CC BY
173
19. Noguski M., Rosenblatt M. et al // Cell.- 1993.- Vol.73.- №1.- Р.147-157
20. Purtillo D.T., Cassel C.K., Yang J.P., Harper R. // Lancet.- 1975.- Vol1, №7913.- Р.935-940
21. Rebecca H. Buckley //Аллергология и иммунология.- 2003.- Т. 4, №3.- С.65-77
22. Reith W., Steimle V., Mach B. //Immunol. Today.- 1995.- Vol.25, №2.- Р.399-404
23. Touraine J.L., Marseglia G.L. et al // Bone Marrow Transplant.- 1992.- Vol9.- Р.54-56
24. Von Eggermond M.C., Kuis W. et al // Eur. J. Immunol.- 1993.- Vol.23, №10.- Р.2585-2591
25. Ziegler S.E., Morella K.K. et al // Eur. J. Immunol.- 1993.- Vol.23, №10.- Р.2585-2591
УДК 612.017.1:612.6.05
ВРОЖДЕННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА Ю.А. Вавиленкова, Р.Я. Мешкова
ГОУ ВПО "Смоленская государственная медицинская академия "
Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток. Агаммаглобулинемия, связанная с Х-хромосомой, является иммунодефицитом, в основе которого лежит нарушение процессов дифференцировки и созревания В-лимфоцитов (5).
Впервые описана в 1952 году O.Bmton.
Частота заболевания 1-2 на 100000 рождений (10).
Тип наследования - Х-сцепленный (болезнь Брутона) и аутосомно- рецессивный (4).
Болеют мальчики, но известны случаи спорадического возникновения врожденной агаммаглобулинемии у девочек (11).
Молекулярный дефект. Заболевание вызывается мутацией в гене, кодирующем В-лимфоцитоспецифичную протеинкиназу (обозначенную в честь Брутона брутоновской тирозинкиназой - Btk) (3, 5). Ген Btk экспрессируется во всех гемопоэтических клетках, за исключением плазматических и Т-лимфоцитов. Ген Btk расположен на длинном плече Х-хромосомы в позиции Xq21.3-Xq22 (5). В результате мутации происходит задержка созревания В-клеток на уровне преВ-лимфоцитов (4). Выраженность иммунодефицита может варьировать от полного отсутствия иммуноглобулинов в крови до их сниженной концентрации и уменьшения числа зрелых В-лимфоцитов (5).
Прогностически более неблагоприятным является полный блок созревания В-лимфоцитов. Характерным признаком этого дефекта является отсутствие клеток, экспрессирующих иммуноглобулиновые рецепторы. В других случаях определяются мембранные IgM и IgD. При этом количество В-лимфоцитов в периферической крови может достигать границ среднестатистической нормы, однако вследствие блока на этапе дифференцировки в антителобразующие клетки плазмоциты не образуются, в результате чего содержание циркулирующих иммуноглобулинов снижено или они не определяются совсем (5).
Клинические проявления. У страдающих данным заболеванием в конце первого года жизни развиваются тяжелые бактериальные инфекции, поскольку уровень материнских антител, полученных при трансплацентарном переносе, со временем опускается ниже защитного (41). Для заболевания характерны тяжело протекающие пиогенные инфекции, инфекции верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей, могут быть гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), септицемия, менингиты, энцефалиты. Синопульмональные инфекции чаще всего вызваны Haemophilus influenzae, Streptococ neumoniae, Staphylococcus aureus. Диареи вызываются кишечными бактериями или Giardia lamblia. Клеточный иммунитет при данном заболевании остается интактным, поэтому вирусные и грибковые инфекции, туберкулез встречаются у таких пациентов не чаще, чем в остальной популяции. Исключение составляют вирусные гепатиты, инфекции нейротропными вирусами ECHO 19, которые вызывают персистирующий менингоэнцефалит. Хронический менингоэнцефалит может быть ассоциирован с дерматомиозитом или существовать отдельно от него. Усугубляют тяжесть воспалительного процесса энтеровирусы и Ureaplasma urealyticiun (3, 41). У больных детей в случае иммунизации их живой полиовакциной, как правило, наблюдают продолжительное выделение через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причем с восстановленной и нарастающей вирулентностью. У таких детей при внешнем осмотре обращают на себя внимание отставание в росте, пальцы в виде барабанных палочек, изменение формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазия лимфатических узлов и миндалин (3).
Признаки аутоиммунных нарушений, в отличие от ОВИН, встречаются редко. Несколько меньше данных получено относительно предрасположенности к злокачественным новообразованиям при х-сцепленной агаммаглобулинемии по сравнению с другими иммунодефицитами. Так, показано, что среди иммунодефицитных пациентов, у которых обнаружены злокачественные новообразования, 4,2% составляют пациенты с Х-сцепленной агаммаглобулинемией (41).
Лабораторные данные. Стойкое снижение (<200 мг/дл) концентрации IgG в сыворотке, отсутствие IgM, IgA, IgD, IgE. Глубокий дефицит В-клеток ^D 19-22 <1% от числа циркулирующих лимфоцитов) (10). Процентное содержание циркулирующих В-лимфоцитов или клеток, несущих поверхностные Ig, крайне мало (менее 2% вплоть до полного отсутствия). Однако костный мозг у больных содержит нормальное или даже повышенное число пре-В-клеток. Концентрация Т-клеток и других субпопуляций лимфоцитов не изменена. Сохраняется пролиферарюная активность мононуклеаров периферической крови на аллогенную и митогенную стимуляцию (41). При гистологическом исследовании лимфоидной ткани - отсутствие герминативных центров и плазматических клеток (3).
