CC BY
38
УДК 616.33:615.276:612.014.46:616-092.9
Н.І. Волощук ВПЛИВ РІВНЯ ТЕСТОСТЕРОНУ У САМЦІВ
ЩУРІВ НА ГАСТРОТОКСИЧНУ ДІЮ НЕСТЕРОЇДНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ ЗАСОБІВ
Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова
кафедра фармакології
(зав.- проф. Г.І. Степанюк)
м. Вінниця, 21000, Україна
Pirogov national medical university, Vinnitsa
pharmacology department
Vinnitsa, 21000, Ukraine
e-mail: admission@vsmu.vinnica.ua
Ключові слова: гастротоксичність, тестостерон, диклофенак, німесулід, целекоксиб, шури Key words: gastrotoxicity, rats, testosterone, diclophenac, nimesulid, celecoxib
Реферат. Влияние уровня тестостерона у самцов крыс на гастротоксичность нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Волощук Н.И. В работе исследовано влияние разной степени насыщенности организма крыс тестостероном на гастротоксичность диклофенака натрия, нимесулида и це-лекоксиба. Выявлено, что тестостерон способствовал повышению повреждающего действия НПВС на желудок. У самцов после гонадектомии множественность и тяжесть поражения желудка снижались в 2,5 раза. Заместительная терапия тестостероном повышала ульцерогенность диклофенака в 2,9 раза по сравнению с гонадектомированными животными, избыточное введение тестостерона способствовало еще большему язвообразованию. Исследование биохимических показателей «защитных барьеров» СОЖ у крыс в зависимости от уровня тестостерона показало, что мужской половой гормон является фактором, снижающим защитный потенциал желудка у самцов крыс. Гонадектомия самцов способствовала повышению содержания ГАГ, увеличению уровня нитратов и нитритов (на 17,7%), активности СОД (на 16,9%), при одновременном снижении МДА (на 17,3%). Заместительное и избыточное введение тестостерона вызывало противоположное действие. 7-дневное введение диклофенака натрия самцам крыс приводило к появлению макроскопических изменений в желудке крыс, а также сопровождалось снижением продукции ГАГ, нитратов и нитритов, активности СОД, и повышением содержания МДА. Выявленные изменения выявили прямую корреляционную зависимость с уровнем насыщенности организма крыс тестостероном. Таким образом, учитывание уровня насыщенности организма тестостероном даст возможность корректировать дозу вводимых НПВС и открывает новые перспективы для выбора оптимальных препаратов-корректоров уль-церогенности НПВС.
Abstract. The influence of testosterone level in male rats on gastrotoxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). Voloshchuk N.I. In experiments on male rats the influence of different degree of saturation of rats organism with testosterone on gastrotoxicity of diclophenac-sodium, nomesulide and celecoxib was investigated. It was shown that testosterone promoted increase of damaging action of NSAIDs on the stomach. After gonadectomy the multiplicity and severity of gastric lesion were by 2,5 less than in intact rats. Replacement therapy with testosterone increased ulcerogenic action of diclophenac by 2,9 times in comparison with rats after gonadectomy. Excessive introduction of testosterone promoted more intensive gastrotoxicity in comparison with intact rats. Investigation of biochemical markers of protective barriers of gastric mucosa in male rats has shown that testosterone is the factor which decreases stomach mucosal defense. Gonadectomy of male rats increases production of glycosaminoglycanes, nitrite/nitrates (by 17,7%), and SOD activity (by 16,9%) and at the same time decreases MDA level (by 17,3%). Substitutive and excessive introduction of testosterone caused opposite effect. Introduction of diclophenac sodium during 7 days resulted in macroscopic changes in gastric mucosa and was accompanied with decreasing of glycosaminoglycanes, nitrite/nitrates and SOD activity and increasing of MDA level. These changes directly correlated with the level of saturation with testosterone in male organism. Thereby accounting level of androgen saturation in organism of male rats gives possibility to correct the dose of NSAIDs and opens new perspectives for selection of optimal drug-correctors of NSAIDs gastrotoxicity.
