CC BY
1041
ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ |ÑT
Алешкевич С.Н.,
врач-гематолог РНПЦ детской онкологии и гематологии МЗ РБ
Врожденная агаммаглобулинемия у детей
Иммунная система человека - уникальный механизм защиты организма от различных патогенов. В ряду специфических компонентов иммунной системы ведущую роль играют иммуноглобулины, содержание которых является одним из важнейших показателей гуморального звена иммунитета. Половина всех первичных иммуно-дефицитов - дефекты этого звена иммунитета [2, 6, 16]. Клинически все имму-нодефициты могут проявляться инфекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами [5].
I золированные дефекты В-клеточ-ного звена иммунной системы со I снижением уровня иммуноглобулинов увеличивают риск развития пио-генных инфекций (инфицирование инкапсулированными микроорганизмами, такими как стрептококки, пневмококки, гемофильная и синегнойная палочки, микоплазма, уреаплазма). Повышается восприимчивость к эн-теровирусам, которые могут вызвать персистирующий менингоэнцефалит. Хронические грибковые инфекции встречаются редко.
При комбинированных иммунодефи-цитах со снижением В- и Т-клеток пациенты чаще предрасположены к оппортунистическим инфекциям. Персистирующие инфекции, вызванные грибами, пневмо-цистами, аденовирусами, респираторными синтициальными вирусами, цитоме-галовирусом, вирусом Эпштейна-Барр, варицеллой, у этих пациентов могут быть фатальными [1, 11].
По международной классификации болезней (10-е издание) выделяют иммунодефицит с преобладанием дефектов антител (Д 80):
- наследственная гипогаммаглобули-немия (Д 80.0), куда относится аутосомно-рецессивный тип агаммаглобулинемии, Х-сцепленная агаммаглобулинемия - болезнь Брутона;
- несемейная гипогаммаглобулине-мия (Д 80.1);
- селективный иммунодефицит иммуноглобулина класса А (Д 80.2);
- селективный иммунодефицит иммуноглобулинов класса G (Д 80.3) [3, 9].
Агаммаглобулинемия (АГ) с дефицитом В-клеток объединяет группу врожденных дефектов антителопродукции, характеризующихся резким снижением концентрации всех классов сывороточных иммуноглобулинов и количества циркулирующих В-клеток (агаммаглобу-линемия типа Брутона - XLA, аутосом-но-рецессивная агаммаглобулинемия -ARA. Единственное различие между аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной формами (XLA) агаммаглобулинемии состоит в том, что первая возникает у лиц женского пола. Частота встречаемости: 1:100000-1:500000 населения [4, 7].
Наследственное расстройство иммунной системы, Х-сцепленная агаммаглобу-линемия (XLA), или болезнь Брутона поражает только мужчин. В 10-15% случаев это спорадическое заболевание.
Болезнь Брутона была описана более 40 лет назад у мальчика с рецидивирующими бактериальными инфекциями. В 1993 году был идентифицирован ген, мутации которого приводят к развитию этого заболевания [6, 8]. Ген состоит из 19 экзонов, кодирующих 659 аминокислот белка, локализован на Xq21.3-Xq22 и кодирует В-клеточную тирозинкиназу Брутона (B-cell tyrosine kinase, Btk), необходимую для созревания В-клеток и синтеза иммуноглобулинов. Она относится к субсемейству нерецепторных цитоплазмати-ческих протеинтирозинкиназ, состоит из 5 доменов, каждый из которых обладает
определенными функциями. Протеин Btk помимо В-клеток экспрессируется в тучных клетках, клетках эритроидного и мие-лоидного рядов.
Мутации в любой области гена Btk, варьирующие по частоте и типу, приводят к образованию дефектного белка, который нарушает передачу сигнала активации В-клеток в ядро, где активируются гены, ответственные за созревание и диффе-ренцировку этих клеток. Блок созревания В-лимфоцитов при агаммаглобулинемии Брутона развивается на стадии пре-В-клеток. Наличие в семье пациента родственника с агаммаглобулинемией может помочь в постановке диагноза, но и отсутствие не исключает XLA [14, 17].
