CC BY
337
■ С. Г. ЧЕШИК, Р. В. ВАРГАНЯН. РЕСПИРАТОРНО-СИНиИТИАЛЬНАЯ ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ: КЛИНИКА, ЛИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
10. Eosinophil degranulation in the respiratory tract during naturally acquired respiratory syncytial virus infection / R. Garofal, J. I. Kimpen, R. C. Welliver, P. L. Ogra // J. Pediatr. — 1992. 120: 28—32.
11. La timostimuline nella terapia della bronchiolite: volutasime clinica in uno studio controllato / R. Oggero et al // Pediatr. Med. Chir. — 1986. — 8/2/:203—207.
12. Применение аэрозоля виразола у детей раннего возраста с респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией / С. Г. Че-шик и др. // Вопр. вирусологии. — 1992. — Т. 37, № 2: 97—99.
13. Intravenous immunoglobulin treatment of respiratory syncytial virus infections in infants and young children / V. G. Hemimng et al // Antimicrob. Agents Chemother. — 1987. — 31: 1882—1886.
14. Prophylactic administration of respiratory syncytial virus immune globukin to high-risk infants and yong children / J. R. Groothuis et al // N. Engl. J. Med. — 1993. — 329: 1524—1530.
15. Pullan C. R. Wheezing, asthma and pulmonary dysfunction 10 years after infection with respiratory syncytial vims in infancy / C. R Pullan, E. N. Breast-Hey // Br. M. J. — 1982. — 1665—1669.
Врожденная цитомегаловирусная инфекция
К. В. Орехов, М. В. Голубева, Л. Ю. Барычева
Ставропольская государственная медицинская академия
Врожденная цитомегаловирусная инфекция (ВЦМВИ) — это заболевание, при котором заражение ребенка происходит в результате внутриутробного проникновения цитомегаловируса (ЦМВ) от матери к плоду. ЦМВ может вызывать поражение плода не только при развитии у матери острого процесса, но и при реактивации у нее хронической инфекции.
ВЦМВИ — самая частая инфекционная фетонеопа-тия, представляет значительную проблему из-за возможности реализации тяжелого генерализованного процесса, врожденных пороков развития и потенциального риска формирования хронической патологии. По тератогенной значимости ЦМВ занимает 2 место после вируса краснухи. Способность вируса к длительной персистенции в ЦНС приводит к развитию у плода специфического энцефалита, в исходе которого нередко формируются неврологические дефекты в виде умственной отсталости, эпилепсии, сенсорно-не-вральной глухоты. Способность вируса реплицироваться в клетках иммунной системы и индуцировать ее недостаточность является фоном для развития рецидивирующих септических, грибковых и вирусных заболеваний. Повреждение иммунной системы на этапах раннего онтогенетического развития может приводить к необычному формированию иммунных реакций и неадекватности иммунного ответа в позднем онтогенезе. Это проявляется отсроченной патологией, развитием аллергических и аутоиммунных заболеваний [1].
Этиология. Возбудитель ЦМВИ в современной классификации вирусов относится к виду Cytomegalovirus hominis, подцарству Deoxyvira, классу Deoxicubika, порядку Haplovirales, семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesviridae и роду Cytomegalovirus.
В настоящее время семейство герпесвирусов насчитывает около 70 вирусов, 8 из них являются вирусами человека. Это вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (Herpes simpleX), ветряной оспы и опоясывающего лишая (Herpes varicellazostet), цитомегалии (Cytomegalovirus hominis), инфекционного мононуклеоза и лимфомы Беркитта (вирус Эпштейна-Барр), вирусы герпеса 6-го, 7-го и 8-го типов.
Согласно классификации, предложенной Международным комитетом по таксономии вирусов (1995),
ЦМВ относится к группе «Human Herpesvirus-5». Диаметр вирионов — 120—150 нм. Объемная модель вируса имеет вид иксаэдра, белковая оболочка состоит из 162 капсомеров. Вирион покрыт гликопротеинли-пидной оболочкой, геном представлен двуспиральной ДНК. ЦМВ термолабилен, инактивируется при температуре 56 °С, устойчив к колебаниям рН среды, является слабым интерфероногеном, чувствителен к повторному замораживанию и оттаиванию, действию эфира и других растворителей липидов, не чувствителен к антибиотикам, способен к длительной персис-тенции и онкогенности. От других представителей семейства герпесвирусов ЦМВ отличается значительно меньшей скоростью репродукции и способностью вызывать существенное увеличение размера клеток. Под действием ЦМВ нормальные клетки превращаются в цитомегалические, диаметр которых достигает 25— 40 мкм за счет увеличения ядра и цитоплазмы. В настоящее время известны 3 серотипа ЦМВ. Вирус хорошо культивируется в культурах фибробластов и диплоидных клеток из легких эмбриона человека. «Пожизненными» носителями вируса являются лимфоциты крови, но он может персистировать в моноцитах и по-лиморфноядерных лейкоцитах, ЦМВ обладает выраженным тропизмом к любым эпителиальным клеткам, но особенно к эпителию желез. Поражение слюнных желез наблюдается почти в 100% [2].