Лечение. Больные с врожденной агаммаглобулинемией нуждаютсся в пожизненной заместительной терапии антителосодержащими препаратами. Адекватным препаратом заместительной терапии при агаммаглобулинемии является иммуноглобулин нормальный человека для внутривенного введения. В случае их недоступности при лечении может быть использована нативная плазма от хорошо проверенных (лучше постоянных) доноров.
Заместительную терапию у ребенка с впервые выявленным диагнозом агаммаглобулинемия (либо не получавшего ранее адекватной заместительной терапии), а также после всех серьезных инфекционных эпизодов следует проводить в режиме насыщения (Ig в/в 2 раза в неделю в дозе 0,10,2 г/кг в месячной дозе до 1,2 г/кг). Лишь по достижении у ребенка уровней IgG не ниже 400-600 мг% и при подавлении активности инфекционного процесса можно переходить на режим поддерживающей профилактической иммунотерапии (Ig в/в 1 раз в месяц в дозе 15-20 мл/кг).
Практически все эпизоды бактериальных инфекционных осложнений при агаммаглобулинемии требуют антибактериальной терапии, как правило, парентеральной. Обязательным условием успеха антибактериальной терапии при этом заболевании является ее одновременное применение с заместительной терапией, однако и в этом случае сроки антибактериальной терапии в 2-3 раза превосходят продолжительность стандартной антибиотикотерапии соответствующих воспалительных поражений органов у иммунокомпромитированных пациентов.
Возможность генетической терапии обсуждается. Ген Btk клонирован, но есть данные, что овер-экспрессия этого гена ассоциирована со злокачественной трансформацией гемопоэтической ткани(3, 12).
Иммунодефицит с гиперпродукцией IgM
Это редкая форма первичного иммунодефицита с нарушением продукции антител.
Впервые заболевание описано в 1961 году.
С момента появления первых сообщений об этом заболевании (42, 43) и до последнего времени в мировой литературе описано немногим более 200 больных (13).
Частота встречаемости <1:100000. Тип наследования-Х-сцепленный (70% случаев) и аутосомно-рециссивный (4).
Чаще болеют мальчики (4:1), так как большинство генетических форм этого иммунодефицита наследуется Х-сцепленно (14).
Молекулярные дефекты. Генетический дефект, обнаруженный при Х-сцепленной форме (HIGM1 - Hyper IgM syndrome 1), заключается в наличии мутации в гене СD40-лиганда, экспрессирующегося на активированных Т-лимфоцитах. Взаимодействие СD40-лиганда на Т-клетках и рецептора CD40 на В-лимфоцитах необходимо для осуществления переключения синтеза изотипов иммуноглобулинов. К настоящему времени выявлено еще два генетических дефекта, приводящих к развитию аутосомно-рециссивных форм заболевания - дефицит активационно-индуцированной цитидиндезаминазы - HIGM2 и дефицит молекулы CD40 - HIGM3 (4). Молекулярный дефект, приводящий к развитию H1GM4, в настоящее время неизвестен.
Иммунологический дефект при этом заболевании заключается в нарушенном механизме переключения синтеза антител с IgM на другие изотипы в процессе иммунного ответа. В результате у больных выявляется высокий или нормальный уровень IgM при резко сниженных концентрациях IgG, IgA и IgE, что и дало название заболеванию (13).
Клинические проявления. Гипер-IgM синдром характеризуется повторными инфекциями, аутоиммунными расстройствами, высокой частотой онкологических осложнений и гематологическими нарушениями. Первые клинические проявления у большинства больных относятся к младенческому и раннему детскому возрасту. На первом месте стоят поражения респираторного тракта, представленные синуситами, бронхитами и пневмониями. Так как при этой форме иммунодефицита существенно страдает элиминация внутриклеточных патогенов, тяжелые поражения легких вызываются Pneumocystis carini (12%), а желудочно-кишечного тракта -криптоспоридиями. Интерстициальная пневмония, вызванная Pneumocysta carini, часто встречается в раннем возрасте. Серьезную проблему при гипер-IgM синдроме представлют гастроэнтерологические нарушения. Криптоспоридиоз является одной из причин неадекватного воспалительного ответа с развитием язвенного поражения желудочно-кишечного тракта и склерозирующеого холангита. Пациенты с гипер-IgM синдромом, так же как и с другими формами агаммаглобулинемий, высокочувствительны к энтеровирусным энцефалитам.
Наряду с инфекционными, при гипер-IgM синдроме часто развиваются неинфекционные, в том числе аутоиммунные нарушения, которые нередко протекают тяжело и ухудшают прогноз заболевания. У всех больных с HIGM1 выявляются те или иные гематологические нарушения (гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и/или аутоиммунные расстройства, такие как серонегативный артрит, гломерулонефрит (4).
Со стороны лимфоидной ткани характерны нормальные размеры или гиперплазия лимфатических узлов и миндалин, нередко выявляется гепатоспленомегалия (4).
Лабораторные данные. Стойкое снижение сывороточной концентрации IgG (<200 мг/дл) и IgA(<5 мг/дл) при нормальной или повышенной концентрации IgM (может достигать до 1000 мг/дл и более). Нормальный уровень В-лимфоцитов в циркуляции. Имеет место нарушение экспрессии CD40L Т-хелперами (10,13).