К развитию ARA приводят дефекты 6 разных генов, которые также вызывают блок дифференцировки В-лимфоцитов на стадии от про-В к пре-В клеткам. Все эти гены (тяжелой |-цепи, 15, VpreB, Igá, BLNK и LRRC8) кодируют молекулы пре-В клеточного рецептора, а также молекулы сигналлинга этого рецептора [4, 13, 18].
Ранние предшественники В-клеток (про-В-клетки) зкспрессируют энзим TdT участвующий в реанжировке генов иммуноглобулинов. Пре-В-клетки характеризуются наличием интрацитоплазма-тической тяжелой |-цепи и отсутствием поверхностного IgM. На ранних предшественниках В-лимфоцитов экспрессируют-ся молекулы CD34, CD10, CD20, CD22 и CD19, которые сохраняются на всех последующих стадиях дифференцировки, и суррогатные легкие цепи (surrogate light chains, SL). SL состоят из двух полипептидов, кодируемых генами 15 и VpreB, которые присоединяются к |-цепи, формируя пре-В-клеточный рецептор. Мутация даже одного из его генов (тяжелой |-цепи, 15, VpreB, Igá) приводит к нарушению диф-ференцировки В-лимфоцитов. Кроме вышеописанных молекул, в передаче сигна-
мн| Вопросы аттестации и повышения квалификации
ла, необходимого для дифференцировки про-В-клеток в пре-В-клетки, участвует цитоплазматический адаптерный протеин (В cell linker protein, BLNK) [13, 18].
Фенотип агаммаглобулинемии определяется типом мутации. Независимо от механизмов развития все дефекты анти-телопродукции приводят к повышенной чувствительности к инфекциям, вызванным инкапсулированными бактериями. Инфекции имеют тенденцию к рециди-вированию и хронизации. Некоторые пациенты с нетипичными мутациями XLA не имеют текущих инфекций и выраженных лабораторных отклонений до взрослой жизни. Их состояние может неправильно диагностироваться как общая вариабельная иммунная недостаточность (CVID) или изолированный дефицит антител.
Клиническая картина агаммаглобу-линемии начинает проявляться к концу первого или в течение второго года жизни, когда переданные трансплацентарно материнские антитела исчезают. Однако при благоприятных условиях жизни заболевание может проявиться и позднее. Маркером агаммаглобулинемии с дефицитом В-клеток является гипоплазия лимфатических узлов и миндалин при выраженном инфекционном процессе [17]. Среди начальных проявлений АГ могут быть сепсис, менингит, пиодермии, отит, остеомиелит, артрит. Описаны заболевания верхних и нижних дыхательных путей с развитием хронизации процесса и развитием бронхоэктазов и эмфиземы [19].
Сепсис при постановке диагноза отмечается у 5-10% пациентов, при последующем диспансерном наблюдении и лечении он встречается гораздо реже. Менингоэнцефалит в качестве начального проявления встречается у 5% больных и почти всегда бактериального происхождения в отличие от форм, развивающихся во время проведения заместительной терапии, которые зачастую имеют вирусную природу и вызываются энтеро- и гер-песвирусами. Артрит, присутствующий у 20% пациентов, быстро купируется в результате заместительной терапии иммуноглобулином. Этиология этих артро-патий в большинстве случаев неизвестна, но то, что они поддаются заместительной терапии и иногда терапии антибиотиками, предполагает бактериальную природу заболевания [4, 11].
Заболевание может манифестировать после применения оральной антипо-лиомиелитной вакцины (вакцина Сейбина с аттенуированными живыми вирусами) с развитием полной симптоматики полиомиелита (Vaccine Associated Paralytic
Poliomyelitis, VAPP) вплоть до развития параличей и мышечной атрофии [14]. Аналогичные ситуации с развитием вак-циноассоциированных заболеваний могут возникать после вакцинации живыми вакцинами (БЦЖ, корь, краснуха, паротит).