Симпатоматичні ушкодження гастродуоде- виникнення таких виразок становить 22,5% [5].
нальної зони досить часто є наслідком дії різних До препаратів із виразною пошкоджуючою дією
факторів, серед яких важливе місце посідає вжи- на ШКТ зараховують нестероїдні протизапальні
вання ульцерогенних лікарських засобів. Частота засоби (НПЗЗ). Так, за даними літератури,
прийом НПЗЗ, особливо у пацієнтів похилого віку, підвищує ризик розвитку виразки та кровотечі з гастродуоденальної зони в 10 разів [7]. Ця небажана дія не тільки обмежує ефективність лікування, але й має суттєвий економічний та соціальний вплив. Серед факторів ризику гастро-інтестинальних ускладнень при прийомі НПЗЗ виділяють такі: вік старше 65 років, виразковий анамнез, одночасний прийом глюкокортикоїдів або антикоагулянтів, наявність супутніх захворювань серця, печінки й нирок та необхідність тривалої терапії НПЗЗ [17]. Проте питання щодо впливу такого ендогенного чинника як стать на ризик розвитку побічних ефектів НПЗЗ залишається до кінця нез’ясованим. Дані літератури щодо статевої детермінації уражень шлунково-кишкового тракту при прийомі НПЗЗ є суперечливими [2, 3, 4]. Різні етапи розвитку організму (репродуктивний період, старіння), супутні захворювання, прийом гормональних та антигор-мональних лікарських препаратів супроводжуються досить суттєвим коливанням рівня статевих гормонів. Проте питання, яким чином ці зміни можуть впливати на токсичність НПЗП, і зокрема, на гастротоксичність, залишається відкритим. Тому метою нашої роботи було дослідження різного рівня насиченості організму щурів тестостероном на гастротоксичність нестероїд-них протизапальних засобів.
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ
Досліди виконані на 160 самцях щурів середнього віку (3 місяці), які перебували в стандартних умовах віварію Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова. Кастрація тварин виконувалась під нембута-ловим наркозом (40 мг/кг) згідно із загальноприйнятими методиками. Замісну гормонотерапію (ЗГТ) проводили через 21 день після кастрації за допомогою тестостерону пропіонату (завод
ООО «Фармадон», м. Ростов-на-Дону) 1 мг/кг підшкірно 1 раз на день протягом 14 днів. Ефект замісної терапії оцінювали за рівнем тестостерону в сироватці крові імуноферментним методом стандартним набором DRG Estradiol Elisa фірми DRG (USA) згідно з інструкцією фірми-виробника. Аналогічні кількості статевих гормонів вводили тваринам без попередньої кастрації (таким чином створювали надлишок статевих гормонів). Контрольні тварини отримували еквівалентні кількості розчинників. Залежно від рівня андрогену самців щурів було розподілено на декілька груп. Кастровані тварини були виділені в окрему групу (група 1). Інші тварини (некастровані та кастровані після замісної гормонотерапії) були розподілені на 3 підгрупи за
рівнем статевих гормонів згідно з методом пер-сентилів. Групу 2 склали тварини з рівнем гормонів від 0 до 25 персентиля, наступна група (3)
- від 25 до 75, і група 4 - від 75 до 100 персентиля.