Лечение. Больные Cs, гипер-IgM синдромом нуждаются в пожизненной заместительной терапии антителосодержащими препаратами. Адекватным препаратом заместительной терапии при агаммаглобулинемии с повышенным содержанием IgM является иммуноглобулин нормальный человека для внутривенного введения.
Заместительную терапию у ребенка с впервые выявленным диагнозом АГГ гипер-IgM (либо не получавшего ранее адекватной заместительной терапии), а также после всех серьезных инфекционных эпизодов следует проводить в режиме насыщения (Ig в/в 2 раза в неделю в дозе 0,10,2 г/кг в месячной дозе до 1,2 г/кг). Лишь по достижении у ребенка уровней IgG не ниже 400-600 мг% и при подавлении активности инфекционного процесса можно переходить на режим поддерживающей профилактической иммунотерапии (Ig в/в 1 раз в месяц в дозе 15-20 мл/кг).
Практически все эпизоды бактериальных инфекционных осложнений при АГТ гипер-IgM требуют антибактериальной терапии, как правило, парентеральной. Обязательным условием успеха антибактериальной терапии при АГГ гипер-IgM является ее одновременное применение с заместительной терапией, однако и в этом случае сроки антибактериальной терапии в 2-3 раза превосходят продолжительность стандартной антибиотикотерапии соответствующих воспалительных поражений органов у иммунокомпромитированных пациентов.
Кроме того, по показаниям проводится симптоматическая терапия (12).
Делеции тяжелых а-цепей иммуноглобулинов
Болезнь тяжелых а-цепей - редкое иммунодефицитное заболевание, моноклональная иммуноглобулинопатия, обусловленная пролиферацией иммунокомпетентных клеток (плазматических иммуноглобулинсинтезирующих лимфоцитов); последние при этом заболевании синтезируют и секретируют неполноценный IgA. Патологический IgA при болезни тяжелых цепей содержит легких цепей, а в неполноценных тяжелых цепях отсутствует или изменена часть Fd-фрагмента (15, 16, 17, 18).
Впервые о болезни тяжелых цепей было сообщено в 1964 - 1968 годах (44, 45, 46, 47, 48).
Болеют преимущественно молодые мужчины, в 9% случаев - дети старше 10 лет (16, 19,49).
Тип наследования - аутосомно-рецессивный (4).
Молекулярный дефект. Наблюдаются делеции и дупликации в 14q32 хромосоме, в участке гена, кодирующего константный регион тяжелых цепей иммуноглобулинов (7).
Клинические проявления. Иммунокомпетентные клетки, секретирующие IgA, расположены в слизистых оболочках. При болезни тяжелых цепей в процесс может быть вовлечена вся IgA-секреторная система. Наиболее часто поражаются слизистые оболочки пищеварительного тракта. Поскольку в слизистой оболочке двенадцатиперстной и тощей кишок клеток, секретирующих IgA,
больше, чем продуцентов ^М и при этом заболевании поражаются преимущественно эти
отделы желудочно-кишечного тракта и мезентериальные лимфатические узлы (19). Описаны больные с заинтересованностью слизистых оболочек дыхательных путей - ротоносоглотки, бронхов с вовлечением в процесс лимфатических узлов носоглотки, бронхопульмональных, медиастинальных (49, 51). Изредка, помимо поражения слизистой оболочки ЖКТ и дыхательных путей, отмечались ихтиозоподобные высыпания, лимфаденопатия, спленомегалия (50), менингит, плеврит (52).
Наиболее распространена болезнь тяжелых цепей с тяжелым поражением кишечника (лимфома средиземноморского типа, первичная лимфома верхней части тонкой кишки, средневосточная лимфома, иммунопролиферативная болезнь тонкой кишки).
Выделяют несколько стадий болезни тяжелых цепей. В 1 (реактивной) стадии происходит моноклональная зрелоклеточная лимфоцитарно- плазмоцитарная инфильтрация, во 2 стадии (опухолевого роста) проявляются признаки атипизма, злокачественного роста того же клона клеток. Терминальная стадия соответствует иммунобластной саркоме (15).
Возникновение инициальной, 1 стадии болезни связывают с микробной антигенной стимуляцией иммунокомпетентных клеток слизистых оболочек.
Дебют заболевания соответствует затяжной кишечной инфекции. 1 стадия может продолжаться от нескольких месяцев до 14 лет. Постепенно появляются признаки иммунопролиферативного заболевания (лимфомы) с тотальным поражением преимущественно верхних отделов тонкой кишки и мезентериальных лимфатических узлов (2 переходная, 3 терминальная стадии болезни). Характерны перемежающаяся или непрерывная диарея с синдромом мальабсорбции, полифекалией, стеатореей, электролитными расстройствами, гипокальциемией, прогрессирующим истощением. Могут беспокоить рвота, боли в животе, усиливающиеся при пальпации, вздутие живота, асцит. Определяются увеличенные мезентериальные лимфатические узлы. Возможны субфибрилитет, алопеция, аменорея, пальцы в виде барабанных палочек. Иммунологическая недостаточность, свойственная данному заболеванию, предрасполагает к дисбактериозу, лямблиозу, обильному росту аэробной и анаэробной флоры, грибов, а также оппортунистическим инфекциям, микозу, сепсису. Возможна гипокалиемическая нефропатия с полиурией (20, 21, 22).