Хроническая диарея как проявление АГ встречается довольно редко, более часто имеет место острый инфекционный гастроэнтерит.
Аутоиммунные нарушения при агам-маглобулинемии представлены в основном ревматоидным артритом, реже встречаются склеродермоподобный синдром, склередема и неспецифический язвенный колит, сахарный диабет 1 типа [4, 11].
При подозрении на АГ необходимо определить субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови (метод проточной цитофлуориметрии), концентрацию иммуноглобулинов М, G, A в сыворотке крови, определить уровень про-В-клеток и пре-В-клеток в костном мозге, выполнить мутационный анализ для выявления Х-сцепленного характера наследования при данной патологии [13, 14].
При мутационном анализе кодирующей части и сплайс-сайтов гена Btk проводится полимеразная цепная реакция для синтеза последовательностей анализируемых фрагментов при стандартных концентрациях компонентов реакции. Полученные в результате ПЦР последовательности гена Btk пациентов с агамма-глобулинемией анализируются с последующим секвенированием фрагментов с аномальной подвижностью, выявленной в ходе электрофореза [15].
Характерным иммунологическим нарушением у пациентов с XLA является резкое снижение количества циркулирующих В-клеток и всех классов сывороточных иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM, IgE, IgD).
Критерии постановки точного диагноза Х-сцепленной агаммаглобулине-мии [4]:
- определение B-лимфоцитов (CD19+) менее 2 % у лиц мужского пола;
- мутация в гене Btk (либо отсутствие мРНК Btk в нейтрофилах и моноцитах, либо отсутствие протеина Btk в нейтро-филах, моноцитах и тромбоцитах);
- наличие патологии у лиц мужского пола по материнской линии.
Критерии постановки вероятного диагноза агаммаглобулинемии [4]:
- определение B-лимфоцитов (CD19+) менее 2 % у лиц мужского пола;
- начало и проявление рецидивирую-
щих бактериальных инфекций до 5-летнего возраста;
- снижение уровня 1дМ, 1дА более чем на 2 50 от возрастных колебаний;
- отсутствие изогемагглютининов и/ или низкий ответ на вакцинные антигены.
После уточнения диагноза пациенты с агаммаглобулинемией нуждаются в пожизненной заместительной терапии препаратами иммуноглобулина. Цель медикаментозной терапии при агам-маглобулинемии состоит в том, чтобы уменьшить количество эпизодов острых инфекций, предотвратить хронизацию инфекционных процессов. В связи с этим очень важно своевременное назначение антибактериальной, противовирусной и противогрибковой терапии.
В качестве заместительной терапии при лечении больных с врожденными иммунодефицитами, протекающими с поражением гуморального звена иммунной системы, препараты иммуноглобулина для внутривенного введения (ВВИГ) начали применяться с 1970 г., но до настоящего времени нет единого подхода к дозе и кратности введения препаратов ВВИГ у данной категории больных. Своевременная коррекция иммуноглобулином позволяет избежать ранней инвалидизации этой группы пациентов. 15 % пациентов с агам-маглобулинемией типа Брутона ^А) умирали от инфекционных осложнений в возрасте до 20 лет, однако при своевременной диагностике и рано начатой заместительной терапии до возникновения тяжелых инфекционных осложнений продолжительность жизни увеличивается [4, 10].
Препараты ВВИГ вводят 1-2 раза в неделю в дозе 0,2-0,3 г/кг в течение 1 месяца (суммарная доза до 1,2 г/кг), затем переходят на регулярное пожизненное введение 0,1-0,4 г/кг 1 раз в 2-3-4 недели. Доза и частота введения препарата должны определяться исходя из инициального уровня ^ в сыворотке пациента и индивидуальных клинических условий. Уровень сывороточного ^ у пациентов должен поддерживаться на уровне не ниже 5 г/л [4].