Як нестероїдні протизапальні засоби використовували неселективний інгібітор ЦОГ-1 та ЦОГ-2 диклофенак натрію («Вольтарен», Novartis) у дозі 5 мг/кг, селективний інгібітор ЦОГ-2 німесулід («Німесіл», Menarini Group) (15 мг/кг), а також специфічний інгібітор ЦОГ-2 целекоксиб («Целебрекс», Pfizer) (20 мг/кг). Для оцінки гастротоксичного ефекту препарати вводили внутрішньошлунково 1 раз на день, 710 днів. Стан слизової шлунка оцінювали візуально в балах. Вираховували множинність, тяжкість виразкоутворення, а також виразковий індекс [8]. У гомогенаті слизової шлунка визначали рівень глікозаміногліканів (ГАГ) за вмістом у них гексозамінів. Вміст нітритів та нітратів визначали за реакцією з реактивом Гріса. Рівень малонового діальдегіду (МДА) визначали за реакцією з тіобарбітуровою кислотою, а активність супероксиддисмутази (СОД) - за ступенем пригнічення окиснення кверцитину. Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою комп’ютерних програм «Excel» з використанням t-критерію Стьюдента, кореляційного та персентильного аналізу.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
На початку дослідження ми виявили, що самці щурів вирізняються більшою схильністю до гастротоксичної дії НПЗЗ, ніж самки. При дослідженні гастротоксичності диклофенаку, німе-суліду й целекоксибу (табл. 1) було встановлено, що множинність та тяжкість ураження шлунка під впливом цих препаратів у самців щурів порівняно із самками була більшою в 1,6, 2,3 та 2,5 разу відповідно (р<0,05). Найбільшу гастротоксичність виявляв диклофенак, який викликав перфоративні та пенетруючі виразки у більшості тварин, особливо чоловічої статі, та загибель частини тварин. Целекоксиб виявився менш токсичним, ніж диклофенак, проте він також викликав загибель 1 щура з групи самців. За показником множинності та тяжкості виразкового ураження целекоксиб переважав німесулід, який не спричиняв загибелі тварин протягом 7 днів експерименту, і був найменш токсичним. У самок щурів німесулід не викликав тяжких виразок (II, III та IV ступенів) і лише у 3 самок - поодинокі виразки І ступеня. У той же час у всіх самців були виявлені виразки І ступеня тяжкості, а у деяких - II ступеня.
Множинність та тяжкість ураження шлунка при введенні диклофенаку натрію, німесуліду та целекоксибу у самців і самок щурів ^ ± m, п = 10 - 15)
Умови досліду Самці Самки
множинність тяжкість множинність тяжкість
Диклофенак натрію (5 мг/кг) 20,43±1,94 2,05±0,06 12,29±1,70* 1,57±0,06*
Німесулід (15 мг/кг) 7,29±1,84 1,10±0,12 3,14±0,77* 0,88±0,14
Целекоксиб (20 мг/кг) 6,50±1,60 1,31±0,17 2,64±0,87* 0,85±0,25
Примітки : * - позначено статистично вірогідна різниця (р<0,05) між самцями та самками
У подальшому на прикладі типового пред- кастрованим самцям спостерігалось підвищення
ставника нестестероїдних протизапальних засо- показника множинності виразкоутворення
бів - диклофенаку натрію - ми дослідили, якою диклофенаку в 2,9 разу порівняно з гонадекто-
мірою зміни виразкоутворення, спричинені цим мованими тваринами, і практично відповідало
НПЗЗ, залежать від рівня чоловічого статевого показнику інтактних тварин. Надлишкове вве-
гормону. Результати показали, що тестостерон дення андрогену інтактним самцям сприяло ще
проявляв себе як чинник, що збільшував пош- більшому зростанню показників множинності
коджуючу дію НПЗЗ на шлунок (табл. 2). Так, у виразкоутворення, яке становило 18,3% (р<0,05),
самців після гонадектомії множинність та тяж- порівняно з тваринами без змін гормонального
кість ураження шлунка зменшувались в 2,5 разу статусу.
