CC BY
178
NEVROLOGICHESKIY ZHURNAL, № 1, 2018 DOI: http://dx.doi .org/10.18821/1560-9545-2018-23-1-9-15
REVIEWS
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616. 762
Казаков В. М., Руденко Д.И., Стучевская Т.Р., Колынин В.О.
врожденные миопатии. обзор клинико-генетических
и морфологических особенностей отдельных форм
Кафедра неврологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8
Врожденные миопатии - это клиническая, генетическая и патологическая группа болезней мышц, с характерными специфическими патоморфологическими изменениями в скелетных мышцах, которые часто используются для диагностики определенной формы миопатии. В большинстве случаев болезнь начинается в первые 2 года после рождения или в раннем детстве с выраженной гипотонией мышц («вялый ребенок») и проксимальной мышечной слабостью. В клинической картине часто преобладает врожденная гипоплазия отдельных мышц над атрофией мышц. Врожденные миопатии с возрастом часто не прогрессируют, и глубокие рефлексы часто снижены или отсутствуют. Редко наблюдается нарастание мышечной силы с возрастом за счет мышц-синергистов. У больных часто имеются дефекты скелета, такие как сколиоз, полая стопа и врожденная дислокация бедер. Может отмечаться слабость дыхательных мышц. Молекулярный анализ выявляет мутации разных генов с однотипной клинической и гистопато-логической картиной. Отсутствует корреляция между генотипом и фенотипом. Мутация в одном и том же гене может вести к развитию различных клинических фенотипов. В статье представлены клинические и патологические признаки и различные диагнозы наиболее часто встречающихся врожденных миопатий, включая миопатию с центральными стержнями и миопатию с маленькими множественными стержнями, немалиновую (нитевидную) миопатию, миотубулярную и центронуклеарную миопатии, а также миопатию с гиалиновыми тельцами и десминовую миопатию.
Ключевые слова: врожденные (конгенитальные) миопатии центрального стержня, с маленькими стержнями, нитевидная, миотубулярная, центронуклеарная и гиалиновая миопатия
Для цитирования: Казаков В. М., Руденко Д.И., Стучевская Т.Р., Колынин В.О. Врожденные миопатии. Обзор клинико-генетических и морфологических особенностей отдельных форм. Неврологический журнал 2018; 23 (1): 9-15 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-1-9-15. Для корреспонденции: Казаков Валерий Михайлович - д-р мед.наук, проф. кафедры неврологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова,197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8, e-mail: valerykazakov@mail.ru
Kazakov V.M., Rudenko D.I., Stuchevskaya T.R., Kolynin V.O.
CONGENITAL MYOPATHIES. REVIEW OF CLINICAL GENETICS
AND MORPHOLOGICAL PECULIARITIES OF ISOLATED FORMS
Department of Neurology, First St. Petersburg Pavlov State Medical University, L. Tolstoy Str. 6/8, 197022 St. Petersburg, Russia
The congenital myopathies are a clinical, genetically and pathological heterogeneous group ofmuscle disorders by the presence of particular histopathological features. Most cases present in infancy or childhood with severe hypotonia (the "floppy infant") and proximal muscle weakness. In clinical picture the muscle hypoplasia often predominated under muscle atrophy. The myopathy is generally no progressive and the deep tendon reflexes often are reduced or absent. A number of skeletal defects including kyphoscoliosis, pes cavus and congenital hip dislocation may be seen in these patients. Weakness of respiratory muscles may be present.
Advances in molecular analysis led to the identification of several gene mutations associated with the clinical and morphological features but the correlation between genotype and phenotype was not revealed. Mutations in different genes can lead to the presence of the same clinical and histopathological features. Besides, the mutations in the same gene can lead to presence variable phenotypes.
In the article will reported the clinical and pathological features and differential diagnosis of the most common congenital myopathies including a central core disease, mini-and multi-mini core disease, nemaline myopathy, myotubular and centranuclear myopathies and hyaline myopathy as well as a desmine myopathy.
Keywords: congenital central core myopathy and mini- core myopathy, nemaline and myotubular myopathies, centranusclear, hyaline and desmine myopathies.
