. Гарманова Т.Н. Генетические причины врожденных заболеваний почек и верхних мочевыводящих путей. Обзор литературы // Экспер. и клин. урология. 2016. № 2. С. 118-124.
8. Меновщикова Л.Б., Шадеркина В.А., Гарманова Т.Н., Бонда-ренко С.Г. и др. Клинические рекомендации по детской урологии-ан-дрологии. М. : Уромедиа, 2017. 68 с.
9. Исаков Ю.Ф., Володин Н.Н., Гераськин А.В. (ред.). Неонатальная хирургия. М. : Династия, 2011. 688 с.
10. Sarhan O.M., ALghanbar M., ALsuLaihim A., ALharbi B. et aL. MuL-ticystic dyspLastic kidney: Impact of imaging modality selection on the initial management and prognosis // J. Pediatr. UroL. 2014. VoL. 10, N 4. P. 654-649.
11. Эрман М.В., Балацкий С.Ю. Врожденные аномалии развития почек у детей // Знание пропедевтики - основа клинического мышления педиатра : сборник трудов, посвященный 80-летию проф. А.Я. Пучковой. СПб. : ИнформМед, 2015. С. 148-164.
12. PoudeL A., Afshan S., Dixit M. CongenitaL anomaLies of the kidney and urinary tract // NeoReviews. 2016. VoL. 17, N 1. P. e18-e27.
13. SchLomer B.J., Copp H.L. AntenataL hydronephrosis: assessment and management // NeoReviews. 2013. VoL. 14, N 11. P. e551-e561.
14. Shapiro S.R., WahL E.F., SiLberstein M.J., Steinhardt G. Hydronephrosis index: a new method to track patients with hydronephrosis quantitativeLy // UroLogy. 2008. VoL. 72, N 3. P. 536-538.
15. Гус А.И., Костюков К.В., Ляшко Е.С. Значение трехмерной доп-плерографической ангиографии при врожденных обструктивных уропа-тиях плода // Акуш. и гин. 2013. № 8. С. 74-80.
16. Гус А.И., Костюков К.В., Ляшко Е.С. Роль трехмерной эхографии при врожденных обструктивных уропатиях у плода // Акуш. и гин. 2013. № 9. С. 46-52.
17. Гус А.И., Костюков К.В., Кучеров Ю.И., Подуровская Ю.Л. Современные подходы к диагностике и тактике ведения беременности при врожденных обструктивных уропатиях плода // Акуш. и гин. 2012. № 6. С. 21-27.
18. Venkatesan K., Green J., Shapiro S.R., Steinhardt G.F. Correlation of hydronephrosis index to society of fetal urology hydronephrosis scale // Adv. Urol. 2009. Article ID 960490. 4 p.
19. Hei M.Y., Yi Z.W. Environmental factors for the development of fetal urinary malformations // World J. Pediatr. 2014. Vol. 10, N 1. P. 17-23.
20. Lukomska A., Baumert M., Krzych L.J., Sypniewska K. Estimation of the risk factors of the congenital urinary system defects // Cent. Eur. J. Med. 2012. Vol. 7, N 1. P. 85-90.
21. Hwang B.-F., Magnus P., Jaakkola J.J.K. Seasonal variation of birth defects in Norway // Biomedicine. 2013. Vol. 3. P. 95-101.
22. Postoev V.A., Grjibovski A.M., Kovalenko A.A., Anda E.E. et al. Congenital anomalies of the kidney and the urinary tract: a Murmansk county birth registry study // Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2016. Vol. 106, N 3. P. 185-193.
23. Matsuki M., Tanaka T., Maehana T., Kyoda Y. et al. The discrepancy between serum creatinine and cystatin C can predict renal function after treatment for postrenal acute kidney injury: multicenter study and pooled data analysis // Clin. Exp. Nephrol. 2017. Vol. 21, N 5. P. 852-857.