(р<0,05). На тлі замісного введення тестостерону
Таблиця 2
Ульцерогенний ефект диклофенаку у самців щурів за умов гонадектомії, замісної гормональної терапії та надлишкового введення тестостерону (M±m)
Показник Інтактні Інтактні +тестостерон Гонадектомія Гонадектомія+ тестостерон
Множинність 21,2±1,12 25,1±1,23* 9,00±1,40* 26,8±1,94*#
Тяжкість 1,99±0,04 1,99±0,04 1,30±0,08* 1,98±0,11#
Виразковий індекс 4,67 4,8 2,67 4,2
Примітки : 1. * - статистично вірогідні відмінності (р<0,05) порівняно з інтактними тваринами; 2. # -статистично відрогідні
відмінності (р<0,05) порівняно з тваринами після гонадектомії
Таким чином, ми показали, що гастроток- Відомо, що гастротоксична дія НПЗЗ має
сичність диклофенаку натрію у самців суттєво мультимодальний характер і пов’язана з нега-
змінюється залежно від вмісту чоловічого ста- тивним впливом на захисний потенціал СОШ
тевого гормону. [12], який проявляється пригніченням всіх рівнів
захисту СОШ (передепітеліальних, епітеліальних та постепітеліальних). Одну з головних ролей у механізмах протизапальної, анальгезуючої та інших ефектів НПЗП відіграє антипростагланди-нова дія. Проте саме ця дія відіграє ключову роль
і в механізмі гастроентеротоксичності цих засобів (особливо вплив на ПГІ та ПГЕ2). Не менш важливим є вплив НПЗП на судинні механізми захисту СОШ, які підтримуються належною продукцією оксиду азоту та інших вазоактивних молекул [6, 17].
Для того, щоб з'ясувати причини більшої вразливості слизової шлунка тварин чоловічої статі, у наступній частині роботи ми дослідили, як змінюються біохімічні показники стану захисних систем слизової оболонки шлунка у самців інтактних щурів із різним вмістом андрогенів. Ми досліджували вміст глікозаміноглі-канів (ГАГ), нітратів і нітритів, стан оксидантно-антиоксидантної системи (активність СОД та концентрацію МДА). Виявилось, що гонадекто-мія самців викликала тенденцію до підвищення вмісту ГАГ та вірогідного зростання рівня нітратів і нітрітів і активності СОД на 17,7 та 16,9% відповідно (р<0,05), при одночасному спаданні рівня МДА на 17,3% (р<0,05). Введення тестостерону кастрованим самцям викликало зниження вмісту ГАГ практично до рівня інтактних тварин. Вміст МДА за цих умов підвищувався, відповідно на 23,4 та 23,1% (р<0,05), а рівень нітратів та нітрітів, як і активність СОД, знижувались на 16,1 та 13,4% відповідно (р<0,05). Подібний ефект тестостерону виявлявся і при його введенні самцям без змін гормонального статусу. Порівняно зі щурами, які не отримували тестостерон, вміст ГАГ, МДА був вірогідно вищим, а активність СОД та вміст нітратів і нітритів - нижчими. Тобто тестостерон сприяє зменшенню захисного потенціалу СОШ, роблячи шлунок особин чоловічої статі більш вразливим до дії пошкоджуючих факторів, зокрема і НПЗЗ.
Для підтвердження цієї думки на наступному етапі ми дослідили ульцерогенну дію диклофенаку натрію у самців щурів з різним рівнем андрогену (табл. 3). Було встановлено, що виявлені нами макроскопічні ознаки пошкодження СОШ у тварин після введення НПЗЗ супроводжуються також і виразними біохімічними змінами, а саме зменшенням продукції слизу, вмісту вазодилятуючих молекул та активності ферментів антиоксидантного захисту, на тлі підвищення гастродуоденальної проникності та вмісту продуктів пероксидації. Ця дія диклофенаку зменшувалась у кастрованих самців та значно
посилювалась в умовах замісного і надлишкового введення тестостерону. Так, якщо у самців без змін гормонального статусу 7-денне введення диклофенаку натрію викликало вірогідне зниження рівня ГАГ на 29,8%, то у кастрованих тварин це зниження становило лише 21,7%, а у тварин, які отримували замісне та надлишкове введення андрогену, цей показник змінювався більш помітно - на 27,1 та 38,0%. Водночас, після введення диклофенаку зареєстровано підвищення вмісту МДА та зниження активності СОД, яке у інтактних самців становило 114,6 і 38,5%, тоді як у кастрованих самців - 71,0 і 31,0% відповідно. У кастрованих тварин замісне введення тестостерону підвищувало рівень МДА і знижувало активність СОД на 110,2 та 37,6%, відповідно, а введення цього гормону інтактним щурам супроводжувалось більш масштабними змінами досліджуваних показників: підвищенням рівня МДА на 136,1% і зниженням активності СОД на 52,7%. Зменшення рівня нітратів і нітритів у СОШ, яке викликав диклофенак у самців, теж було найбільш виразним у групі щурів з надлишком тестостерону (57,5% проти 47,2% у тварин без змін гормонального статусу), у той час як найменших змін (34,4%) цей показник зазнав у кастрованих самців. Замісна гормонотерапія посилювала негативний вплив диклофенаку на продукцію нітратів та нітритів СОШ: за цих умов зменшення вмісту цих молекул становило 34,4%.