Эпидемиология. ЦМВИ распространена во всех регионах мира. Уровень серопозитивности населения к ЦМВ в разных странах мира колеблется от 40 до 100%, в России составляет 32—94,7%. Источником инфекции является больной острой или латентной формой. Период заразительности может длиться месяцы и годы в связи с персистированием возбудителя в организме. Основными путями заражения являются контактный, трансфузионный и трансплацентарный. Допускаются воздушно-капельный и фекально-оральный пути инфицирования. факторами передачи являются слюна («болезнь поцелуев»), моча, слезная жидкость, кровь, цервикальный и вагинальный секреты, грудное молоко и сперма.
Источником внутриутробного инфицирования является мать, переносящая во время беременности ЦМВИ. ЦМВИ у беременной женщины обычно проте-
кает без специфической клинической картины, факторами риска в развитии внутриутробной ЦМВИ являются предшествующие в анамнезе аборты, выкидыши, мертворождения, ранняя детская смертность, юный возраст матери или возраст старше 35 лет, наличие хронической патологии, осложненное течение настоящей беременности и родов, ЦМВ-инфицированию подвержены женщины, страдающие хроническими воспалительными заболеваниями гениталий, имеющие частые ОРВИ и ангины в анамнезе [3].
Цитомегаловирусом инфицировано 0,5—2,5% новорожденных детей. Основной путь передачи инфекции — трансплацентарный. Возможен восходящий путь при эндометритах, эндоцервицитах. Плод может аспирировать или заглатывать инфицированные околоплодные воды. Реже ребенок инфицируется интранаталь-но. В послеродовом периоде ребенок заражается при кормлении грудью, поскольку вирус выделяется с молоком. факторами передачи могут явиться слюна и моча матери. Значительный риск заражения ЦМВ новорожденного существует при переливании крови. Поскольку дети, зараженные ЦМВ, продолжают выделять вирус с мочой и слюной многие месяцы и даже несколько лет, они остаются потенциальным источником заражения повторно беременных серонегативных матерей.
Наибольшую опасность для ребенка представляет внутриутробное инфицирование, особенно в случаях первичного заражения во время беременности. Острая первичная инфекция обнаруживается у 1—4% беременных, сопровождается 50% риском внутриутробного заражения плода и в 15% случаев приводит в его гибели. Не исключена возможность суперинфекции ввиду наличия различных штаммов вируса. Поражение плода может произойти и при вторичной инфекции (реактивация латентной инфекции у беременной или инфицирование новым штаммом вируса женщин, серопози-тивных в отношении ЦМВИ). В этом случае риск инфицирования плода существенно ниже (0,5—1%), внутриутробное инфицирование обычно приводит к бессимптомному течению.
Патогенез. Вирусемия у беременной женщины сопровождается вовлечением в патологический процесс ряда органов, включая плаценту. К плоду ЦМВ попадает через пупочный кровоток диаплацентарно и распространяется по различным органам, приводя к генерализации инфекции. Первоначально инфицируются эндотелиальные клетки сосудов. Дальнейшее распространение инфекции происходит вследствие прямого клеточно-клеточного контакта зараженных эндотелиоцитов с полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ) и их миграцией, в том числе через гематоэнцефалический барьер. Внутрь клетки ЦМВ проникает путем пиноцитоза или веропексиса. При достижении ДНК вируса ядра клетки хозяина начинается процесс репликации и формирование дочерних вирусных частиц, которые, покинув инфицированную клетку, взаимодействуют с рецепторами соседних клеток, повторяя процесс. Пораженные клетки не только осуществляют синтез вирусных частиц, но и сохраняют способность к слизисто-белковой секреции, что обеспечивает маскировку их антигенов и предупреждает «атаку» Т-киллеров. Инфицированные клетки приобретают характерные признаки в виде «совиного глаза».
Это увеличенная в размерах в 3—4 раза клетка, в которой цитоплазма из-за большого диаметра ядра визуализируется лишь в виде тонкой полоски. В клетке появляются внутриядерные базофильные включения, представляющие собой незрелые вирионы.
Особым свойством ЦМВ является способность вызывать депрессию практически всех звеньев иммунитета — вызывать дисфункцию макрофагов, дефицит продукции интерлейкинов, резко подавлять активность клеток-киллеров, угнетать продукцию интерферона. По повреждающему действию на Т-клетки цитомега-ловирус уступает только ВИЧ. Во внутриутробном периоде вирус может вызывать клональную элиминацию созревающих Т- и В-лимфоцитов, что нарушает развитие иммунного ответа на данный вирус. Преждевременная внутриутробная стимуляция иммунной системы может приводить к поликлональной активации В-лим-фоцитов и формированию аутоантител и иммунных комплексов. Это является фоном для развития аутоиммунных и иммунокомплексных заболеваний.
В патогенезе генерализованных форм особое значение имеет развитие специфического воспаления в виде лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрации в пораженных органах и тканях. В инфильтратах преобладают мононуклеары и Т-лимфоциты, выделяющие лимфокины, которые стимулируют фибробласты. Это приводит к фиброзированию и усиленному тромбообразованию. Образующиеся в ходе инфекции специфические иммуноглобулины формируют иммунные комплексы, которые повреждают ткани.