Болезнь тяжелых цепей весьма склонна к малигнизации. Существует мнение, что это заболевание является лишь начальной фазой злокачественной иммунобластной лимфомы (45, 48, 53, 54). Другие авторы предполагают, что заболевание может трансформироваться в средиземноморскую лимфому, а также сочетаться с различными типами лимфом, например, с ретикулосаркомой, лимфогранулематозом, плазмоцитомой, иммуноцитомой лимфомой Брилла-Симмерса (16, 22).
Лабораторные данные. Уровни сывороточных ^А, ^в, ^М снижены. Решающее значение для диагностики имеет иммунохимическое исследование сыворотки крови, концентрата мочи (при наличии протеинурии), дуоденального содержимого, слюны и обнаружение патологического ^А, не содержащего а-цепей. Отрицательная реакция преципитации с анти к- и анти Х- сыворотками (15, 18, 21, 55).
Лечение. На начальной стадии заболевания возможен эффект от антибактериальной терапии в сочетании с мероприятиями по ликвидации синдрома нарушения всасывания. Лечение на последующих этапах требует не только антибактериальной, но и цитостатической терапии по схеме СОР (винкристин, циклофосфан преднизолон). Проводится также облучение брюшной полости (15,16, 56).
Эффект от лечения и продолжительность жизни коррелируют со своевременностью диагностики и адекватностью терапии болезни тяжелых цепей.
Дефицит легкой к-цепи
Описано две семьи, у членов которой все иммуноглобулины содержали только легкую цепь Х, цепь к отсутствовала.
Молекулярный дефект- точечная мутация в хромосоме 2р11, несущей ген к.
Количество В-лимфоцитов у этих людей было в норме, уровень иммуноглобулинов - в норме или снижен.
Клинически обычно проявляется лимфаденопатией, гнойными кожными инфекциями и гепатоспленомегалией.
Лечение. Проводится только заместительная терапия (23).
Селективный дефицит субклассов 1§С
Это иммунодефицит, развивающийся при нарушении продукции любого субкласса ^в, при этом определение суммарного количества иммуноглобулина может соответствовать среднестатистической норме за счет компенсаторного увеличения синтеза других классов. Наиболее
часто встречается селективный дефицит IgG4, который может протекать бессимптомно и, по некоторым данным, наблюдается у 13-18% здоровых лиц (5).
Тип наследования неизвестен.
Первичные иммунодефициты IgG чаще проявляются с возраста 6 месяцев (23).
Дефицит IgG нередко сопровождается дефицитом Т-клеток за счет CD8+ лимфоцитов, что определяет частые наслоения аллергических заболеваний. Сам дефицит антител ведет к формированию иммунокомплексной патологии с важным клиническим проявлением — поражением капиллярной сети в виде телеангиэктазий. Поражение капилляров раньше всего проявляется на верхнем веке. В запущенных случаях сосудистая сеть на верхнем веке пальпируется в виде нитевидных тяжей (23).
Дефицит IgG2 может быть изолированным или сочетаться с другими нарушениями в иммунной системе. Характерным признаком дефицита IgG2 является снижение резистентности больных к возбудителям бактериальных инфекций, поражающих преимущественно дыхательные пути и ЛОР-органы (57). Наиболее часто возбудителями инфекционных процессов служат пневмококки, Haemophilus influenzae, P aemginosa (58). Клинически иммунодефицит проявляется хронической пневмонией, гнойными отитами, мальабсорбцией. Пневмонии и бронхиты нередко сопровождаются бронхоэктатической болезнью (59). Одновременный дефицит IgG2 и IgG3 имеет высокую степень ассоциации с ювенильным диабетом, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, системной красной волчанкой и атопической патологией.
Для селективного дефицита IgG1 характерна высокая частота респираторных инфекций. Менее часто наблюдаются другие проявления, такие, в частности, как атопии, врожденные кардиопатии и аутоиммунные процессы (60).
Лабораторные данные. О селективном дефиците подклассов IgG говорят в том случае, если титры IgG в сыворотке крови снижены более чем на 2 SD по сравнению с нормой для данного возраста. Возраст, в котором уровень субклассов IgG достигает нормы для взрослых, может быть различным (41). На содержание в сыворотке отдельных подклассов IgG (особенно IgG2 и IgG3) определенное влияние оказывает и аллотип Gm (41). Для детей наиболее характерно снижение IgG2 (особенно в сочетании со слабым ответом на полисахаридные антигены), для взрослых - снижение IgG3 (7).
Ввиду волнообразных колебаний концентрации иммуноглобулинов при иммунокомплексной патологии однократное исследование может выявить как дефицит IgG или пангипоиммуноглобулинемию, так и нормальное или повышенное содержание IgG. Поэтому при оценке концентрации иммуноглобулинов необходимо учитывать фазу болезни, активность ее клинических проявлений, проводить повторное определение иммуноглобулинов (23).
Лечение. Проводится заместительная терапия.
Селективный дефицит IgA
Это заболевание является наиболее частой аномалией иммунной системы и характеризуется низким содержанием IgA (менее 0,05 г/л).
Частота этой патологии в популяции составляет 1:100 - 1:700 у европейцев (61).
Одинаковая встречаемость у лиц мужского и женского пола и наличие семейных случаев заболевания позволяют считать, что данный синдром наследуется по аутосомному типу - как рецессивному, так и доминантному с изменяющейся пенетрантностью (41).