Персентильний аналіз дав додаткові докази тісного зв’язку між функцією шлунково-кишкового тракту та рівнем андрогенів і підтвердив наявність негативного впливу тестостерону на СОШ за умов дії диклофенаку натрію (табл. 4). Високий рівень тестостерону у тварин асоціювався з найвищим вмістом МДА та виявив вірогідний негативний кореляційний зв’язок з активністю СОД, вмістом ГАГ та нітратів і нітритів в СОШ інтактних самців. Дані таблиці 4 демонструють, що введення диклофенаку натрію у самців щурів у групі 1, де рівень тестостерону був найнижчим, викликало найменше ушкодження СОШ. Порівняно з контролем вміст МДА зростав у 1,6 разу, а нітратів та нітритів, ГАГ та активність СОД - зменшувались відповідно на 25,9, 17,0 та 29,4%. Натомість у групі 4, де рівень тестостерону був майже в 28 разів вищим, вміст МДА зростав у 1,8 разу, порівняно з тваринами до введення диклофенаку, що супроводжувалось значно більшими, ніж у групах з нижчим рівнем андрогену, спаданням вмісту ГАГ, нітратів та нітритів та активності СОД, які становили в групі 4 - 48,6, 50,9 та 46,8% відповідно.
Вплив диклофенаку натрію на вміст ГАГ, СОД, МДА, нітратів та нітритів шлунка самців щурів за умов гонадектомії, замісного та надлишкового введення тестостерону (M±m)
№ Групи тварин Контроль (перед введенням диклофенаку натрію) Після 7-денного введення диклофенаку натрію
Глікозаміноглікани, мг/г сирої тканини
1 Інтактні, п=15 4,03±0,16 2,83±0,17#
2 Тестостерон, п=10 3,68±0,17 2,28±0,14*#
3 Гонадектомія, п=15 4,37±0,18 3,42±0,18*#
4 Гонадектомія +тестостерон, п=10 3,98±0,19 2,90±0,21#
Малоновий діальдегід, нмоль/мг білка
1 Інтактні, п=15 6,71±0,38 14,4±1,05#
2 Тестостерон, п=10 8,64±0,50* 20,4±1,49*#
3 Гонадектомія, п=15 5,55±0,25* 9,49±0,68*#
4 Гонадектомія + тестостерон, п=10 6,85±0,22 14,4±1,07#
Нітрити та нітрати в шлунку, нмоль/г тканини
1 Інтактні, п=15 299,4±17,2 158,2±10,2#
2 Тестостерон, п=10 240,4±16,4* 102,0±8,29*#
3 Гонадектомія, п=15 347,9±13,8* 228,3±13,3*#
4 Гонадектомія + тестостерон, п=10 291,9±7,44* 163,5±8,73#
Супероксиддисмутаза, нмоль/хв на 1 мг білка
1 Інтактні, п=15 16,0±0,79 9,84±0,63#
2 Тестостерон, п=10 13,2±0,58* 6,24±0,49*#
3 Гонадектомія, п=15 18,7±0,70* 12,9±0,65*#
4 Гонадектомія + тестостерон, п=10 16,2±0,69 10,1±0,63#
Примітки : 1. # - статистично вірогідні відмінності (р<0,05) відносно контролю, 2. * - вірогідні відмінності (р<0,05) щодо інтактних самців