Состояние слабой вирусной репродукции или пер-систенции может продолжаться у ребенка длительное время без выраженных клинических проявлений. Пер-систенции ЦМВ способствует образование трансформированных цитомегалических клеток, которые формируют своеобразный биологический барьер между вирусными антигенами и иммунокомпетентными клетками. Длительная персистенция ЦМВ в организме способствует вторичному угнетению иммунной системы и развитию вирус ассоциированных хронических заболеваний, чаще всего бактериальных суперинфекций.
Классификация. Общепринятой классификация ВЦМВИ нет. Предлагаемая рабочая классификация основана на общем принципе классификации внутриутробных инфекций и включает клиническую форму и течение процесса (Орехов К. В., 1991, 1998) (таблица 1).
Примеры формулировки диагноза:
Врожденная цитомегаловирусная инфекция, генерализованная форма: энцефалит, гепатит, острое течение.
Таблица 1. Классификация ВЦМВИ
Клиническая форма Течение
1. Генерализованная Острое (до 3 мес.) Подострое (3—6 мес.) Хроническое (более 6 мес.) Латентное
II. Локализованная Церебральная Печеночная
III. Субклиническая
IV. Резидуальная (указать пороки развития)
Врожденная цитомегаловирусная инфекция, церебральная форма: энцефалит, подострое течение.
Врожденная цитомегаловирусная инфекция, резидуальная форма, гидроцефалия, микрофтальмия, латентное течение.
Клиническая картина. Тяжесть поражения плода зависит от сроков инфицирования и иммунного статуса матери. Раннее инфицирование сопровождается выкидышами, мертворождениями, нарушениями развития органов и систем. Более позднее внутриутробное инфицирование приводит к развитию острых форм инфекции — от тяжелых до субклинических. Манифестные и бессимптомные формы распределяются в соотношении 1 : 10—20.
Появление симптомов ЦМВИ после 3-й недели жизни ребенка и отсутствие ЦМВ-маркеров у матери указывают на постнатальное заражение.
Генерализованная форма. Классический синдромо-комплекс при генерализованной форме характеризуется выраженными признаками токсикоза, желтухой, геморрагическим синдромом, гепатоспленомегалией, поражением ЦНС, желудочно-кишечного тракта, бронхолегочной системы. Клиническая симптоматика развивается с первых часов или 1—2-х суток жизни, в процесс вовлекаются многие органы и системы. В большинстве случаев дети рождаются недоношенными или с задержкой развития. Выражена вялость или возбудимость, снижение аппетита, задержка прибавки массы тела, лихорадка. Кожные покровы бледные, мраморные, с цианотичным или сероватым оттенком. Характерно позднее отпадение пуповинного остатка, кровянистые выделения из пупочной ранки. Дисфункция желудочно-кишечного тракта сопровождается рвотой, диареей, вздутием живота. Отмечаются нарушения дыхания и сердечной деятельности: апноэ, диспноэ, тахипноэ, тахи-, брадикардия, нарушения ритма.
Желтуха выявляется при рождении или с первых дней жизни. Желтушную окраску имеют кожа, слизистые, склеры. Моча чаще остается светлой, кал не обесцвечивается. Желтуха характеризуется умеренной интенсивностью, может иметь волнообразный характер. Увеличена печень, реже — селезенка. Уровень билирубина повышается преимущественно за счет непрямой фракции. Активность цитолитического процесса незначительная. Аминотрансферазы превышают норму в 1,5—2 раза, щелочная фосфатаза — в 2—3 раза.
Типичным выражением цитомегалии является геморрагический синдром, хотя он встречается реже, чем желтуха. Часто геморрагический синдром выявляется уже при рождении или в течение первых суток после рождения. Геморрагический синдром при ЦМВИ связан с тромбоцитопенией. Количество тромбоцитов снижается до 100 000—50 000 в 1 мм3 и даже ниже. Характерна анемия. Сразу после рождения анемия выражена нерезко, но она быстро нарастает в первые дни жизни. Геморрагический диатез исчезает через 8—10 дней, но иногда вновь появляется через несколько недель. К этому времени уровень тромбоцитов обычно нормализуется. Изменения белой крови мало характерны, может наблюдаться как лейкоцитоз, лей-кемическая реакция, так и лейкопения.
Ведущей с рождения является патология ЦНС, связанная с нарушением мозгового кровообращения. Наблюдается снижение или отсутствие рефлексов у ново-
рожденных, мышечная гипо- или гипертония, судорожная готовность или различного рода судороги. Нередко развиваются очаговые изменения. Возможны специфические воспалительные процессы в оболочках и веществе головного мозга. Развитие ЦМВ-энцефали-та на фоне генерализованного процесса наблюдается в 3—25% случаев.
На 2—4 неделе жизни у большинства новорожденных развиваются специфические воспалительные процессы, которые проявляются пневмонией, реже менин-гоэнцефалитом, гепатитом, нефритом, кардитом.