Альтернативой внутривенному введению препаратов иммуноглобулина является подкожный путь введения. В течение многих лет этот способ применяется у пациентов в странах Северной Европы и США [10].
Трансплантация стволовой клетки при данной патологии не показана [12, 17]. Возможна пренатальная диагностика с использованием эмбриональной крови,
№9^ 2011
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |б1
Вопросы аттестации и повышения квалификации
амниотических клеток или ворсинок хориона, крови, пуповины [18].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Выхристенко Л.П., Янченко В.В., Новиков Д.К. // Мед. новости. - 2009. - № 5. - С. 28-31.
2. 1дА дефицит: вопросы клиники и патогенеза / А.Г. Румянцев, Н.В. Зиновьева, А.П. Продеус, Ю.П. Резников, А.Ю. Щербина // Педиатрия. -2001. - № 4. - С. 51-54.
3. Караулов А.В. Клиническая иммунология. - М.: Мед. информ. агентство, 1999. - С. 94-103.
4. Кондратенко И.В, БологовА.А. Первичные имму-нодефициты. - М.: Медпрактикум, 2005. - 232 с.
5. Новиков Д.К, Новиков П.Д. Клиническая иммунопатология. - М.: Мед. лит. - 2009. - С. 38-41.
6. Первичные иммунодефициты гуморального им-
мунитета, диагностированные у взрослых / Л.П. Выхристенко, В.В. Янченко, Т.С. Колосова, Д.К. Новиков // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2007. - № 1. -С. 8-18.
7. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.В. Иммунология и иммунопатология детского возраста. - М.: Медицина, 1996. - С. 92-111.
8. Тарасова И.В. // Аллергология и иммунология в педиатрии. - 2009. - № 3. - С. 27-30.
9. Титов Л.П. Иммунология. Терминологический словарь. - Мн.: Бел. навука, 2004. - С. 9-10.
10. Abrahamsen T.G, Sandersen H, Bustnes A. // Pediatrics. - 1996. - Vol. 98. - P. 1127-1131.
11. Ballow Mark. // Аллергология и иммунология. -2003. - Т. 4, N 3. - С. 78-90.
12. BuckleyR.H. // N. Engl. J. Med. - Vol. 343, N 18.
13. Buckley R. // Allergy: Principles & Practice. - 5th ed. - Mo: Mosby: St. Louis., 1998. - Р. 713-734.
14. Conley M.E., Howard V // J. Pediatr. - 2002. -Vol. 141, № 4. - Р. 566-571. [Medline].
15. Frank Merante, Sandeep Raha, Mangfu Ling. Isolation of Total Cell DNA from Tissues and Cultured Cells. In: Molecular Biomethods Handbook / ed. R. Rapley, J.M. Walker. - New Jersey: Humana Press, 1998. - Р. 9-16.
16. Latiff A.H, Kerr M.A. // Ann. Clin. Biochem. -2007. - Vol. 44. - Р. 131-139. [Medline].
17. Li James TC. // Allergy: Principles & Practice. - 5th ed. - Mo: Mosby: St. Louis, 1998. - Р. 46-57.
18. Ochs H.D., Smith C.I.E, Puck J.M. Primary Immunodeficiency Diseases: A Molecular & Cellular Approach. -2nd ed. - USA: Oxford University Press, 2006.
19. Pulmonary abnormalities in patients with primary hypogammaglobulinemia / L. Kainulainen, M. Varpula, K. Liippo // Allergy Clin. Immunol. - 1999. - Vol. 104, № 5. - Р. 1031-1036. [Medline].
Поступила 24.05.2011 г.
