CC BY
11УДК 616-092:616.34:616-02
ВРОЖДЕННАЯ ДИАРЕЯ С ГИПЕРИММУНОГЛОБУЛИНЕМИЕЙ E И ОТСУТСТВИЕМ ОСТРОВКОВ ЛАНГЕРГАНСА
© Дмитрий Олегович Иванов, Валерия Павловна Новикова, Наталья Эдуардовна Прокопьева
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. 194100, Санкт-Петербург, Литовская ул., 2
Контактная информация: Валерия Павловна Новикова — врач-педиатр высшей категории, д.м.н., профессор, академик МАНЭБ. Е-таП: novikova-vp@mail.ru
Резюме. В обзоре дано определение врожденной диареи с гипериммуноглобулинемией E и отсутствием островков Лангерганса, описаны ее распространенность, этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика и дифференциальная диагностика, лечение и прогноз. Прогноз данной триады неблагоприятный.
Ключевые слова: врожденная диарея с гипериммуноглобулинемией E и отсутствием островков Лангерганса, X-сцепленное заболевание, диарея и полиэндокринопатия
ENTEROPATHY. X-LINKED SYNDROME
© Dmitry O. Ivanov, Valeria P. Novikova, Natalia E. Prokopyeva
Saint-Petersburg State Pediatric Medical University. 194100, Russia, Saint-Petersburg, Litovskaya str., 2
Contact Information: Valeria P. Novikova — pediatrician of the highest category, doctor of medical sciences, professor, academician MANEB. E-mail: novikova-vp@mail.ru
Summary. The review defines congenital diarrhea with hyperimmunoglobulinemia E and absence of Langerhans Islands, (X-linked syndrome) describes its prevalence, etiology, pathogenesis, clinical picture, diagnosis and differential diagnosis, treatment and prognosis. The prognosis of this triad is unfavorable.
Key words: congenital diarrhea with hyperimmunoglobulinemia E and absence of Langerhans Islands, X-linked disease, diarrhea and polyendocrinopathy
Определение. Данная триада является тяжелым наследственным Х-сцепленным заболеванием, ассоциированным с мутацией в гене FOXP3 (forkhead box protein 3 gene), кодирующим ключевой фактор транскрипции для Т-ре-гуляторных лимфоцитов, которая обычно проявляется в раннем детстве в виде профузной секреторной диареи с мальабсорбцией, отсутствием островков Лангерганса, клинически проявляющееся в виде неонатального сахарного диабета и гипериммуноглобулинемией Е [2, 3, 11]. Данное сочетание симптомов обычно развивается в течение первых нескольких дней или недель жизни и встречается исключительно у мальчиков [1, 6].
Частота. Распространенность неизвестна. В настоящее время зарегистрировано около 136
случаев, однако, вероятно, их число недооценено [13].
Этиология и патогенез. Заболевание вызвано мутациями в гене FOXP3 локализованном на хромосоме Xp11.23, состоящей из 11 кодирующих экзонов и специфически экспрес-сируется CD4+CD25+ регуляторными Т-клет-ками в тимусе и на периферии [8]. Ген FOXP3 кодирует специфический фактор транскрипции FOXP3 (forkhead box protein 3) или скарфин, отвечающий за образование и функцию регуля-торных Т-лимфоцитов CD4+CD25+, обладающих иммуносупрессивными свойствами [7, 10]. Иммуносупрессивные CD4+CD25+ регу-ляторные Т-клетки составляют небольшой процент (5-10%) от популяции CD4 Т-лимфоцитов (T-хелперов), которые развиваются в ти-
ОБЗОРЫ
93
мусе. Данные клетки экспрессируют рецептор а-цепи интерлейкина 2 (CD25), цитотоксиче-ский Т-лимфоцит-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4) и глюкокортикоид-индуцируемый рецептор TNF (GITR), а также продуцируют им-муносупрессивные цитокины ИЛ-10 и TGF-ß [7, 8]. Фактор транскрипции FOXP3 — наиболее специфический молекулярный маркер CD4+CD25+регуляторных Т-клеток [10]. Наличие мутаций в гене FOXP3 обусловливает повышение иммунологической реактивности организма и многократно увеличивает риск развития аутоиммунных заболеваний. Ген FOXP3 является транскрипционным фактором, влияющим на деятельность регуляторных Т-клеток, отвечающих за поддержание аутотолерантно-сти [7].