Молекулярный дефект. Причины формирования данного дефицита окончательно не установлены, однако имеются убедительные доказательства его детерминированности на уровне HLA-систсмы. Так же, как и при ОВИН, у больных с селективным дефицитом IgA чаще всего выявляется гаплотип А1, В8, DR3 (62, 63).
Считается, что в патогенезе селективного дефицита IgA играет большую роль трансформирующий фактор роста (ТФР), который является основным фактором в индукции синтеза IgA В-лимфоцитами (64). Существенным фактором в образовании дефицита является снижение экспрессии CD40L на В-лимфоцитах, что снижает возможность кооперирования последних с Т-хелперами и антителопрезентирующими клетками и инициации синтеза IgA. Таким образом, патогенетической основой дефицита IgA является нарушение процессов терминальной дифференцировки В-лимфоцитов, которые синтезируют IgA, но не способны секретировать его в плазму (5). У пациентов с дефицитом IgA встречаются хромосомные аберрации, особенно дефекты 18 хромосомы (синдром 18q или кольцевидная 18 хромосома) (41).
Клинические проявления. Наиболее частыми клиническими проявлениями являются рецидивирующие и хронические заболевания дыхательных путей и ЛОР-органов (отиты, синуситы,
бронхиты, пневмонии), причем более выражена чувствительность к вирусным, чем к бактериальным возбудителям. Инфекции бронхолегочного тракта протекают нетяжело и редко переходят в хронические формы. Характерной особенностью этого вида иммунодефицита является преобладание заболеваний желудочно-кишечного тракта: целиакий, неспецифических язвенных колитов, болезни Крона, гипертрофических гастритов, дисбактериоза (65, 66, 67, 68). При недостаточном содержании секреторного ^А в секретах создаются предпосылки для развития аллергических и аутоиммунных заболеваний. Достаточно часто селективный дефицит ^А ассоциирован с другими заболеваниями. В ряде случаев это заболевание является лабораторной находкой, никак не проявляясь клинически (65).
Исходя из вышеизложенного, можно выделить следующие варианты селективной недостаточности ^А:
-атонический;
-с поражением дыхательных путей;
-с поражением желудочно-кишечного тракта;
-аутоиммунный;
-лабораторная находка.
Лабораторные данные. Изолированное снижение концентрации ^А (<5 мг/дл) при нормальных уровнях других изотипов иммуноглобулинов у детей старше 1 года. Сопутствующий дефицит (у части больных). Интактный клеточный иммунитет.
Лечение. В бессимптомных случаях никакого специального лечения не требуется (3).
Избирательный дефицит ^А относится к некорригируемым первичным дефектам иммунитета. Лечебные мероприятия сводятся к лечению вторичных осложнений инфекционной, аллергической и аутоиммунной природы, а также активации сохранных звеньев иммунитета в целях компенсации (перекрытия) дефекта продукции ^А. Подобная иммуностимуляция проводится по показаниям (главным образом в связи с клиническими проявлениями пониженной противоинфекционной сопротивляемости) (12).
При селективном и полном дефиците ^А не показана заместительная терапия донорскими иммуноглобулинами так как, во-первых, трудоспособность человека может быть поддержана и без этого, а во-вторых, поскольку выработка иммуноглобулинов других изотипов у пациента сохранена, высока вероятность образования у реципиента антиизотипических анти-^А-антител и обусловленные этим трансфузионные осложнения (3).
Селективный дефицит антител с нормальным уровнем иммуноглобулинов
Давно было известно, что у некоторых людей имеется избирательная недостаточность иммунного ответа на некоторые антигены. Характерным примером является недостаточность ответа на полисахаридные антигены. Большинство таких людей здоровы, и только некоторые страдают от повторных синопульмональных инфекций.
Диагностическим критерием является отсутствие ответа на определенный специфический антиген и нормальный ответ на другие антигены, а также нормальный уровень сывороточных и ^М. У некоторых из этих людей обнаруживается снижение уровня что, скорее всего, является
сопутствующим, а не причинным симптомом, так как уровень не является предопределяющим в антительном ответе. Снижение антительного ответа на полисахаридные антигены часто выявляется у больных серповидно-клеточной анемией, аспленией, синдромом Вискотта-Олдрича и синдромом Ди Джорджи. Люди, не отвечающие на полисахаридные антигены, хорошо продуцируют антитела к конъюгированным вакцинам. Некоторых больных, не отвечающих на вакцину против гепатита, можно отнести к этой категории (7).
Лечение. В неконтролированных исследованиях показана эффективность заместительной терапии у больных с отсутствием ответа на полисахаридные антигены, нормальным уровнем сывороточных иммуноглобулинов и хроническими синопульмональными заболеваниями.
Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН)
ОВИН представляет собой гетерогенный синдром, наиболее типичным проявлением которого является гипо- и агаммаглобулинемия, сочетающаяся с Т-иммунодефицитом (24).
ОВИН условно относится к комбинированным иммунодефицитам, т.е. предполагается поражение Т- и В-систем иммунитета, однако по своему основному признаку - агаммаглобулинемии -классификация ВОЗ относит ОВИН к преимущественно антительным дефектам.
Частота встречаемости вариирует от 1:20 000 до 1:50 000 (25).
Мужчины и женщины болеют одинаково часто.