For citation: Kazakov V.M., Rudenko D.I., Stuchevskaya T.R., Kolynin V.O. Congenital Myopathies. Review of clinical genetics and morphological peculiarities of isolated forms. Nevrologicheskiy zhurnal (The Neurological Journal) 2018; 23 (1): 9-15 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-1-9-15. For correspondence: Kazakov ValeryM. - M.D., Ph.D. Department of Neurology, First St. Petersburg Pavlov State Medical University, L, Tolstoy Str. 6/8, 197022 St. Petersburg, Russia, e-mail: valerykazakov@mail.ru Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest in this work. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 14.04.17 Accepted 25.12.17
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 1, 2018
DOI: http://dx.doi .org/10.18821/1560-9545-2018-23-1-9-15 ОБЗОРЫ
Общие особенности врожденных миопатий
Врожденные миопатии (ВМ) - клинически и генетически гетерогенная группа болезней. Общими признаками ВМ являются: начало болезни внутриутробное, а клинические признаки появляются в первые 2-4 мес после рождения (неонатальные формы с тяжелым течением) или в раннем детстве (2-5 лет) (детские формы с легким или тяжелым течением) или после 20 лет (формы у взрослых с доброкачественным течением) [1]. Универсальная гипотония скелетных мышц (вялый ребенок). Общее недоразвитие (гипоплазия) скелетных мышц, и когда ребенок становится взрослым, создается впечатление о прогрессирующей диффузной атрофии мышц (рис. 1). Задержка моторного развития (ребенок поздно начинает держать головку, сидеть, начинает ходить в 2-4 года). Врожденные подвывихи суставов (плечевого, тазобедренного), гипермобильность дис-тальных суставов. Отсутствует избирательное поражение мышц, но имеется некоторый акцент на преимущественное вовлечение проксимальных отделов конечностей. С возрастом двигательная активность некоторых больных улучшается. Сила мышц возрастает до 3, 3+ или 4 баллов. Ряд авторов использует для этих болезней термин «доброкачественные» ВМ. При некоторых формах глубокие рефлексы сохраняются, при других снижаются или исчезают. Отсутствует значительное повышение активности КФК в сыворотке крови, так как нет прогрессирующего распада мышечных волокон. На ЭМГ - миопатиче-ские изменения. Важно отметить, что ВМ, начавшиеся в детском возрасте, могут начать проявляться клинической мышечной слабостью в значительно
более позднем возрасте, у взрослых. В литературе имеются описания ВМ у больных в возрасте 45 лет и даже в 52 года и более [2].
Терминология и классификация
Благодаря внедрению в практику гистохимических и электронномикроскопических исследований скелетных мышц, при ВМ обнаруживаются характерные морфологические нарушения, обусловленные повреждением саркомерных белков (которые не выявляются в мышцах больных с мышечными дистрофиями). Эти патологические изменения мышечных волокон под различными названиями (стержни - cores, нити-палочки - nemaline-rods, центральные ядра - central nuclei или centronuclear, шапочки - caps, ожерелья -necklace,) использованы для терминологических обозначений различных видов ВМ.
Наиболее изучены миопатия центрального стержня (или болезнь центрального стержня), миопатия с множественными маленькими стержнями, немалиновая (нитевидная или палочковидная), центрону-клеарная (или миотубулярная) и миопатия с гиалиновыми тельцами. Приводим фрагмент классификации ВМ [3] с некоторой модификацией:
Клинико-генетическая и морфологическая характеристика отдельных форм ВМ
Миопатия центрального стержня
Впервые описана G. Shy и K. Magee в 1956 г. под названием «конгенитальная непрогрессирующая миопатия» [4]. В 1958 г. Greenfield J.G. и соавт. обна-
Рис.1. Больная 32 лет с доброкачественной врожденной миопатией. Ходить начала в 3 года. Отмечается врожденная гипоплазия мышц плечевого пояса, рук и ног (бедер). Больная считает себя здоровой, самостоятельно не жалуется на «похудение» мышц. Такое «похудение» мышц наблюдается с детства и не прогрессирует (наблюдение В.М. Казакова). Fig. 1. Patient aged 32 with benign congenital myopathy. She began walk at 3 years old. In patient you can see a congenital hypoplasia of the shoulder girdle muscles, arms and legs (the thighs). The patient thinks that she is healthy, she do not complain of on «atrophy» her muscles. Such «atrophy» of muscles observes from childhood and not progress (material of V.M. Kazakov).
REVIEWS
Продукт гена
Тип наследования
Локализация гена
Миопатия центрального стержня (ЦС) (Central core disease)
Миопатия с множественными маленькими стержнями с наружной офтальмоплегией (Multi-minicore disease with external ophthalmoplegia)
Миопатия с множественными маленькими стержнями, классическая форма (Multi-minicore disease, classic form)
2. Нитевидная (или палочковидная) миопа-тия (Nemaline (or rod) myopathy)
Нитевидная миопатия
Нитевидная миопатия Нитевидная миопатия Нитевидная миопатия
Нитевидная миопатия
3. Миотубулярная миопатия (Myotubular myopathy)
4. Центронуклеарная миопатия (Centronuclear myopathy)
Центронуклеарная миопатия
Центронуклеарная миопатия
5. Миопатия с гиалиновыми тельцами (Hyaline body myopathy)
Белок рианодинового
АД 19 13 1 рецептора Са каналов ^ ' мембран Т системы (ryanodin receptor Ca)
АР 19q13.1
АР 1р36
АД 1q21-q23
АД 9р13
АД 1q42.1 АР 2q22 АР 19q13 АР 14q12-q23
ХР Xq28
АД 19р132
АР 2q14 АР 3р25
АД 14q12
селенопротеин N1 (selenoprotein N1)
альфа-тропомиозин (tropomyosin 3, alpha
бета-тропомиозин (tropomyosin 2, beta)
альфа-актин (actin, alpha 1)
небулин (nebulin)
тропонин Т (troponin T type 1)
кофилин (cofilin)
миотубулярин (тирозин фосфатаза) (myotubularin 1)
динамин 2 (dynamin 2)
амфифизин (amphiphysin)
миотубулярин (myotubularin)
миозин, тяжелая цепь 7 (myosin storage myopathy) (myosin, heavy chain 7)
Примечание: АД - аутосомно-доминантный; АР рецессивный; ПГ - продукт гена.