Органы дыхания при ВЦМВИ вовлекаются в процесс почти всегда. Возможно развитие острой, затяжной и хронической ЦМВ пневмонии. Для ЦМВ пневмонии характерно не только поражение легочной паренхимы в виде интерстициальной пневмонии, но и вовлечение в процесс мелких бронхов и бронхиол с развитием пе-рибронхита. ЦМВ поражает эпителий альвеол, бронхов, реже трахеи и слизистых желез. Пневмония проявляется с первых недель жизни в виде кашля, интенсивность которого усиливается, нарастающей одышки. Температура в первые дни остается нормальной, затем может быть субфебрильной. физикальные данные скудные. Особенностью пневмонии является длительное течение с постепенным нарастанием тяжести. Тяжесть обусловлена быстрым появлением синдрома дыхательных расстройств и нарастающей интоксикацией. Важным дополнением является катар верхних дыхательных путей: выраженная заложенность носа, серозные и серозно-слизистые выделения. Симптомы могут развиваться с катастрофической быстротой. На рентгенограмме наиболее типичным является наличие очаговых или сегментарных уплотнений легочной ткани на фоне эмфиземы. Эмфизема легких затеняет первые очаги легочной инфильтрации. При спаде острых проявлений воспалительный пневмонический фокус уменьшается и четко располагается на рентгенограмме. Преобладает отек интерстициальной ткани. Поражение легких часто обусловлено не только цитомегаловирусом, но и наслоившейся бактериальной и вирусной инфекцией (чаще респираторно-синцитиальной). Особенностью затяжной пневмонии является длительное (5—7 недель) подо-строе течение, склонность к обострениям, бактериальные осложнения, частое двустороннее поражение легких. При хронической форме процесса в легких развивается фиброз и пневмосклероз [4—6].
Поражение почек протекает малосимптомно, манифестирует редко (19,3%) мочевым, иногда нефроти-ческим синдромами. Частая локализация цитомегали-ческих клеток в почечных канальцах используется для обнаружения клеток с включениями в осадке мочи. У умерших детей поражение почек диагностируется чаще (68,9%), проявляясь очаговым или диффузным тубулоинтерстициальным нефритом, в том числе с признаками хронизации процесса в виде фиброза стромы и гломерулосклероза (8,7%).
У детей, перенесших ВЦМВИ в раннем возрасте, развиваются вторичные инфекции мочевыводящих путей в виде острого (18,6%) или хронического (7,1%) пиелонефрита, цистита, а также иммунопатологические процессы в форме острого (5%) или хронического (1,4%) гломерулонефрита.
Пороки развития мочевой системы обнаруживаются у умерших от ВЦМВИ детей в 22,3% случаев в виде удвоения или дисплазии почек, подковообразной почки, микрополикистоза, стеноза мочеточников.
Неспецифические осложнения бактериальной и грибковой этиологии возникают у большинства детей, преимущественно в первом полугодии жизни, протекают неблагоприятно. В структуре заболеваний преобладают бронхолегочные процессы, реже встречаются гнойный менингит и инфекция мочевыводящих путей. При наличии сопутствующих инфекций ЦМВ гепатит может принимать затяжное течение.
Летальный исход развивается преимущественно в первые 6 недель жизни. Исходом генерализованного процесса может быть отставание в психомоторном развитии, обменные расстройства, вторичная микроцефалия, частичная атрофия зрительного нерва, реже гидроцефалия, нейросенсорная тугоухость. Дети попадают в группу часто болеющих, имеют распространенный дисбактериоз кишечника и слизистых.
При генерализованной форме часто развивается неполный клинический синдромокомплекс с отсутствием одного или нескольких ведущих синдромов. Могут наблюдаться желтуха, гепатоспленомегалия, нарушения со стороны ЦНС. Геморрагического синдрома может не быть.
Локализованные формы сопровождаются преимущественным поражением органа-мишени.
Церебральная форма. Частота неврологических расстройств у детей с ВЦМВИ достигает 80%. Специфический менингоэнцефалит диагностируется в 10—25% случаев. В спектре пороков развития могут наблюдаться микроцефалия, микрофтальмия, микрогирия, порэнце-фалия, голопрозэнцефалия и внутренняя гидроцефалия.
Неврологическая симптоматика при ЦМВ энцефалите появляется или нарастает обычно на 2—4 день жизни. Острый период проявляется признаками отека мозга, внутрижелудочкового кровоизлияния, вентрику-ломегалией. Симптоматика носит рассеянный характер без превалирования по частоте какого-либо синдрома. Характерны как общемозговые, так и очаговые признаки поражения ЦНС: снижение или отсутствие рефлексов у новорожденного, мышечная гипо- или гипертония, судорожная готовность или различного характера судороги, косоглазие, нарушение сознания, пирамидные знаки, гемипарезы, иногда бульбарные явления с нарушением дыхания, глотания, усиленной саливации. У 1/3 больных с поражением ЦНС встречаются поражения глаз. В подостром периоде в спектре церебральных нарушений отмечается преобладание гипертензионно-гидроцефальных проявлений, полиморфного судорожного синдрома, грубых двигательных расстройств с исходом в детский церебральный паралич (чаще гемипаретическую и атонически-астатическую формы). Нередко ЦМВ энцефалит имеет хроническое прогрессирующее течение с проявлениями угнетения ЦНС вплоть до коматозного состояния, менингеальным и стойким судорожным синдромами, очаговой, преимущественно стволовой и корковой, симптоматикой. Может развиться вялотекущий хронический менингоэнцефалит, который имеет скудную клиническую симптоматику и длится несколько месяцев и даже более года.