Существует три возрастных "пика" диагностирования ОВИН: 2-7, 25-30, 50-60 лет (4). При ОВИН имеют место разные типы наследования - аутосомно-доминантное, аутосомно-рециссивное, однако наиболее общими являются спорадические случаи (26).
Молекулярный дефект точно не известен (3).
Выделяются два основных патогенетических варианта ОВИН: с преобладанием дефектов Т-клеточного уровня (угнетение Т-хелперной и повышение Т-супрессорной активности) и с дефицитом антителообразования (27). Получены данные о связи типа ОВИН со структурой ИЬЛ-системы, в частности, выявлена ассоциация с гаплотипом БИ-3, С4, В8, А1 (63).
Согласно современным представлениям, в основе патогенеза ОВИН лежит нарушение кооперативных взаимодействий между Т- и В-лимфоцитами. Было показано (24), что у большинства больных ОВИН В-лимфоциты не способны трансформироваться в плазматические клетки и синтезировать иммуноглобулины. В то же время выявлено, что СБ4+лимфоциты больных ОВИН (Т-хелперы) не способны к синтезу ИЛ-2, ИЛ-4. Таким образом, синдром ОВИН может возникать вследствие комбинированного дефекта Т-и В- лимфоцитов, снижения способности Т- и В-клеток к нормальной дифференцировке.
В патогенезе ОВИН главными являются: количественный дефецит В-клеток, нарушение дифференцировки В-клеток в плазматические, нарушение синтеза иммуноглобулинов В-клетками, нарушение регуляции синтеза иммуноглобулинов Т-клетками (снижение хелперной и повышение супрессорной активности).
Имеются данные, подтверждающие вторичность формирования 0ВИН. Так, показано, что в патогенезе ОВИН могут принимать участие нарушения в функционировании Са2+-зависимого насоса В-клеток, что ведет к недостаточности В-клеточной активации и пролиферации. При этом наблюдается снижение всех классов иммуноглобулинов и незначительная редукция циркулирующих СБ 19+, СБ 20+ клеток. Тогда как дефект в В-клетках на уровне генной экспрессии дает следующую характеристику: нормальный уровень ^ М с ^ в- и ^ А-дефицитом и нормальное процентное содержание циркулирующих СБ 19+, СБ 20+ клеток (58).
Наиболее частыми клиническими признаками ОВИН являются тяжелые непрерывно рецидивирующие инфекции бактериально-вирусной этиологии с преимущественной локализацией в бронхолегочной системе и ЛОР-органах, грибковые инфекции, аутоиммунные расстройства и злокачественные новообразования.
Частота поражения респираторного тракта очень высока. Наиболее типичным является двусторонний гнойный синусит, реже у взрослых, в сравнении с детским возрастом, встречается хронический средний гнойный отит (28). Типичным проявлением заболевания является хронический гнойный бронхит, в большинстве случаев с бронхоэктазами (29, 30). Причиной инфекционных процессов при ОВИН чаще всего является условно-патогенная микрофлора (5).
У больных с ОВИН инфекция часто приводит к генерализации процесса. Возможно развитие эмпиемы плевры, перитонита, абсцесса в легких, остеомиелита, сепсиса (28, 71).
Следует отметить, что генерализация процесса для ОВИН является характерным признаком. Этим ОВИН отличается от болезни Брутона (70).
Частым проявлением ОВИН у взрослых являются пиодермия кожи и афтозный стоматит.
Для больных с ОВИН очень характерным является поражение желудочно- кишечного тракта, которое сопровождается нодулярной лимфоидной гиперплазией (70, 71). В 100% случаев у взрослых больных встречаются дисбактериоз кишечника, гастрит, бульбит, энтероколит, холецистит, полипоз слизистой желудка, явления язвенно-некротического илеита, развития дистрофически-атрофических процессов в толстой кишке.
У больных ОВИН часто (примерно в 22% случаев) встречаются различные формы аутоиммунной патологии, а именно: ревматоидный артрит; аутоиммунные заболевания системы крови, такие как гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, пернициозная анемия; аутоиммунные неврологические расстройства (синдром Гиейна-Барре); хронический вирусный гепатит С; аутоиммунные эндокринопатии (41).
По данным литературы, у больных ОВИН возможны аллергические реакции (28), аутоиммунные заболевания, в 2,5% случаев встречаются опухоли, чаще лимфоидной ткани (70).
Типичным клиническим признаком ОВИН является гиперплазия лимфоидной ткани: миндалин, лимфатических узлов, лимфатической ткани кишечника, селезенки, в отдельных случаях -печени (72).
Лабораторные данные. Значительное снижение трех, реже двух основных изотипов иммуноглобулинов (^А, ^М, ^в) в суммарной концентрации менее 300 мг/дл, отсутствие
изогемагглютининов и/или плохой ответ на вакцины, снижение процентного и абсолютного числа СБ21+ клеток (4).
Иммунологические показатели могут меняться в течение жизни больного, постепенно ухудшаясь. Наряду с дефицитом иммуноглобулинов, у пациентов с ОВИН выявляются существенные нарушения клеточного иммунитета в виде изменений в субпопуляционном составе лимфоцитов: снижения количества СБ4+ и повышения содержания СБ8+клеток, повышения содержания активированных Т-лимфоцитов, снижения количества В-лимфоцитов (приблизительно у 10% больных) (25).