24. Zeng X., Hossain D., Bostwick D.G., Herrera G.A. et al. Urinary p2-microglobulin is a good indicator of proximal tubule injury: a correlative study with renal biopsies // J. Biomark. 2014. Article ID 492838. 7 p.
25. Benzer M., Alpay H., Baykan O., Erdem A. et al. Serum NGAL, cystatin C and urinary NAG measurements for early diagnosis of contrast-induced nephropathy in children // Ren. Fail. 2016. Vol. 38, N 1. P. 27-34.
26. Hiramoto J.S., Katz R., Peralta C.A., Ix J.H. et al. Inflammation and coagulation markers and kidney function decline: the Multi-Ethnic
Study of Atherosclerosis (MESA) // Am. J. Kidney Dis. 2012. Vol. 60, N 2. P. 225-232.
27. Каюков И.Г., Смирнов А.В., Эмануэль В.Л. Цистатин С в современной медицине // Нефрология. 2012. Т. 16, № 1. С. 22-39.
28. Duymaz G., Yagar S., Ozgok A. Comparison of effects of low-flow sevoflurane and low-flow desflurane anaesthesia on renal functions using cystatin C // Turk. J. Anaesthesiol. Reanim. 2017. Vol. 45, N 2. P. 93-97.
29. Lau L., Al-Ismaili Z., Harel-Sterling M., Pizzi M. et al. Serum cystatin C for acute kidney injury evaluation in children treated with aminoglycosides // Pediatr. Nephrol. 2017. Vol. 32, N 1. P. 163-171.
30. Fadel F.I., Mourad A.A., Abdel Rahman A.M.O., Bazaraa H.M. et al. Levels of cystatin C in low- and high-flux hemodialysis in children with endstage renal disease // Pediatr. Nephrol. 2017. Vol. 32, N 9. P. 1603-1609.
31. Leem A.Y., Park M.S., Park B.H., Jung W.J. et al. Value of serum cystatin C measurement in the diagnosis of sepsis-induced kidney injury and prediction of renal function recovery // Yonsei Med. J. 2017. Vol. 58, N 3. P. 604-612.
32. Nakhjavan-Shahraki B., Yousefifard M., Ataei N., Baikpour M. et al. Accuracy of cystatin C in prediction of acute kidney injury in children; serum or urine levels: which one works better? A systematic review and meta-analysis // BMC Nephrol. 2017. Vol. 18, N 1. P. 120.
33. Sundin P.O., Sjostrom P., Jones I., Olsson L.A. et al. Measured glomerular filtration rate does not improve prediction of mortality by cystatin C and creatinine // Nephrol. Dial. Transplant. 2017. Vol. 32, N 4. P. 663-670.
34. Atar A., Oktar T.M., Kucukgergin C., Kalelioglu I. et al. The roles of serum and urinary carbohydrate antigen 19-9 in the management of patients with antenatal hydrohephrosis // J. Pediatr. Urol. 2015. Vol. 11, N 3. P. 133.e1-e5.
35. Bekheirnia M.R., Bekheirnia N., Bainbridge M.N., Gu S. et al. Whole-exome sequencing in the molecular diagnosis of individuals with congenital anomalies of the kidney and urinary tract and identification of a new causative gene // Genet. Med. 2017. Vol. 19, N 4. P. 412-420.
36. Hogan J., Dourthe M.-E., Blondiaux E., Jouannic J.-M. et al. Renal outcome in children with antenatal diagnosis of severe CAKUT // Pediatr. Nephrol. 2012. Vol. 27, N 3. P. 497-502.
REFERENCES
1. Hamathanova E.M., Kucherov Yu.I., Frolova O.G., Degtyarev D.N., et al. Ways to improve the quality of medical care in congenital malformations. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2011; (4): 79-84. (in Russian)
2. Luchaninova V.N., Pogodaeva T.V., Ni A. Analysis of the structure and risk factors for the development of renal pathology in fetuses. Ural'skiy meditsinskiy zhurnal [The Urals Medical Journal]. 2011; 07 (85): 97-101. (in Russian)
3. Nef S., Neuhaus T.J., Sparta G., Weitz M. Outcome after prenatal diagnosis of congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Eur J Pediatr. 2016; 175 (5): 667-76.