Морфологические изменения в ЦНС характеризу-еются развитием гранулематозного или гранулематоз-но-некротического менингоэнцефалита. Образование некрозов обусловлено не только прямым цитолитиче-ским действием вируса, но и сосудистыми и иммунопатологическими механизмами. При гематогенной диссеминации ЦМВ попадает, прежде всего, в сосуды перивентрикулярной области и при локальном развитии в ней оказывает токсическое и цитопатическое действие, вызывая субэпендимальные кровоизлияния. Тяжесть процесса и его острота усугубляются при появлении массивных кровоизлияний в мозг, что обусловлено тромбоцитопенией. Действуя на наиболее активную в функциональном отношении зону мозга, ЦМВ может нарушать развитие нейробластов, приводя к формированию анэнцефалии, эпендиматита, вентрику-ломегалии, перивентрикулярной лейкомаляции, каль-цинозу базальных ганглиев. Из-за нарушения регенераторной способности суправентрикулярного слоя могут нарушаться процессы компенсации и восстановления нервной ткани, что ведет к глиозу и атрофии мозга даже постнатально. Наиболее ранней и постоянной структурной реакцией в мозге являются деструктивные изменения в астроцитарной глии. Астроциты концентрируют вирусный антиген в пределах периваскулярной зоны, но сами подвергаются выраженным цитопатиче-ским изменениям. В нейронах и глие идут процессы некроза и апоптоза. Некроз способствует перивентри-кулярной лейкомаляции и мультикистозной энцефалопатии. Апоптоз приводит к атрофии мозга. В тех и других случаях возможен тератогенный эффект.
В некоторых случаях возбудитель может достигать мозговых оболочек. Ликворологические изменения сопровождаются незначительным или умеренным лимфо-цитарным цитозом до 16—20 клеток в 1 мкл, умеренным повышением белка до 0,38 до 0,52 г/л, некоторым снижением уровня хлоридов. Изменения в ликворе сохраняются в течение 2—4 недель.
Ведущими нейросонографическими признаками являются кальцификаты в перивентрикулярной области и вентрикуломегалия. При ЦМВ энцефалите отмечена стадийность нейросонографических изменений в головном мозге. В раннем неонатальном периоде наблюдаются отечность мозговой паренхимы и участки повышенной эхоплотности. В позднем неонатальном периоде — формирование петрификатов, преимущественно в перивентрикулярных и гипоталамических отделах. В 1—3 мес. появляются множественные петрифи-каты и кисты. Кисты расположены перивентрикулярно, примыкают к затылочным рогам и отделены от них тонкой мембраной, кальцификаты расположены вдоль сосудов и в области желудочков мозга. В 3—12 мес. к петрификатам и кистам добавляются признаки атро-фических изменений, нарушения архитектоники мозга, развития наружновнутренней гидроцефалии.
В исходе манифестных форм ЦМВ энцефалита у 30—95% детей развиваются неврологические дефекты в виде умственной и физической отсталости, двигательных расстройств, эпилепсии, гидроцефалии, микроцефалии, сенсорно-невральной глухоты, хориорети-нита, атрофии зрительных нервов и ретинальных сосудов, аутизма. При бессимптомных формах остаточные явления формируются у 10—12% детей в виде тугоухос-
ти, кохлеарных и вестибулярных нарушений. Ухудшение слуха может прогрессировать на 2—3-м году жизни.
Печеночная форма. Поражение печени является частым признаком ВЦМВИ и регистрируется у 40—63,3% детей. Клинически печеночная форма проявляется ге-патомегалией, затяжной желтухой, синдромом нарушения билирубинового обмена и сравнительно редким формированием хронического гепатита. Дети обычно рождаются доношенными.
Выделяют острый, затяжной и хронический врожденный гепатит. Острый гепатит выявляется у большинства детей. Его ведущим признаком является желтуха, которая появляется в первые дни жизни, имеет од-новолновое течение, сопровождается слабо выраженными проявлениями интоксикации. В первые недели жизни изменения цвета мочи и кала не наблюдается. При обследовании выявляется увеличение печени и селезенки и выраженная гипербилирубинемия, часто с преобладанием непрямой фракции. Белково-синтети-ческая функция печени не страдает, активность цито-литического процесса умеренная, показатели аминот-рансфераз превышают норму в 2—3 раза. У 1/3 детей гепатит протекает по холестатическому варианту. Уровень общего билирубина повышается преимущественно за счет связанной фракции. Желтуха сохраняется в течение 3 недель — 2 месяцев.
Затяжной гепатит имеет двухволновый или персисти-рующий характер желтухи, обычно легкой или умеренной интенсивности. Желтуха появляется с первых часов или дней жизни. Возможны кратковременные эпизоды темной мочи и пестрого стула. Активность цитолитиче-ского процесса незначительная, характерна гипо- и диспротеинемия. Затяжное течение гепатита наблюдается при генерализованной форме ВЦМВИ или при изолированном процессе, если наслаивается суперинфекция.
В редких случаях у детей с изолированной печеночной формой формируется хронический гепатит, который чаще возникает как первично-хронический процесс, протекает без желтухи, сопровождается умеренной или высокой степенью активности, стойкой гипо- и диспротеинемией. Иногда развивается хронический гепатит с быстро прогрессирующим течением, который часто сочетается с полной или частичной ат-резией желчевыводящих путей.