к.м.н. Сухих Ж.Л., к.м.н. Штонда М.В., к.м.н. Петров С.А., Воробьева Е.П.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
Подагра: современные аспекты диагностики и лечения
Подагра - заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, характеризующееся повышением концентрации мочевой кислоты (МК) в крови (гиперурикемия) и отложением уратов в суставных и/или околосуставных тканях, почках и других органах [5].
Подагра является одной из старейших болезней, описанных в медицине. Гиппократ в V веке до н. э. назвал подагрой (от podos - стопа и agra - капкан, ловушка) приступ острых болей в стопе. В V веке н. э. Гален описал связь тофусов с артритом, и только в середине Хх века была установлена связь подагры с кристаллами моноурата натрия (МУН). Описание симптоматики острого подагрического приступа принадлежит английскому врачу Сиденгаму (Th. Sydenham «Трактат о подагре», XVII век). Как заболевание подагру выделил другой клиницист - Гарро, который впервые отделил хронический подагрический артрит от ревматоидного артрита. Трудно найти заболевание, имеющее столько художественных описаний: «болезнь королей», «пиратская болезнь», «капля яда» [13].
Гиперурикемию выявляют у 4-12% населения, однако подагрой страдают 0,1-1%. Риск возникновения подагры нарастает по мере увеличения содержания мочевой кислоты в сыворотке крови. При уровне МК в сыворотке крови 0,420,47 ммоль/л количество случаев подагры составляет 20 на 1000; при уровне МК 0,54-0,59 ммоль/л - 198 случаев на 1000; при содержании МК более 0,6 ммоль/л -305 случаев на 1000 [10]. Именно у пациентов с высоким уровнем МК отмечается более тяжелое течение подагры, прояв-
ляющееся поражением большего количества суставов, а также склонностью к затяжному воспалительному процессу в суставах [8]. Частота подагрического артрита в различных популяциях колеблется от 5 до 50 на 1000 мужчин и 1-9 на 1000 женщин. Соотношение мужчин и женщин, страдающих подагрой, составляет 7:1. Пик заболеваемости регистрируется в 40-50 лет у мужчин, 60 лет и старше -у женщин. В последние годы отмечено поразительное учащение подагры у женщин, связанное не только с постмено-паузальным периодом и прекращением урикозурического действия эстрогенов, но и с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия.
Уместным будет употребить известный афоризм «Партнерами гиперурикемии являются друзья изобилия» [6]. Гиперури-кемия ассоциирована с дислипидемией, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, инсулинорезистентностью, ожирением и связанными с атеросклерозом сердечно-сосудистыми заболеваниями [15]. Насонова В.А. впервые выявила полиморбидность подагры, а именно ее связь с метаболическим синдромом [9]. В исследовании NHANESI обнаружена независимая связь между гиперурикеми-ей и ростом сердечно-сосудистой летальности. Двенадцатилетнее исследование
(Р1иМА) показало, что концентрация МК в сыворотке крови является предиктором сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Кроме того, подагра характеризуется типичными изменениями системы регуляции агрегатного состояния крови.
Классификация подагры
Согласно МКБ Х пересмотра, в рубрику «подагра» (М10) включены:
• Идиопатическая подагра (М 10.0)
• Свинцовая подагра (М 10.1)
• Лекарственная подагра (М 10.2)
• Подагра, обусловленная нарушением почечной функции (М 10.3).
Другие кристаллические артропатии (М 11) подразделяются на наследственные, идиопатические и артропатии при других заболеваниях.
Клиническая картина
и общая характеристика
Основные клинические проявления подагры [10]:
- рецидивирующие атаки острого артрита;
- накопление кристаллов уратов в тканях с образованием тофусов;
- нефролитиаз;
- подагрическая нефропатия.
В развитии подагры выделяют три стадии:
1. Острый подагрический приступ (артрит);
2. Генерализованная подагра и рецидивирующий подагрический артрит;
3. Хроническая тофусная подагра.
Началом подагры считают острый
приступ подагрического артрита, однако