Зв’язок функціонального стану слизової оболонки ШКТ самців щурів та гастротоксичності диклофенаку натрію з рівнем тестостерону (M±m)
Рівень статевих гормонів
Показники Умови досліду Кастрація, n=13 Некастровані тварини Кореляції з рівнем
0-25 персентиль n=27 25-75 персентиль n=48 75-100 персентиль n=23 рону
1 2 3 4
Рівень тестостерону нг/дл Контроль 7,12±0,62 74,2±1,86 Р1,2<0,05 117,7±2,21 pij3<0,05 Р2,3<0,05 198,6±10,6 Рі,4<0,05 Р2,4<0,05 p34>0,05 1,0
Множинність виразкоутворення, число Диклофенак 8,50±1,48 24,6±1,46 Р1,2<0,05 20,6±1,55 Pij3<0,05 Р2,3>0,05 23,8±1,40 Pij4<0,05 Р2,4>0,05 р34>0,05 0,43*
Тяжкість виразкоутворення, бали Диклофенак 1,25±0,13 2,00±0,08 Р1,2<0,05 1,73±0,08 Pij3<0,05 p2j3<0,05 1,82±0,09 Pij4<0,05 Р2,4>0,05 p3j4>0,05 0,41*
Нітрати та нітрити слизової оболонки, нмоль/г Контроль 348±13,8 324±17,5 Р1,2>0,05 280±9,62 Pij3<0,05 Р2,3>0,05 232±15,4 Pij4<0,05 P2,4<0,05 p3j4<0,05 -0,45*
Дикло- фенак 258±21,1 159±10,1 Р1,2<0,05 159±13,0 Pij3<0,05 Р2,3>0,05 114±11,6 Pij4<0,05 P2,4<0,05 P3j4<0,05 -0,36*
Малоновий діальдегід слизової оболонки, нмоль/мг білка Контроль 5,55±0,25 7,79±0,71 Р1,2>0,05 8,46±0,75 Pij3<0,05 Р2,3>0,05 10,6±1,35 Pij4<0,05 P2,4>0,05 p3j4>0,05 0,35*
Дикло- фенак 9,07±1,03 14,8±1,09 Р1,2<0,05 15,3±1,21 Pij3<0,05 Р2,3>0,05 19,1±1,51 Pij4<0,05 P2,4<0,05 p3j4>0,05 0,43*
Супероксиддисму-таза слизової оболонки, нмоль/хв на 1 мг білка) Контроль 18,7±0,70 17,5±0,84 Р1,2>0,05 15,7±0,59 Pij3<0,05 Р2,3>0,05 13,6±0,48 Pij4<0,05 P2,4<0,05 P3j4<0,05 -0,29*
Дикло- фенак 13,2±0,89 10,5±0,81 Р1,2>0,05 9,82±0,72 Pij3<0,05 Р2,3>0,05 7,24±0,80 Pij4<0,05 P2,4<0,05 p3j4<0,05 -0,37*
Глікозаміноглікани слизової оболонки, мг/г Контроль 4,46±0,17 4,37±0,15 Р1,2>0,05 3,92±0,12 Pij3<0,05 p2j3<0,05 3,72±0,13 Pij4<0,05 P2j4<0,05 p3j4>0,05 -0,33*
Дикло- фенак 3,70±0,20 3,08±0,20 р12<0,05 2,83±0,16 Pij3<0,05 Р2,3>0,05 2,41±0,18 Pi,4<0,05 P2,4<0,05 p3j4<0,05 -0,37*
Примітка : Цифри біля р означають номери груп, з якими проводилось порівняння
Привертає увагу, що множинність і тяжкість виразкоутворення, яке викликав диклофенак у самців, також позитивно корелювали з рівнем тестостерону. У групі з найвищим рівнем тестостерону (група 4) ці показники були в 2,8 і 1,5 разу вищими (р<0,05), ніж у групі кастрованих щурів, де рівень гормону був найнижчим.