Значительная часть детей с печеночной формой подвержена частым вирусным заболеваниям и затяжному течению суперинфекций. На протяжении первых 3 лет жизни у большинства отмечаются признаки дис-бактериоза кишечника, неврологические нарушения с формированием астено-невротических расстройств.
Резидуальная форма формируется в исходе внутриутробного процесса и проявляется остаточными поражениями в виде аномалий развития. В большинстве случаев при ВЦМВИ пороки носят сочетанный характер. Пороки сердца представлены дефектом межп-редсердной и межжелудочковой перегородки, эндо-кардиальным фиброэластозом. Дефектами развития головного мозга могут быть анэнцефалия, микроцефалия, порэнцефалия, голопрозэнцефалия, агенезия мозолистого тела, черепно-мозговые и спинно-мозговые грыжи, кистозная энцефалопатия. Спаечные процессы ликворных путей приводят к развитию внутренней окклю-зионной гидроцефалии. Выявляются слуховые дефекты,
аномалии глаз и зубов. Среди пороков развития почек наблюдаются нарушения ее конфигурации (подковообразная, S-образная почка), микрополикистоз, стенозы мочеточников, диспластические изменения в почках. В группе аномалий желудочно-кишечного тракта диагностируются атрезии пищевода и кишечника. Возможно кистозное перерождение поджелудочной железы. Резидуальные изменения бронхолегочной системы характеризуются кисто-зом легких и пороками развития бронхиального дерева. Могут сформироваться стенозы и атрезии внутри- и внепе-ченочных желчных ходов, врожденный фиброз печени. Пороки раннего фетального периода приводят к фиброзу органов и тканей, в том числе легочной паренхимы, печени, поджелудочной железы, слюнных желез, внутри-брюшным и арахноидальным спайкам.
В клинической картине при резидуальной форме отмечается рождение маловесных и стигмированых детей. Тяжелое состояние наблюдается уже при рождении или с первых часов жизни. Рано возникают гнойно-септические осложнения, грубые неврологические расстройства, прогрессивно нарастают токсико-дист-рофические нарушения и полиорганная недостаточность. Возможно развитие геморрагических нарушений, отечного синдрома. Каждый четвертый ребенок погибает на первом месяце жизни.
В первом полугодии жизни развиваются сопутствующие заболевания, чаще бактериального характера, в трети случаев процесс принимает характер септического. У трети детей выявляется затяжной гепатит. Желтуха чаще отсутствует, активностью ферментов печени высокая, характерна стойкая гипо- и диспротеинемия. В неврологическом статусе нарастают гипер-тензионно-гидроцефальные нарушения, развиваются судороги. При декомпенсации жизненно-важных функций в трети случаев наступает летальный исход.
У выживших наиболее частыми являются поражения ЦНС. К концу первого года жизни все дети отстают в психомоторном развитии в различной степени выраженности. Может сформироваться гидроцефалия, микроцефалия, детский церебральный паралич, эпи-синдром, атаксия, патология зрительного анализатора, нейро-сенсорная тугоухость, различные проявления минимальной мозговой дисфункции.
Из экстраневральных проявлений возможно формирование хронического гепатита с умеренной или минимальной активностью, гломерулонефрита. Нередкой находкой является патология кроветворения в виде анемии и нарушений тромбоцитарного звена гомеостаза. Наблюдаются аномалии костного мозга.
Дети с резидуальной формой ВЦМВИ в 50% случаев входят в группу часто и длительно болеющих, четверть страдает обменными и аллергическими нарушениями. Характерно развитие затяжных и хронических форм заболеваний органов дыхания, ЛОР-органов, желудочно-кишечного тракта. У значительной части детей выявляется гепатомегалия, спленомегалия, поли-аденопатия. Вирус может поражать островковый эпителий поджелудочной железы, вследствие чего процесс может протекать под маской муковисцидоза.
Субклиническая форма. Отличительной особенностью ЦМВИ является большое число малосимптомных и бессимптомных форм (85—99%). Клиническая «молчаливость» ЦМВИ обусловлена недостаточной
антигенностью вируса, замедленной репликативной активностью и низким цитопатогенным эффектом. В результате даже при достаточной диссеминированности инфекта и диффузности поражения органов может не развиться клиническая симптоматика. ВЦМВИ может не иметь специфических проявлений инфекционного процесса, однако, ее влияние приводит к развитию асфиксии, внутричерепной родовой травмы, гипотрофии, рождению недоношенных или незрелых детей.
При асимптомном течении в 25% случаев процесс может манифестировать через несколько недель или месяцев при наличии неблагоприятных факторов (инфекционные заболевания, операции или даже погрешности вскармливания и ухода). Катаболизм материнских антител после рождения лишает ребенка этого фактора защиты. Бактериальные или грибковые осложнения являются сигналом манифестации клинически слабо выраженного текущего процесса. Наиболее часто развиваются затяжные пневмонии.
У большинства ЦМВ инфицированных детей отмечается «скрытый цитомегаловирусный синдром». 95% из них относится к группе условно здоровых. У «здоровых» при рождении детей в отдаленном периоде могут выявляться неврологические расстройства: низкий коэффициент интеллектуального развития, нарушения в поведении, плохая успеваемость в школе, а также дефекты зрения, слуха, речи, хроническая патология печени. С бессимптомными формами инфекции связан синдром внезапной смерти у детей.