4. Levitskaya M.V., Menovshchikova L.B., Golodenko N.V., Gurevich A.I., et al. Diagnostic algorithm in infants with antenatally detected pyeloec-tasia. Detskaya khirurgiya [Pediatric Surgery]. 2012; (1): 7-11. (in Russian)
5. Scarborough P.L., Ferrara E., Storm D.W. Should prenatal hydronephrosis that resolves before birth be followed postnatally? Analysis and comparison to persistent prenatal hydronephrosis. Pediatr Nephrol. 2015; 30 (9): 1485-91.
6. Federal'naya sluzhba gosudarstvennoy statistiki. URL: http://www. gks.ru/. (date of access September 19, 2017) (in Russian)
7. Garmanova T.N. Genetic causes of congenital diseases of the kidneys and upper urinary tract. Literature review. Eksperimental'naya i kliniches-kaya urologiya [Experimental and Clinical Urology]. 2016; (2): 118-24. (in Russian)
8. Menovshchikova L.B., Shaderkina V.A., Garmanova T.N., Bondarenko S.G., et al. Clinical recommendations for pediatric urology-andrology. Moscow: Uromedia, 2017: 68 p. (in Russian)
9. Isakov Yu.F., Volodin N.N., Geraskin A.V. Neonatal surgery. Moscow: Dinastiya, 2011: 688 p. (in Russian)
10. Sarhan O.M., Alghanbar M., Alsulaihim A., Alharbi B., et al. Mul-ticystic dysplastic kidney: Impact of imaging modality selection on the initial management and prognosis. J Pediatr Urol. 2014; 10 (4): 654-49.
11. Erman M.V., Balackiy S.Yu. Congenital malformations of kidney development in children. In: Knowledge of Propaedeutics is the Basis of the Pediatrician's Clinical Thinking. A Collection of Works Dedicated to the
80th Anniversary of Prof. A.Ya. Puchkova. Saint Petersburg: InformMed, 2015: 148-64. (in Russian)
12. Poudel A., Afshan S., Dixit M. Congenital anomalies of the kidney and urinary tract. NeoReviews. 2016; 17 (1): e18-27.
13. Schlomer B.J., Copp H.L. Antenatal hydronephrosis: assessment and management. NeoReviews. 2013; 14 (11): e551-61.
14. Shapiro S.R., Wahl E.F., Silberstein M.J., Steinhardt G. Hydronephrosis index: a new method to track patients with hydronephrosis quantitatively. Urology. 2008; 72 (3): 536-8.
15. Gus A.I., Kostyukov K.V., Lyashko E.S. The significance of three-dimensional Doppler angiography in congenital obstructive fetal uropathies. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2013; (8): 74-80. (in Russian)
16. Gus A.I., Kostyukov K.V., Lyashko E.S. The role of 3D echography in congenital obstructive uropathies in the fetus. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2013; (9): 46-52. (in Russian)
17. Gus A.I., Kostyukov K.V., Kucherov Yu.I., Podurovskaya Yu.L. Modern approaches to diagnosis and management of pregnancy in congenital obstructive fetal uropathies. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2012; (6): 21-7. (in Russian)
18. Venkatesan K., Green J., Shapiro S.R., Steinhardt G.F. Correlation of hydronephrosis index to society of fetal urology hydronephrosis scale. Adv Urol. 2009; 960490: 4 p.
19. Hei M.Y., Yi Z.W. Environmental factors for the development of fetal urinary malformations. World J Pediatr. 2014; 10 (1): 17-23.
20. Lukomska A., Baumert M., Krzych L.J., Sypniewska K. Estimation of the risk factors of the congenital urinary system defects. Cent Eur J Med. 2012; 7 (1): 85-90.