Ще одне підтвердження зв’язку між активністю про- та антиоксидантних процесів у ШКТ
та рівнем продукції глікозаміногліканів та гастротоксичністю диклофенаку натрію дав кореляційний аналіз (табл. 5). Виявилось, що у самців щурів ульцерогенність препарату позитивно корелювала з рівнем продукту перокси-дації ліпідів і негативно корелювала з продукцією оксиду азоту, активністю антиоксидантного ферменту та вмістом глікозаміногліканів.
Таблиця 5
Кореляційний зв’язок між гастротоксичною дією диклофенаку натрію та біохімічним складом слизової шлунка самців
Показники Ульцерогенна дія диклофенаку натрію
множинність виразок тяжкість виразок
Нітрити та нітрати -0,50* -0,50*
Малоновий діальдегід 0,51* 0,49*
Суперосиддисмутаза -0,47* -0,48*
Глікозаміноглікани -0,49* -0,39*
Примітка :
- вірогідні відмінності (р<0,05)
Отримані нами результати показують, що рівень насиченості організму статевими гормонами, зокрема андрогенами, суттєво впливає на фактори резистентності шлунково-кишкового тракту щурів. Низьку резистентність СОШ у самців можна пов’язати з наявністю у тестостерону вазоконстрикторної та проінфламаторної дії. Зокрема, тестостерон збільшує продукцію, стимулює утворення прозапальних інтермедіатів шляхом активації NFkB, ЦОГ-2 та індуцибельної NO synthase (iNOS) та пригнічує синтез ПГІ2 [11,
14, 15]. Тестостерон має прооксидантні властивості, зменшує активність СОД, що було показано, що робить самців значно більш вразливими до гастротоксичної дії НПЗЗ [9]. Оксидативний стрес є одним з чинників розвитку шлунково-кишкової патології, зокрема НПЗЗ-гастропатії [10, 13]. Тому цілком зрозуміло, що стан окси-дантно-антиоксидантної системи може бути одним з тих чинників, що визначають чутливість ШКТ до пошкоджуючої дії НПЗЗ, а викорис-
тання модуляторів цих систем може суттєво змінювати токсичність цієї групи лікарських засобів.
ПІДСУМОК
Отже гастротоксичність НПЗЗ у щурів суттєво змінюється залежно від вмісту статевих гормонів. За цих умов тестостерон чинить негативну дію на захисний потенціал СОШ. Отримані нами дані свідчать, що врахування вихідного рівня статевих гормонів та зміни насиченості організму тестостероном дасть змогу вибрати оптимальні дози нестероїдних протизапальних препаратів у особин чоловічої статі для покращення результатів фармакотерапії, та, за необхідності, модуляція рівня відповідних гормонів (використання препаратів з естрогеноподібною дією та фітоестрогенів) є одним з перспективних напрямків для створення нових агентів для попередження небажаної дії НПЗЗ на шлунок.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Викторов А.П. Побочные действия лекарств в пожилом и старческом возрасте [Електронний ресурс] / А.П. Викторов, В.И. Мальцев, Е.В. Матвеева, И.А. Логвина // Рациональная фармакотерапия. -2007. - № 4. - Режим доступу до журн. http:// www. health-ua. org/ article/rpt/51.html
2. Ивашкин В.Т. Ненаркотические анальгетики и поражения желудочно-кишечного тракта: факторы
риска, лечение, профилактика / В.Т.Ивашкин, A.A. Шеп-тулин, М.Л. Макарьянц // Клинич. медицина. - 2001. -№ 3. - С. 4-7.
3. Каратеев А.Е. Распространенность, структура и факторы риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами / А.Е. Каратеев, В.А. Насонова // Рос.
журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокто-логии. - 2000. - № 4. - С. 34-39.
4. О желудочно-кишечных кровотечениях, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами / Н.А. Шостак, А.В. Аксенова, А.А. Рябкова [и др.] // Терапевт. архив. - 2000. - № 5.
- С.60-61.
5. Пономарев А.А. Необычные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки // А.А. Пономарев, Е.П. Куликов. - Рязань: Узорочье, 2003. - 56 с.