Методы диагностики. Важное значение имеет оценка специфического анамнеза матери: отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, перенесенные в период беременности мононуклеозоподобные заболевания; положительная сероконверсия или активная репликация вируса во время беременности; осмотр ребенка и выявление клинических признаков: недоношенности, синдрома задержки внутриутробного развития, желтухи, гепатоспленомегалии, геморрагического синдрома, неврологических нарушений.
Лабораторная диагностика включает верификацию этиологического агента, обнаружение серологических маркеров иммунного ответа и определение остроты инфекционного процесса. Материалом для исследования являются слюна, моча, спинномозговая жидкость, лимфоциты новорожденных; моча, церви-кальный и вагинальный секреты, околоплодные воды у матери, гистологические препараты.
Доказательством внутриутробной инфекции является выделение ЦМВ или ЦМВ-антигена в первые 2—4 недели жизни. Первое выявление ЦМВ в материале, полученном позже четырехнедельного возраста, может являться свидетельством не только пренатальной, но и перинатальной инфекции. Для идентификации возбудителя применяют методы изоляция вируса на клеточной культуре, определение ДНК вируса с помощью ПЦР, выявление антигена вируса методами иммунофермент-ного анализа, иммунофлюоресценции, радиоиммунологического анализа, латекс-агглютинации и др., обнаружение специфических цитомегалических клеток методом цитологической диагностики. Следует помнить, что выделение вируса или его генома в материале не всегда свидетельствует об активной инфекции.
Достоверным доказательством активной репликации ЦМВ является обнаружение в крови вируса, его антигена или генома.
При серологической диагностике маркерами специфического иммунного ответа на цитомегаловирус являются анти-ЦМВ 1дО и анти-ЦМВ 1дМ. С помощью иммунного блотинга можно точно оценить соотношение между анти-ЦМВ различных классов. Метод определения авидности анти-ЦМВ антител позволяет выявить текущую или недавно перенесенную ЦМВИ. О первичной инфекции женщины свидетельствует наличие антител класса М и появление низкоавидных антител класса С. Рост титров 1дМ у ранее инфицированных лиц предполагает супер- или реинфекцию. О реактивации латентной ЦМВИ судят по 4-кратному нарастанию антител по сравнению с ранее выявленным уровнем. При определении специфических антител в сыворотке крови плода и новорожденного значение имеет только выявление маркеров активной инфекции (1дМ и 1дА), свидетельствующих о собственной реакции плода или новорожденного на инфекцию. Однако иммунорезистентность ЦМВ во внутриутробном периоде способствует подавлению выработки собственных антител. У инфицированных новорожденных специфические 1дМ выявляются крайне редко, их детекция становится возможной через месяц после рождения и позже. Обнаружение противовирусных антител 1дО не является информативным и может быть следствием их пассивного переноса через плаценту из организма матери. Диагноз ВЦМВИ становится вероятным при превышении уровня суммарных антител к ЦМВИ в 4 и более раз над уровнем антител в сыворотке крови матери [5, 7].
Лечение ВЦМВИ проводится комплексно. Объем мероприятий зависит от клинической формы. При субклинической форме не требуется активной терапии. Локализованные и генерализованные формы требуют проведения этиотропного, патогенетического и симптоматического лечения. Этиотропная терапия включает противовирусные средства, специфические иммуноглобулины, интерфероны и индукторы интерферона. Из-за частого развития бактериальных осложнений используются антибактериальные препараты. Наиболее эффективными противовирусными препаратами при ЦМВИ являются ганцикловир и фоскарнет. Для снижения токсического эффекта используется их соче-танное применение. Противовирусная терапия не способствует полной элиминации ЦМВ, не является высоко эффективной, поскольку может реализоваться только в фазе репликации вируса. Кроме того, вирос-татические препараты обладают очень высокой токсичностью и не применяются для лечения неонаталь-ной ЦМВИ. Препаратами выбора являются иммуноглобулины. Специфические ЦМВ антитела связываются с вирусными антигенами, способствуя их элиминации цитотоксическими Т-лимфоцитами. Широко применяется специфический анти-ЦМВ иммуноглобулин Цито-тект. Возможно использование специфической гипериммунной плазмы. Однако не следует переоценивать эффективность гипериммунных анти-ЦМВ иммуноглобулинов, поскольку вирус распространяется при плотных межклеточных контактах, плохо доступных для
антител. В случаях вторичного инфицирования бактериальной флорой можно использовать препараты комплексных иммуноглобулинов — сандоглобулин, иммуноглобулин нормальный человеческий, эндоглобин, интраглобин, октагам, пентаглобин [7].