Лечение. Больные с ОВИН нуждаются в пожизненной заместительной терапии антителосодержащими препаратами (иммуноглобулины для внутривенного введения). Заместительную терапию у ребенка с впервые выявленным диагнозом ОВИН (либо не получавшего ранее адекватной заместительной иммунотерапии), а также после всех серьезных инфекционных эпизодов следует проводить в режиме насыщения (^ в/в 2 раза в неделю в дозе 0,1-0,2 г/кг в месячной дозе до 1,2 г/кг). Лишь по достижении у ребенка уровней не ниже 400-600 мг% и при подавлении активности инфекционного процесса можно переходить на режим поддерживающей профилактической иммунотерапии (^ в/в 1 раз в месяц в дозе 0,1-0,2 г/кг). При нарушении регулярности поддерживающей заместительной иммунотерапии (пропусках более 1 месяца) или после всех серьезных инфекционных эпизодов необходимо возвращение к режиму насыщения.
Практически все эпизоды бактериальных инфекционных осложнений при ОВИН требуют антибактериальной терапии, как правило, парентеральной. Обязательным условием успеха антимикробной терапии при ОВИН является ее одновременное применение с заместительной терапией, однако и в этом случае сроки антибактериальной терапии в 2-3 раза превосходят продолжительность стандартной антибиотикотерапии соответствующих воспалительных поражений органов у иммукомпетентных пациентов.
Кроме того, необходимо проведение иммуномодулирующей терапии (12).
Транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемня (ТМГ)
Это иммунодефицитное состояние, диагноз которого ставят детям в возрасте от 1 года до 5 лет при снижении сывороточной концентрации одного или нескольких изотипов иммуноглобулинов <500 мг%, ^А <20 мг%,, ^М <40 мг% при исключении других иммунодефицитных состояний
(12).
Болеют лица и мужского, и женского пола.
Это состояние возникает в результате задержки начала синтеза иммуноглобулинов; несмотря на нормальную численность В-клеток, число Т- хелперов может быть снижено.
ТМГ является доброкачественным иммунодефицитным состоянием и, по существу, представляет собой затяжной (пролонгированный) вариант физиологического состояния гипогаммаглобулинемии, свойственной детям в возрасте 3-6 месяцев. К этому времени значительная часть иммуноглобулинов материнского происхождения, попавших к ребенку внутриутробно через плаценту, распадается, а выработка собственных иммуноглобулинов только начинается. С З-х месяцев нарастание в крови иммуноглобулинов происходит уже "собственными" силами ребенка. У некоторых детей, однако, выработка собственных иммуноглобулинов может задерживаться до 36 месяцев, но затем нормализуется, проявляясь увеличением концентрации ^в. При отсутствии других дефектов состояние корригируется само по себе и не требует лечения (3, 4, 14). Недоношенные дети имеют особенно большой риск заболеть, поскольку при рождении у них понижено количество трансплацентарных ^в.
Клинические проявления. У детей с ТМГ отмечается повышенная восприимчивость к инфекционным поражениям кожи, легких, мозговых оболочек, дыхательных, мочеполовых путей (38).
ТМГ может обнаруживаться у практически здоровых путей как случайная находка (12).
Лабораторные данные. Повторное обнаружение у детей в возрасте (от 1 года до 5 лет снижения концентрации одного или нескольких изотипов иммуноглобулинов: <500 мг/дл, ^А <20мг/дл, ^М <40 мг/дл при исключении других иммунодефицитных состояний.
Лечение. ТМГ заканчивается самопроизвольным выздоровлением и не требует патогенетической иммунокоррекции. Лечение сводится к устранению изредка возникающих клинических проявлений заболевания, главным образом, инфекций. Лечение этих инфекций проводится по стандартам, соответствующих нозологии (4).
Прогноз благоприятный.
Литература
1. Андреева Н.Е. "Парапротеинемические гемобластозы и симптоматика парапротеинемии" M-19Z3, с. 122
2. Андреева Н.Е., Чериохвостова Е.В. Иммуноглобулинопатии.- М.,1985.- С. 16-17
3. Асселах С.Х., Асселах Ф. Гастроэнтерология.- М, 1985.- Т.2.- С. 191-221
4. Борисова A.M. // International Journal of Immunorehabilitanon.- 1997.- №6.- С.73-78
5. Борисова A.M. //Терапевтический архив.- 1998.—70.- №5.- С.22
6. Борисова A.M. Новые подходы к изучению иммунодефицитных состояний при хронических неспецифических заболеваниями легких // Терапевтический архив.-1991.-№10.- С.4-14
7. Борисова A.M., Сепиашвили Р.И. "Иммунокоррекция и иммунореабилитация больных с хроническими заболеваниями легких" М-1989 с.163