аутосомно-
ружили характерные микроскопические изменения в центральной части мышечных волокон и предложили название «болезнь центрального стержня» [5]. В 1960 г. V. Dubowitz и A.G.E. Pearce при гистохимическом изучении мышцы выявили отсутствие активности окислительных ферментов и фосфорилазы в центральной части большинства мышечных волокон [6]. Описана также эта форма под другим названием «болезнь центрального стержня с палочками -central rare disease with rod» [7].
Болезнь может развиваться в возрасте от 4 до 59 лет. Однако чаще можно наблюдать начало в раннем детстве [8]. Отмечается диффузная гипотония
мышц, дети поздно начинают ходить (в 2-4 года). Фенотипические проявления крайне варьируют. Наиболее часто вовлекаются мышцы тазового пояса с распространением слабости на проксимальные и дистальные отделы ног и плечевой пояс. Имеются затруднения при беге, подъемах с корточек и по лестнице. На голенях вовлекаются икроножные, камбаловидные и малоберцовые мышцы и относительно сохраняются передние большеберцовые. У некоторых больных могут поражаться мышцы лица (плюс птоз) и сгибатели шеи. Эти мышцы обычно страдают с двух сторон и в легкой степени. Описаны единичные больные с «миопатическим лицом» и ли-це-лопаточно-перонеальным фенотипом.
При аутосомно-рецессивных формах наряду с поражением наружных глазных, вовлекаются бульбар-ные и дыхательные мышцы. Атрофии мышц редко встречаются, преобладает генерализованная гипоплазия мышц с умеренной слабостью.
Описаны контрактуры мышц плеч и бедер с незначительным ограничением движений в коленных суставах. Мышечно-скелетные деформации наблюдаются часто и включают кифосколиоз, врожденный подвывих головок бедренных костей, деформацию стоп и «разболтанность» суставов. Глубокие рефлексы остаются нормальными или снижаются и редко исчезают. Редко описывают болезненные напряжения мышц при выполнении физических нагрузок (подъем по лестнице, в гору).
Поражение сердца (пролапс митрального клапана, различные виды аритмий, дилатационная кардиоми-опатия) встречается крайне редко [8].
Течение болезни медленно прогрессирующее или стационарное. У ряда больных слабость мышц, обнаруженная в раннем детстве в мышцах тазового пояса, в последующие годы не прогрессировала. У других больных отмечалось нарастание силы мышц с возрастом, что обусловлено компенсаторной гипертрофией относительно сохранных мышц-синергистов. Некоторые из этих больных служили в армии. Описаны асимптоматические больные, у которых при осмотре не обнаружено признаков мышечной слабости.
Генетика и патогенез
Болезнь клинически и генетически гетерогенная. Передается по аутосомно-доминантному (АД) и ау-тосомно-рецессивному (АР) типу. АД- и АР-гены RYR1 картированы в хромосомном районе 19q13.1. Продукт гена - белок рианодинового рецептора кальциевых каналов 1-го типа, расположенных в плазматических мембранах саркоплазматического ретикулема (в Т-системе) (более чем в 50% случаев).
Отмечается снижение в мышце активности кальций-зависимой АТФазы, нарушается работа кальциевого насоса, увеличивается аккумуляция ионов кальция в саркоплазматическом ретикулуме.
Диагностика
При окраске гематоксилин-эозином патологии мышечных волокон не выявляется. При окраске мышцы
тот же
ОБЗОРЫ
по Гомори - трихром на фоне зеленого окрашивания мышечных волокон его сердцевина имеет голубой цвет. При окраске на окислительные энзимы (СДГ, цитохром оксидаза - ЦОК, NADH-тетразолиум ре-дуктаза) в центральной зоне мышечных волокон, в основном в мышечных волокнах 1-го типа, отсутствует активность ферментов. По мнению авторов стержни могут иметь различные размеры и располагаться в различных местах мышечных волокон (на поперечных срезах), а не только в центре мышечных волокон [9, 10]. Для диагностики миопатии также используют иммуногистохимическое исследование с антителами к белку RYR1Ca саркоплазматическо-го ретикулума [11]. При электронной микроскопии в зоне стержня отсутствуют миофибриллы, митохондрии и другие органеллы мышечной клетки. При МРТ-исследовании выявляется характерная формула поражения мышц [12]. Для уточнения диагноза необходим ДНК-анализ.