Интерфероновые препараты обладают противовирусной и иммуномодулирующей активностью, влияют на фагоцитоз макрофагов, цитотоксичность Т-лимфо-цитов, активность натуральных киллеров, синтез антител. Однако у новорожденных применение отдельных препаратов ограничено, т. к. возможна индукция этими препаратами гломерулонефрита, очаговых некрозов и жировой дистрофии печени. Для лечения ЦМВИ у детей рекомендовано использование виферона, лей-кинферона, реаферона. Помимо интерферона, используются его индукторы, стимулирующие выработку в организме эндогенного интерферона. У детей применяются неовир и циклоферон. Лечение проводят на фоне дезинтоксикационной терапии. При наличии органной патологии терапия назначается с учетом ведущих нарушений. Терапия резидуальных форм направлена на восстановление функционального состояния поврежденных органов и регуляцию иммунитета. Используются противосудорожные средства, препараты, улучшающие мозговой кровоток, ноотропные средства, мочегонные препараты, гепатопротекторы, витамины группы В, С, Е, микроэлементы, антиокси-данты (витамины А, Е, полиэнзимные препараты), эубиотики. Лечение последствий поражения мозга зависит от ведущего неврологического синдрома и включает в себя медикаментозную терапию, физические методы воздействия (массаж, фЗТ, ЛфК), иглореф-лексотерапию. При иммунореабилитации выбор препарата должен осуществляться с учетом клинических признаков иммунной недостаточности и выявленных изменений параметров иммунного статуса.
У детей первого года жизни существуют ограничения в использовании иммунотропных препаратов, отсутствуют четкие показания и схемы их применения. В более старшем возрасте проводится поэтапная иммунореабилитация с обязательным мониторингом иммунного статуса.
Диспансерное наблюдение. Выздоровление констатируется при отсутствии клинической симптоматики и стойких отрицательных результатах исследования на антигены ЦМВ в крови и моче, антитела к ЦМВ класса 1дМ. Дети с острым и затяжным течением ВЦМВИ должны наблюдаться в течение года, с хроническим — в течение 3 лет после клинико-лабораторной ремиссии. При резидуальной форме наблюдение осуществляется длительно, до перевода в общую амбулатор-но-поликлиническую сеть. Кратность осмотров: через 1, 3, 6, 12 мес., в дальнейшем через каждые 6 мес. после выписки из стационара. В указанные сроки проводится обследование на активную ЦМВИ: выявление антигенов вируса в крови, моче, слюне, серологическое обследование (выявление специфических к ЦМВ 1дО, 1дМ, 1дА). Проводится оценка гематологических показателей, биохимические тесты, иммунологическое обследование, неврологическое и аудиологиче-ское обследование, УЗИ головного мозга и паренхиматозных органов. В периоде реконвалесценции проводится терапия, направленная на восстановление
функционального состояния поврежденных органов и регуляцию иммунитета.
Профилактика. Противоцитомегаловирусное лечение женщин рекомендовано проводить вне беременности. Tерапия направлена на восстановление функций репродуктивной системы и нормализацию иммунного статуса. Лечение беременных показано при первичном инфицировании во время беременности; при наличии перинатальных потерь в анамнезе у женщин с носительст-вом ЦMB; при рецидиве заболевания; при повышении титра специфических антител в процессе наблюдения.
Лечение иммуноглобулиновыми препаратами осуществляется после lC недель беременности. Проводится З курса за беременность. Цитотект можно чередовать с пентаглобином. Mожно применять человеческий иммуноглобулин для внутривенного ведения, интраглобин. Препараты интерферонов применяются после 28 недель беременности. Продолжительность лечения определяется динамикой процесса. Mестное лечение проводится лейкоцитарным интерфероном. Противовирусные препараты во время беременности используются при тяжелой генерализованной инфекции у женщины.
B течение беременности проводится несколько комплексов терапии с использованием метаболических препаратов. К мерам неспецифической профилактики относятся мероприятия, направленные на сохранение организма от иммунодепрессии, в том числе санация хронических очагов. Cеронегативным матерям, дети которых заразились ЦMB в результате гемотрансфузии, следует провести анализ на серо-конверсию и избегать новой беременности в течение, по крайней мере, одного года.
B случае развития ЦMBИ у серопозитивной лакти-рующей женщины грудное кормление ее ребенка не должно прекращаться, т. к. при грудном вскармливании ребенок получает с молоком анти-ЦMB-антитела. Пассивная специфическая иммунизация новорожденного препятствует активной репликации вируса и способствует развитию бессимптомной формы заболевания.
Литература:
1. Значение различных вирусных инфекций в невынашивании, мертворождении, перинатальной и младенческой смерти D Л. Л. Нисевич и др. DD Педиатрия. — l999. — № l. — C. 4—lO.
2. Britt W. J. Cytomegalovirus. — New-York: Raven Press, l996. — P. 249З—252З.
3. Morris D. J. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection after maternal reccurent infection D D. J. Morris et al DD Pedi-atr. Infect. Dis. J. — l994. — V. 1З. — № l. — P. 6l—64.
4. Голубева M. B. Клинико-иммунологические проявления врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей: Автореф. дисс. ... д. м. н. — M., 2OOO.
5. Клиническое течение и диагностика внутриутробных инфекций у новорожденных D Е. И. Капранова и др. DD Эпидеми-ол. и инфекц. болезни. — 199Y. — № 1. — C. 2Y—ЗO.
6. Орехов К. B., Голубева M. B. Bрожденная цитомегалови-русная инфекция. Клинико-иммунологические аспекты. — Оаврополь: Оавропольсервисшкола, 2OO2. — 128 с.
Y. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных и детей. — M.: ГОУ BУHMЦ MЗ Рф, 2OO1. — 96 с.