8. Воробьев А.И. // Руководство по гематологии. М-1985 Т-1 с.311-313
9. Герман Г.П., Чернохвостова Е.В. // Иммунология.-1980.- №3.- С.61-64
10. Гомес Л.А. Современные возможности диагностики и терапии первичных иммунодефицитов.- II национальный конгресс РААКИ.- М., 1998.- С.47
11. Доклад научной группы ВОЗ Первичные иммунодефицитные состояния..- 1995.- С.13-14
12. Зелигман М. // Проблемы гематологии 1974 №8 с. 8-14
13. Змушко Е.И.,.Белозеров Е.С, Митин Ю.А. Клиническая иммунология.- Санкт-Петербург,2001.- С.84
14. Ковалев Г.И., Пашанов Е.Д., Резник И.Б. и др. // Педиатрия.- 1996 №5 с. 97-99
15. Кондратоенк И.В., Бологое А.А., Резник И.Б. //Педиатрия.- 1997.- №4.- С.45-49
16. Первичные иммунодефицита: Методические рекомендации для врачей.- М., 2002.-С.12-14
17. Резник И.Б, Л. Нотаранжело и др. Иммунология.- 1998.- №2.- С.22-26
18. Резник И.Б., Тогоев 0.0., Кондратенко И.В. и др. // Педиатрия.- 2001.- №4.- С.14-18
19. Сенникова А.А. //Клиническая медицина.- 2000.- №12.- С.57-60
20. Фреидлин, И. С., Смирнов B.C. Иммунодефицитные состояния.- Санкт- Петербург, 2000.- С.79-81
21. Хаитов Р.М. Иммунология и аллергология: стандарты диагностики и лечения.- М.,2001.- С. 17-18
22. Хаитов Р.М., Игнатоева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология.- М.:Медицина. -2000.- С. 68-72
23. Хахалин Л.Н Иммунодефицитные состояния у детей.- дис. ... д-ра мед. наук.- М.,1981.- С.34
24. Чериохвостова Е.В., Баталов Т.Н., Герман Г.П. // Диагностика и лечение злокачественных лимфом.-Рига,1979.- С.111-113
25. Яворковский Л.И. Парапротеинемия и ее клиническое значение.- Рига,1981.- С.99
26. Ярцев М.И., Гомес Л.А. // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 1999.- №2.- С..24-28
27. Barandum S., Baner W. // Therapie-Woche 1985 Vol.35 p. 124-125
28. Ben-ajedF., Halphen M., Najjar T. et al // Cancer 1989 Vol.63 №7 p. 1251-1256
29. Burrows P.P., Cooper M.D. //Adv. Immunol 1997 Vol.65 p.245-276
30. Burstm P // Rev. franc. Edud. Clin. Bid. 1961 Vol.6 p.286-289
31. Cataldo F., Marino V., Ventura A. et al //Gut. 1998 Vol.43 №2 p.362-365
32. De Gracia J., Rodrigo M.J., Morell F. //Am. Respir. Crit. Care Med. 1996 Vо1.153№2 р.650-655
33. F.S. Rosen, Kevy S.V., MerlerE. Et al // Pediatrics 1961 vol.28 p. 182-195
34. Fedelmani S, Parking R.A., Rubin L.E. //Medicine (Baltimore) 1966 Vol.45 #2 p.111-137
35. Francim E.G., Lowenshtein L, Biglow B., Meltzer M. // Amer. J. Med. 1964 Vol.37 p.332-350
36. Galian A., Lecerte M. L, Scott I. Eta // Cancer 1977 Vol.39 p.2081-2101
37. Gammoni M., Jaatoura H., Tabbane F. et al // Gastroenterology 1989 Vol.96 № 3 p.750-763
38. Hallgren J., Kmitson F., Lavo B. //Clin Exp. Immunol. 1996 Vol.103 №1 p.94-98
39. Isaakson P.G., Dogan, Spencer J.O. et al //Amer. J. Surg. Path. 1989 Vol.13 №12. p.1023-1033
40. Kumar P. V., Esfahani F. N., Tabai S. Z. // Acta cytol. 1988 Vol.32 №6 p. 902-907
41. Lacombe С., Aucotiturier P. //dm. Immunol. and Immunopathol. 1997 Vol 84 №2 p. 194-201
42. Lio D., Gervasi F. // Hum. Immunol. 1995 Vol.44 №3 P. 170-174
43. Mark Ba/low // Аллергология и иммунология 2003 том 4 №3 с. 78-90
44. Masin J.S., Hostoffey R.W., Arnold J.E. //Laringoscope 1995 Vol.105 №11 p. 1168-1190
45. Muller F., Aucrust P., Nilssen D.E. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1995 Vol 76 №2 p.203-208
46. Ratbandl. C., Bognel C., Prost A. et al // Digestion 1968 Vol.1 p.321-326
47. Rebeces U., Buckley R.H. // Clin. Immunol and hnmunopathol. 1986 Vol.40 №1 p.113-124
48. Reifman et al // Am. J. Med. //1985 Vol.79 №2 p. 171-174 Reifman et al // Ar J Med. //1985 Vol.79 №2 p. 171-174
49. Schroeder H. W., Zhu Z.B„ March R.E. // Mol. Med. 1998 Vol.4 №2 p.72-86
50. Seligman M., Dakon F., Hurer D et al // Science 1968 Vol.162 p. 1396-1397
51. Seligman M., Mihaesco E., Fragione B. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1971 Vol 190 p.487-500
52. Smith W. J., Price S. K., Isaakson P. G. // J. Clin. Path. 1987 vol.40 p.1291-1297
53. Steuer A., McCrea D.Y., Colaco C.B. //Postgrad. MedJ. 1996 Vol.72 № 850 p.499-500
54. Stoop I. W., Ballieux R. E. Et al // Clin. Exp. Immunol. 1971 №9 p.625-635
55. Takhashi К., Naita M. et al // Path. Red. Pract. 1988 Vol.683 №6 p.717-723
56. Tashita H., Fukao Т., Kaneco H. et al // J. Clin. Invest. 1998 Vol.101 №3 p. 667-681
57. Volta U., Molinaro N., Bianchi F.B. // Clin. Gastroenterology 1996 Vol.23 №1 p. 18-20