Миопатия центрального стержня и злокачественная гипертермия
Описано сцепление гена АД миопатии центрального стержня с геном злокачественной гипертермии (ЗГ). Это заболевание (ЗГ) является наиболее частой причиной смерти во время анестезии после воздействия ингаляционного наркоза, нейролептиков или деполяризующих миорелаксантов [13, 14].
Провоцирующие вещества вызывают возрастание в миоплазме концентрации кальция, который освобождается из кальциевого депо саркоплазматическо-го ретикулума мышц через вольтаж-зависимые ри-анодин-рецепторные каналы мышцы. Это приводит к повышению температуры тела (до 40оС и более) из-за усиления метаболизма в мышце, к контрактуре и некрозу мышечных волокон, аритмии, тахикардии и остановке сердца в связи с тяжелыми метаболическими нарушениями.
Дантролен (блокатор кальциевых каналов) в дозе 100 мг (1-4 раза в день, внутримышечно, максимальная доза 400 мг в сутки) является специфическим и эффективным препаратом для лечения ЗГ. Обычная доза препарата 1-2 мг/кг массы тела. Первую иньек-цию выполняют внутривенно струйно (если состояние больного тяжелое).
Генетика миопатии центрального стержня и злокачественной гипертермии
Ген ЗГ картирован в хромосомном районе 19q12-13.2. В этой же области картирован ген RYR1, кодирующий белок рианодинового рецептора Са-каналов мембран саркоплазматического ретикулума при ми-опатии центрального стержня. Отмечено сцепление этих генов.
Предложена клиническая классификация миопа-тии центрального стержня, в зависимости от степени её связи с ЗГ [8]:
1) больные с миопатией центрального стержня без повышенной чувствительности к ЗГ;
2) больные с миопатией центрального стержня и повышенной чувствительностью к ЗГ;
3) больные без признаков миопатии центрального стержня, но с повышенной чувствительностью к ЗГ. При гистохимической окраске скелетной мышцы у таких больных обнаруживаются волокна c центральным стержнем.
Миопатия с множественными маленькими стержнями (МммС)
Клиника и генетика
Миопатия с множественными маленькими стержнями (МммС) представлена двумя клиническими и генетическими вариантами [15-17 ]:
Вариант 1. MммC, связанная с мутацией гена рианодинового рецептора кальциевых каналов 1-го типа (RYR1);
Вариант 2. MммC, связанная с мутацией гена се-ленопротеина 1 (SEPN1).
Вариант 1 с мутацией в гене RYR1 начинается в антенатальный период или в первые месяцы после рождения. Выявляется наружная офтальмоплегия, слабость мышц лица, шеи, плечевого пояса, туловища, дыхательных мышц, тяжелый сколиоз, гиперрелаксация суставов, контрактуры мышц. Атрофии мышц слабо выражены, могут поражаться мышцы кистей [15, 16]. Уровень КФК обычно в норме. При гистохимическом исследовании наблюдают отсутствие активности ряда окислительных ферментов. Наследование АР, ген картирован в хромосоме 19q13.
Вариант 2 с мутацией в гене селенопротеина (SEPN1) начинается в возрасте от 2 до 15 лет. Выявляется тяжелая слабость сгибателей и разгибателей шеи, аксиальных, проксимальных и дыхательных мышц, сколиоз, гиперрелаксация суставов, ригидность позвоночника, кардиомиопатии, тяжелая атрофия аддукторов бедер и икроножных мышц. При молекулярном анализе обнаружена точковая мутация в гене SEPN1 на хромосоме 1р36 [17 ].
Описан необычный случай конгенитальной миопатии с мутацией в гене миозина (MYH7), но без волокон с центральными стержнями, преимущественной тяжелой слабостью разгибателей шеи (head ptosis or dropped head syndrome) и с разной степенью поражения сердечной мышцы [18]. Мутация в гене селенопротеина (selenoprotein N1 -SEPN1) также может привести к развитию наследственной болезни с множественными маленькими стержнями [19].
Диагностика и лечение
При гистохимическом исследовании мышцы выявляются маленькие стержни в волокнах 1-го и 2-го типов. При иммунногистохимическим исследовании мышцы наблюдается уменьшение или отсутствие белка рианодинового рецептора (RYR1) в маленьких стержнях, а при иммуноблот-анализе отсутствует белок RyR1 в отдельных участках мышечных волокон [19].