21. Hwang B.-F., Magnus P., Jaakkola J.J.K. Seasonal variation of birth defects in Norway. Biomedicine. 2013; 3: 95-101.
22. Postoev V.A., Grjibovski A.M., Kovalenko A.A., Anda E.E., et al. Congenital anomalies of the kidney and the urinary tract: a Murmansk county birth registry study. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2016; 106 (3): 185-93.
23. Matsuki M., Tanaka T., Maehana T., Kyoda Y., et al. The discrepancy between serum creatinine and cystatin C can predict renal function after treatment for postrenal acute kidney injury: multicenter study and pooled data analysis. Clin Exp Nephrol. 2017; 21 (5): 852-7.
24. Zeng X., Hossain D., Bostwick D.G., Herrera G.A., et al. Urinary P2-microglobulin is a good indicator of proximal tubule injury: a correlative study with renal biopsies. J Biomark. 2014; 492838 : 7 p.
25. Benzer M., Alpay H., Baykan O., Erdem A. et al. Serum NGAL, cystatin C and urinary NAG measurements for early diagnosis of contrast-induced nephropathy in children. Ren Fail. 2016; 38 (1): 27-34.
26. Hiramoto J.S., Katz R., Peralta C.A., Ix J.H., et al. Inflammation and coagulation markers and kidney function decline: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Kidney Dis. 2012; 60 (2): 225-32.
27. Kayukov I.G., Smirnov A.V., Emanuehl V.L. Cystatin C in modern medicine. Nefrologiya [Nephrology]. 2012; 16 (1): 22-39. (in Russian)
28. Duymaz G., Yagar S., Ozgok A. Comparison of effects of low-flow sevoflurane and low-flow desflurane anaesthesia on renal functions using cystatin C. Turk J Anaesthesiol Reanim. 2017; 45 (2): 93-7.
29. Lau L., Al-Ismaili Z., Harel-Sterling M., Pizzi M., et al. Serum cystatin C for acute kidney injury evaluation in children treated with aminoglycosides. Pediatr Nephrol. 2017; 32 (1): 163-71.
30. Fadel F.I., Mourad A.A., Abdel Rahman A.M.O., Bazaraa H.M., et al. Levels of cystatin C in low- and high-flux hemodialysis in children with end-stage renal disease. Pediatr Nephrol. 2017; 32 (9): 1603-9.
31. Leem A.Y., Park M.S., Park B.H., Jung W.J., et al. Value of serum cystatin C measurement in the diagnosis of sepsis-induced kidney injury and prediction of renal function recovery. Yonsei Med J. 2017; 58 (3): 604-12.
32. Nakhjavan-Shahraki B., Yousefifard M., Ataei N., Baikpour M., et al. Accuracy of cystatin C in prediction of acute kidney injury in children; serum or urine levels: which one works better? A systematic review and meta-analysis. BMC Nephrol. 2017; 18 (1): 120.
33. Sundin P.O., Sjostrom P., Jones I., Olsson L.A., et al. Measured glomerular filtration rate does not improve prediction of mortality by cystatin C and creatinine. Nephrol Dial Transplant. 2017; 32 (4): 663-70.
34. Atar A., Oktar T.M., Kucukgergin C., Kalelioglu I., et al. The roles of serum and urinary carbohydrate antigen 19-9 in the management of patients with antenatal hydrohephrosis. J Pediatr Urol. 2015; 11 (3): 133.e1-5.
35. Bekheirnia M.R., Bekheirnia N., Bainbridge M.N., Gu S., et al. Whole-exome sequencing in the molecular diagnosis of individuals with congenital anomalies of the kidney and urinary tract and identification of a new causative gene. Genet Med. 2017; 19 (4): 412-20.
36. Hogan J., Dourthe M.-E., Blondiaux E., Jouannic J.-M., et al. Renal outcome in children with antenatal diagnosis of severe CAKUT. Pediatr Nephrol. 2012; 27 (3): 497-502.