Таким образом, основным патогенетическим звеном данной патологии является дисфункция Т-регуляторных лимфоцитов, что вызывает развитие полиорганной аутоиммунной патологии, которая в большинстве случаев приводит к летальному исходу в течение первого года жизни от генерализованного сепсиса или тяжелой мальабсорбции, осложненной кишечными кровотечениями [2, 10]. Данная патология наследуется по рецессивному типу с Х-хромосомой. Имеется 50% риск передачи, если плод мужского пола, 50% девочек будут носителями [8].
Историческая справка. В 1982 г. Powel et al. впервые описали семью, в которой 17 представителей мужского пола имели X-сцеплен-ное заболевание, проявляющееся диареей и по-лиэндокринопатией, в том числе инсулиноза-висимым сахарным диабетом, а также имели случайную лабораторную находку в виде повышения уровня IgE и эозинофилию [10]. Подобное сочетание клинических признаков представили в 1995 году Jennifer Roberts, Jeffrey Searle, описан случай летального исхода 10 месячного мальчика с неонатальным сахарным диабетом, у которого при вскрытии было обнаружено, что поджелудочная железа лишена островков Лангерганса. Данный пациент так же страдал тяжелой диареей в первые месяцы жизни и по данным лабораторного обследования была выявлена гипериммуноглобулинемия E [11].
Клиническая картина. В большинстве случаев данная триада дебютирует сразу после рождения или в течение нескольких дней жизни пациентов, поражает исключительно мальчиков и проявляется последовательно [1, 2, 5]. Одним из первых признаков является диарея, которая является следствием аутоиммунной эн-
теропатии, с прогрессирующим течением и развитием синдрома мальабсорбции, приводящим к тяжелой белково-энергетической недостаточности. Морфологические изменения характеризуются умеренной или выраженной атрофией ворсин с мононуклеарной инфильтрацией собственной пластины слизистой оболочки тонкой кишки. В ряде случаев тотальная атрофия ворсин ассоциирована с некрозом эпителиальных клеток и формированием криптаб-сцессов. При иммунологическом исследовании определяются антитела к антигенам энтероци-тов: А1Е-75 и виллину [9, 13]. Отсутствие островков Лангерганса клинически проявляется в виде неонатального сахарного диабета и дебютирует в течение первых недель жизни ребенка, в некоторых случаях в виде кетоацидо-тических состояний на фоне стойко гипергликемии. Повышение уровня гликемии сопровождается глюкозурией и кетонурией, так же по данным КОС отмечаются признаки метаболического ацидоза [3, 10, 11].
Типичной лабораторной находкой у пациентов с данным сочетанием признаков являются эозинофилия (у некоторых пациентов эози-нофилия зарегистрирована с первых дней жизни) и значительное повышение уровня ^Е [1, 6, 11].
Лабораторные и инструментальные исследования. Диагноз ставится на основании жалоб, анализа семейного анамнеза, клинического обследования и лабораторных исследований, выявляющих аутоиммунную энтеропатию (аутоантитела против энтероцитов, гармонина и виллина), неонатального сахарного диабета (повышение уровня гликемии, антитела против инсулина, островковых клеток поджелудочной железы или глутаматдекарбоксилазы), а также повышение уровня ^Е в иммунограмме при нормальных значениях ^А, IgG, ^М [3, 5]. Диагноз подтверждается с помощью молеку-лярно-генетического исследования [13].