Для лечения МммС с мутацией в гене RYR1 Сa-каналов SR предложено использовать блокаторы кальциевых каналов - нимотоп или верапамил.
Немалиновая (нитевидная или палочковидная) миопатия
Клиника
Впервые описана в 1963 г. [20]. Болезнь генетически гетерогенная. Описано 6 разновидностей болезни (6 генов и 6 белков) [21-24]. Характерно начало в первые месяцы после рождения или в раннем детстве. Реже болезнь начинается у взрослых. У больных выявляется однотипная симптоматика, но тяжесть болезни сильно варьирует [24]
Наиболее частая начальная формула мышечной слабости включает мимические мышцы, сгибатели шеи, разгибатели стоп и пальцев стоп (т.е. наблюдается лице-перонеальная локализация), хотя процесс может распространяться на мышцы бедер (задняя группа страдает сильнее, чем передняя), тазового и плечевого пояса, разгибатели кистей и пальцев кистей [21, 23].
Описаны выраженная гипотония мышц, костные деформации (сколиоз, деформации грудной клетки) и ретракции мышц (синдром ригидного позвоночника), слабость дыхательных мышц и кардиомиопатии.
У больных немалиновой миопатией с началом у взрослых, в половине случаев отмечалась слабость разгибателей шеи и реже - паравертебральных мышц. т.е. у этих больных наблюдались head ptosis (head dropped) and camptocormia (bent spine) синдром. [22].
Немалиновая миопатия - клинически и генетически гетерогенная болезнь. Немалиновая миопатия включает как классические формы с доброкачественным течением (описана выше) с началом в раннем детстве или у взрослых, так и тяжелые неона-тальные формы с грубыми нарушениями моторики с рождения (отсутствие движения плода во время беременности, у ребенка рано развиваются контрактуры, нарушение дыхания, больной не может сидеть, стоять и ходить с раннего детства).
Генетика
Описаны 3 аутосомно-доминантные и 3 аутосом-но-рецессивные формы немалиновой миопатии.
Расшифрованы генные продукты при всех этих типах НМ: альфа-тропомиозин (АД), бета-тропоми-озин (АД), альфа-актин (АД), небулин (АР), тропо-нин Т (АР) и кофелин (АР).
Эти структурные белки локализованы в миофила-ментах, в области Z-дисков и функционально связаны с альфа-актином (АСТА1 ген).
Наиболее легкие варианты НМ, обусловлены АД мутацией в гене, кодирующем альфа-тропомиозин или бета-тропомиозин. Гены картированы в хромосомном районе 1q21 или в 9q13.
Наиболее тяжело протекает аутосомно-доминант-ная неонатальная форма с синдромом ригидного позвоночника с дефицитом альфа-актина (ген картирован в 1q42) [25]. Тяжело поражаются мышцы бедер и голеней и сердечная мышца (тяжелая гипертрофическая или дилатационная кардиомиопатия), а также АР варианты с дефицитом белка небулина (ген кар-
REVIEWS
тирован в 2q32). В клинике преобладает поражение перонеальной группы мышц голеней, особенной передней большеберцовой мышцы [26]. Описаны менее тяжелые поражения мышц, напоминающие ли-це-лопаточно-плечевую мышечную дистрофию [27].
Диагностика
При световой микроскопии (окраска по Гомори), гистохимическом и электронно-микроскопическом исследовании мышечного волокна выявляются скопления образований, напоминающих нити (или палочки), расположенные субсарколеммально или в саркоплазме вдоль или перпендикулярно к миофибриллам. [19, 27]. Полагают, что эти образования формируются из материала Z-полос и представляют скопления остатков альфа- и бета-тропомиозина, небулина, альфа-актина, затрудняющие процессы сокращения мышечных волокон. Преимущественно поражаются волокна 1-го типа. При тяжелой неонатальной форме нитевидные (палочковидные) образования (скопления остатков альфа-актина или небулина) иногда обнаруживают в ядре мышечного волокна [27]. Высказываются мнения, что у больных с неонатальной формой миопатии повышается активность кислой фосфатазы в мышечных волокнах и усиливается активность ли-зосомальных ферментов, что обуславливает крайне быстрое прогрессирование болезни, иногда с тяжелым поражением дыхательных и глотательных мышц и диафрагмы (что требует постоянной искусственной вентиляции и питания больного через гастростому). Для диагностики нитевидной миопатии с дефицитом небулина и актина применяются также иммуногисто-химический и иммуноблот-методы с использованием специфических антител к этим белкам [11]. При МРТ-исследовании выявляется сходная формула поражения мышц голеней [29]. Для точной диагностики необходим ДНК-анализ.
Пробное лечение
Ряд исследователей проводили пробное лечение L-тирозином по 250-500 мг в день в течение 3 мес или 1 года. Наблюдалось увеличение содержания допамина, адреналина и норадреналина. Отмечалось увеличение двигательной активности больных [30]. В эксперименте для генной терапии немалиновой миопатии, связанной с мутацией гена небулина, предполагается использовать метод восстановления рамки считывания информации путем замены экзо-на (exon skipping) антисмысловым рибонуклеотидом (Pelin K., 2009) [31].
Миотубулярная и центронуклеарная миопатии
Впервые описана А. Spiro и соавт. [32] под названием «миотубулярная миопатия», так как авторы полагали, что у этих больных мышечные волокна напоминают мышечные трубочки (миотубули), которые выявляются в эмбриональной мышце до тех пор, пока не произойдет созревание мышечных волокон (на сроке около 18 нед беременности).
Другие авторы показали, что при этой миопатии мышечные волокна по строению отличаются от мы-
ОБЗОРЫ
шечных трубочек плодов, и поэтому лучше называть эту миопатию по наиболее важному гистологическому признаку - расположению мышечных ядер в центральной части мышечных волокон, т.е. центро-нуклеарная миопатия [33].
Однако в Международной классификации [3] с 2003 г. вновь используется также название «миоту-булярная миопатия» только для форм, рецессивных сцепленных с Х-хромосомой. За формами, имеющих аутосомно-доминантное или аутосомно-рецессив-ное наследование, сохраняется название - «центро-нуклеарная миопатия».
Наиболее тяжело протекают неонатальные формы миотубулярной миопатии (МТМ), сцепленные с Х-хромосомой у детей.
Миотубулярная миопатия (МТМ). Клиника
МТМ начинается внутриутробно или сразу после рождения. У большинства больных с первых дней выявляется тяжелая гипотония и мышечная слабость, повышенная подвижность суставов, арефлексия, затруднения при дыхании и приеме пищи. Часто наблюдается слабость наружных глазных мышц, птоз, двухсторонняя слабость мышц лица. Часть больных с синдромом Мебиуса относится к этой миопатии.
Болезнь может быть фатальной в течение дней или недель. Некоторые больные живут в течение месяцев и даже лет.
Центронуклеарная миопатия. Клиника
Центронуклеарная миопатия с аутосомно-рецес-сивной передачей начинается в разные периоды (в первые месяцы после рождения, в раннем детстве или в юношеском возрасте). Общими клиническими признаками являются: наружная офтальмоплегия, птоз и слабость мимических мышц, слабость проксимальных мышц конечностей, поясов с распространением на дистальные отделы конечностей.
Центронуклеарная миопатия с аутосомно-доми-нантным типом наследования и доброкачественным течением описана всего в нескольких семьях. Начало болезни - в возрасте от 10 до 35 лет. Фенотипы могут быть разные. Описан больной 34 лет с лице-лопаточно-перонеальной мышечной слабостью [2]. Болезнь началась в детстве со слабости правой ноги. У матери больного была миопатия. В других случаях наблюдались птоз или офтальмопарез с вовлечением дистальных мышц. Болезнь очень медленно прогрессировала. Так, описана семья (отец 59 лет и дочь 28 лет), у которых АД центронуклеарная миопатия миопатия началась после 21 года [34]. При МРТ-исследовании этих больных обнаружено преимущественное вовлечение икроножных, камбаловидных и передних большеберцовых мышц и задней группы мышц бедер, аддукторов и прямых мышц бедер, другие мышцы были относительно сохранены.
Миотубулярная миопатия. Генетика
Первоначально был картирован ген Х-сцепленной миотубулярной миопатии (МТМ) в хромосомном районе Хq28. Первично нарушается синтез белка миоту-
буларина, ответственного за активность тирозинфос-фатазы. МТМ может быть обусловлена снижением активности этого фермента. Показана генетическая гетерогенность Х-сцепленной МТМ. Обнаружено 11 делеций в гене (MTM1) миотубуларина [34, 36].
Центронуклеарная миопатия. Генетика
Позднее были описаны 2 аутосомно-доминантные формы цетронуклеарной миопатии: oдна АД форма с мутацией в гене, ответственного за синтез белка динамина-2, локализованного в 19р13.2. Обнаружено 18 различных мутаций в гене дипамина-2. [35]. Другая АД форма с мутацией в гене рианодинового рецептора (RYR1), также расположенного в хромосомном районе 19р13.2 [35].
Недавно была описана аутосомно-рецессивная форма ЦН миопатии, при которой ген картирован в хромосоме 2q14. Продукт гена - белок амфифизин.