Дифференциальная диагностика. Спектр дифференциальной диагностики включает в себя: синдром Вискотта-Олдрича и синдром Оменна, дефицит STAT1, дефицит CD25, дефицит IL10R, дефицит STAT5b, переходный диабет новорожденных, тяжелый комбинированный иммунодефицит или промежуточные формы комбинированного иммунодефицита и гипоплазию или врожденное недоразвитие поджелудочной железы [9, 6]. Перинатальная диагностика возможна с помощью анализа образца ворсин хориона с анализом кариотипа после определения пола плода в семьях, где выявлена патологическая мутация [7, 10, 11].
MEDICINE: THEORY AND PRACTICE
ТОМ 4 № 1 2019
eISSN 2658-4204
Лечение и прогноз. Эффективная терапия в настоящее время, к сожалению, не разработана. Единственным средством лечения является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), которая наиболее успешна на ранних стадиях заболевания [2, 13]. Поддерживающая терапия включает в себя моно- или комбинированную иммуносупрессивную терапию глюкокортикоидами (преднизолон и ме-тилпреднизолон), циклоспорин А (CSA), та-кролимус, азатиоприн, рапамицин, которые позволяют частично контролировать аутоиммунные нарушения, пожизненный прием инсулина в случае их недостаточности, и парентеральное питание при тяжелых случаях энтеро-патии [13, 14]. При отсутствии своевременной диагностики и лечения, как правило, ведет к летальному исходу в течение первого года жизни. С ТГСК вероятная продолжительность жизни будет нормальной, однако трудности с кормлением могут сохраняться в течение многих месяцев после ТГСК [1, 5]. Прогноз данной триады неблагоприятный.
ЛИТЕРАТУРА
1. Barzaghi F., Passerini L., Bacchetta R. Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-Linked Syndrome: A Paradigm of Immunodefi ciency with Autoimmunity. Frontiers in Immunology. 2012; 3. DOI: 10.3389/fi mmu.2012.00211
2. Baud O., Goulet O., Canioni D., Le Deist F., Radford I., Rieu D., et al. Treatment of the Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-Linked Syndrome by Allogeneic Bone Marrow Transplantation. New England Journal of Medicine. 2001; 344(23): 1758-1762.
3. Bindl L., Torgerson T., Perroni L., et al. Successful use of the new immune-suppressor sirolimus in immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. J Pediatr. 2005; 147(2): 256-9.
4. De Benedetti F., Insalaco A., Diamanti A., et al. Mechanistic associations of a mild phenotype of immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, x-linked syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; (4): 653-659.
5. Dorsey M.J., Petrovic A., Morrow M.R., Dishaw L.J., Sleasman JW.FOXP3 expression following bone marrow transplantation for IPEX syndrome after reduced-intensity conditioning. Immunologic Research. 2009; 44(1-3): 179-184.
6. Gambineri E., Torgerson T.R., Ochs H.D. Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, and X-linked inheritance, a syndrome of systemic autoimmunity caused by mutations of FOXP3, a critical regulator of T-cell homeostasis. Curr Opin Rheumatol 2003; 15: 430-435.
7. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of Regulatory T Cell Development by the Transcription Factor Foxp3. Science. 2003; 299(5609): 1057-1061.
8. Khattri R., Cox T., Yasayko S-A., Ramsdell F. An essential role for Scurfi n in CD4+CD25+ T regulatory cells. Nature Immunology. 2003; 4(4): 337-342.
9. Mirakian R., Richardson A., Milla P.J., et al. Protracted diarrhoea of infancy: evidence in support of an autoimmune variant. BMJ 1986; 293: 1132-1136.
10. Powell B.R., Buist NRM, Stenzel P. An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal secretory diarrhea in two infants. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991; 13: 415-25.
11. Roberts J., Searle J. Neonatal diabetes mellitus associated with severe diarrhea, hyperimmunoglobulin E syndrome, in absence of islets of Langerhans. Pediatr Pathol Lab Med. 1995; 15: 477-83.
12. Sakaguchi S. The origin of FOXP3-expressing CD4+ regulatory T cells: thymus or periphery. Journal of Clinical Investigation. 2003; 112(9).
13. Wildin R.S., Smyk-Pearson S., Filipovich A.H. Clinical and molecular features of the immunodysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome. J Med Genet 2002; 39: 537-545.