Диагностика миотубулярной (МТМ) и центронуклеарной (ЦН) миопатий
Для диагностики МТМ и ЦН миопатии используются различные окраски (например, гематоксилин-эозин), выявляющие ядра мышечных клеток, которые более чем в 90% мышечных волокон занимают центральную или парацентральную зону [19]. Для диагностики Х-сцепленной МТМ можно использовать иммуноблотинг и иммуногистохимию мышцы с моноклональными антителами к миотубулярину
[33].
При ЦН миопатиях, при световой микроскопии преобладают маленькие волокна I типа, вокруг ядер выявляется светлая зона саркоплазмы (зона пери-нуклеарного некроза) и радиальное (от ядра) расхождение саркоплазматических полос (RSS) при NADH-TR, SDH, COX-окраске. При электронной микроскопии в этой перенуклеарной зоне отсутствуют миофибриллы, выявляются скопления митохондрий, кусочков гликогена, полирибосом и аппарата Гольджи [33]. Для точной диагностики МТМ и ЦН миопатий необходим анализ ДНК.
Миозинопатия миопатия с гиалиновыми тельцами
Клиника
Это редкая конгенитальная миопатия. Описано несколько случаев с аутосомно-доминантным и ау-тосомно-рецессивным наследованием. Болезнь начиналась в возрасте 1—50 лет c разгибателей стоп. У больных были обнаружены разные фенотипы мышечной слабости: конечностно-поясной, лице-ло-паточно-плечевой и значительно чаще - лопаточно-перонеальный. Клинические проявления и характер двигательных нарушений зависели от фенотипа болезни. Болезнь доброкачественная, медленно прогрессирующая.
Клиника и диагностика (описания случая) [37]
У мужчины 49 лет с детства наблюдается прогрессирующая слабость мышц.
Занимался спортом, но всегда отставал в беге от сверстников. В 44 года появилась повышенная утомляемость после физических нагрузок, часто возникали боли в икрах, которые сохранялись в течение нескольких дней. В 49 лет появились затруднения при подъеме по лестнице и поднимании рук выше головы. Он мог выполнять работу инженера. При осмотре: легкая слабость круговых мышц глаз, похудание мышц плечевого пояса, проксимальных отделов рук и ног, «крыловидные» лопатки со снижением мышечной силы. Более заметная слабость была в mm. iliopsoas eu quadriceps. Из положения лежа мог сесть только с помощью рук. КК 490 м/е (норма менее 175). На ЭМГ - признаки миопатии. ЭКГ - норма. Респираторная функция без грубых нарушений. ПЦР - гетерозиготная миссенс-мутация в экзоне 37 MYH7 гена, кодирующего тяжелую цепь миозина. В биопсированной мышце под сарколеммой обнаружены гиалиновые тельца в 20-40% мышечных волокон, которые окрашиваются в бледно-красный цвет гематоксилин-эозином и бледно-зеленый - по Гомори. При биохимическом и иммуногистохимическом исследовании обнаруженные тельца содержат миозин [37].
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Goebel H. Congenital myopathies with inclusion bodies. Neuro-muscul. Disord 1998; 8: 162-68.
2. Serratrice G. et al. Un cas de myopathy centronycleare de l'adulte de topographie facio-scapulo-peroniere. Rev. Neurol. (Paris) 1987; 143: 693-97.
3. Kaplan J-G., Hamroun D. The 2013 version of the gene table of monogenic neuromuscular disorders. Neuromuscul. Disord 2012; 22: 1108-35.
4. Shy G.M., Magee K.R. A new congenital non-progressive myopathy. Brain 1956; 79: 610-21.
5. Greenfield J.G., Cornman, Shy G.M. The progressive value of muscle biopsy in the "floppy infant". Brain 1968; 81: 461-84.
6. Dubowitz V., Pearse A.G.E. Oxidative enzymes and phosphory-lase in central core disease in muscle. Lancet 1960; 2: 23-4.
7. North K. What's new in congenital myopathies? Neuromuscul. Disord 2008; 16: 433-42.
8. Shuaib A., Paasuke R.T., Brownell A.K.W. et al. Central core disease. Clinical features in 13 patients. Medicine 1987; 66 (5): 389-96.
9. Griggs R.C., Mendell J.R., Mille r R.G. Evaluation and treatment of myopathies. Philadelphia: F.A. Davis Company, 1995, pp.93 — 153
10. Romero N.B., Herasse M., Monnier N. et al. Clinical and histopathological aspects of central core disease associated and non-associated with RYR1 locus. Acta Myologica 2005; 24:7073.
11. Sewry C. A. The role of immunocytochemistry in congenital myopathies. Neuromuscul. Disord 1998; 8: 394-400.
12. Jungbluth H., Davis M.R., Muller C. et al. Magnetio imaging of muscle in congenital myopathies associated with RYR1 mutation. Neuromuscul. Disord 2004; 14: 785-50.
13. Wedel D. Malignant hyperthermia and neuromuscular disease. Neuromuscul. Disord 1992; 2: 157-64.
14. Angelini C. Central core myopathy with malignant hyperthermia. Chapter 27. In: Angelini C. ed. Genetic Neuromuscular disorders.
REVIEWS
A case based approach. DOI 10.12000 7 (978-3-319-675-500627) Springer Int. Publ. Switzerland 2014, p. 120-22.
15. Jungbluth H., Sewry C., Brown S. Minicore myopathy in children: a clinical and histopathological study of 19 cases. Neuromuscul. Disord 2000; 10: 264-73.
16. Jungbluth H., Sewry C., Brown S. Minicore myopathy with ophthalmoplegia caused by mutations in the ryanodine receptor type 1 gene. Neurology 2005; 65: 1930-5.
17. Jungbluth H., Beggs A., Bonnemann C. et al. 111 th ENMC International Workshop on Multi-minicore Disease. 2nd International MmD Workshop, 9-11 November 2002, Naarden, the Netherlands. Neuromuscul Disord 2004; 14 (11): 754-66.
18. Cullup T. et al. Mytations in MYH7 cause multi-minicore disease with variable cardiac involvement. Neuromuscul. Disord. 2012; 22: 1096-1104.
19. Lainge N.G., Sewry C, Lamond P, In: Myopathies. Vol.86. Elselvier 2007, p. 15
20. Shy G.M., Engel W.K., Somer J.E. et al. Nemaline myopathy. A new congenital myopathy. Brain; 1963 79: 793-810.
21. Wallgren-Petterson C. Congenital nemaline myopathy. J. Neurol. Sci 1989; 89:1-14.
22. Serratrice C. Clinical semiology of neuromuscular disease. Acta Myologica 2007; 26: 1-4.
23. Wallgren-Pettersson C., Laing N.G. Nemaline myopathy. In: Emery A.E.H. ed. Neuromuscular disorders: Clinical and molecular genetics. Chichester J. Wiley, 1998 pp. 247-62.
24. Wallgren-Pettersson C., Claeke A. The congenital myopathies. In: Rimoin D.I., Connor J.M., Pyeritz R.E. eds. Emery and Rimoin's principles and practice of medical genetics. 3rd ed. Edinburg: Churchill Livingstone 1998: 2367-86.
25. Feng J.J., Marston S. Genotype-phenotype correlations in ACTA1 mutations that cause congenital myopathies, Neuromuscul. Disord 2009; 19 (1): 6-16.
26. Lehtokari V.L., et al. Nemaline myopathy caused by mutation with nebulin gene, as a distal myopathy Neuromuscul. Disord 2011; 8: 556-62.
27. Hausmanowa-Petrusewicz I., Fidziaska A., Badurska B. Unusual course of nemaline myopathy. Neuromuscul. Disord 1992; 5/6: 413-418.
28. Amato A., Russell J. Neuromuscular diseases. New York, 2008. p.584.
29. Jungbluth H., Sewry M.R., Counsell S. et al. Magnetic resonance imaging of muscle in nemaline myopathy. Neuromuscul. Disord 2004, 14: 779-84.
30. North K., Romero N. In 109th ENMC International workshop: 5th workshop on nemaline myopathy. 11th-13th October Naarden, the Netherland. Neuromuscul Disord 2003; 13 (6): 502-503.
31. Pelin K. In 161st ENMC Intern. Workshop on nemaline myopathy and related disorders. Laing N.G, Wallgren-Pettersson C. eds. Newcastle upon Tyne, 2008. Neuromuscul Disord 2009; 19 (4): 303.
32. Spiro A.J., Shy G.M., Gonatas N.K. Myotubular myopathy. Persistence of fetal muscle in an adolescent boy. Arch. Neurol (Chicago) 1966; 14: 1-14.
33. Romero N. Centronuclear myopathy: A widening concept. Neuromuscul. Disord 2010; 20: 223-8.
34. Schessl J., Medne L., Hu Y. et al. MRI in DNM2-related centronuclear myopathy. Evidency for highly selective muscle involvement. Neuromuscul. Disord 2007; 17: 28-32.
35. Bitoun M., Maugentre S., Jeannet P. Y. et al. Mutations in dynamin 2 cause dominant centronuclear myopathy. Neurology 2005; 37: 120-9.
36. Tosch V., Vasti N., Kretz Ch. et al. Novel molecular diagnostic approaches for X -linked centronuclear (myotubular) myopathy reveal intronic mutations. Neuromuscul. Disord 2010; 20 (6): 375-81.
37. Shingde M.V., Spring P.J., Maxwell A. et al. Myosin storage (hyaline body) myopathy. A case report. Neuromuscul. Disord 2006; 16 (12): 882-6.