6. Свинцицкий А.С. Гастродуоденальные осложнения противовоспалительной терапии в ревматологической практике / А.С. Свинцицкий, О.Г. Пузанова // Укр. ревматол. журнал. - 2002. - № 2 (8). - С. 15-23.
7. Харченко Н.В. Современные подходы к лечению больных язвенной болезнью / Н.В. Харченко, Н.Д. Опанасюк, Д.В. Токарь // Сучасна гастроентерологія. - 2009. - № 5. - С.89-94
8. Яковлева Л.В. Експериментальне вивчення нових противиразкових препаратів / Л.В. Яковлева, Г.В. Оболенцева, Л.П. Брюзгінова // Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рекомендації / під ред. О.В. Стефанова. - К.: ВД «Авіцена», 2001. -
С.321-333.
9. Effects of gender on stress ulcer formation in rats / E. Uslu, S. Aydin, S. Carkman [et al.] // Tohoku. J. Exp. Med. - 2002. - Vol. 197, N 1. - P.17-26.
10. Girouard H. Acute and chronic effects of free radicals on alpha1-adrenergic-induced vasoconstriction in mesenteric beds of spontaneously hypertensive rats /
H. Girouard, J. de Champlain // J. Hypertens. - 2005. -Vol. 23, N 4. - P. 807-814.
11. Gonzales R.J. Dihydrotestosterone stimulates cerebrovascular inflammation through NFkB, vodulating contractile function / R.J. Gonzales, S.P. Duckles,
D.N. Krause // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2009. -Vol. 29, N 2. - P. 244-253.
12. Martin G.R. Gastrointestinal Inflammation: A Central Component of Mucosal Defense and Repair /
G.R. Martin, J. L. Wallace // Exp. Biol. Med. - 2006. -Vol. 231. - P. 130-137.
13. Reactive oxygen species in vascular wall / L.M. Yung, F.P. Leung, X. Yao, [et al.] // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets. - 2006. - Vol. 6, N 1. -P. 1-19.
14. The female intestine is more resistant than the male intestine to gut injury and inflammation when subjected to conditions associated with shock states /
H. Homma, E. Hoy, Da-Zhong Xu [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2005. - Vol.288. - P. G466-G472.
15. The role of female and male sex hormones in the healing process of preexisting lingual and gastric ulcerations / A. Machowska, A. Szlachcic, M. Pawlik, [et al.] // J. Physiology Pharmacology. - 2004. - Vol.55, Suppl 2.
- P. 91- 104.
16. Whittle B.J.R. Gastrointestinal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / B. J. R. Whittle // Fun-dam. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol.17. - P. 301-313.
REFERENCES
1. Viktorov AP, Maltsev VI, Matveeva EV, Logvina IA. Pobochnyie deystviya lekarstv v pozhilom i star-cheskom vozraste. Ratsionalnaya farmakoterapiya. 2007;4:
2. Ivashkin VT, Sheptulin AA, Makaryants ML. Ne-narkoticheskie analgetiki i porazheniya zheludochno-ki-shechnogo trakta: faktoryi riska, lechenie, profilaktika. Klinich. meditsina. 2001;3:4-7.
3. Karateev AE, Nasonova VA. Rasprostranennost, struktura i faktoryi riska razvitiya gastropatiy, indutsi-rovannyih nesteroidnyimi protivovospalitelnyimi prepa-ratami. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2000;4:34-39.
4. Shostak NA, Aksenova AV, Ryabkova AA. O zheludochno-kishechnyih krovotecheniyah, indutsirovan-nyih nesteroidnyimi protivovospalitelnyimi preparatami. Terapevt. arhiv. 2000;5:60-61.
5. Ponomarev AA, Kulikov EP. Neobyichnyie yaz-vyi zheludka i dvenadtsatiperstnoy kishki. Ryazan: Uzo-roche; 2003.
6. Svintsitskiy AS, Puzanova OG. Gastroduodenal-nyie oslozhneniya protivovospalitelnoy terapii v rev-matologicheskoy praktike. Ukr. revmatol. zhurnal. 2002;2(8):15-23.
7. Harchenko NV, Opanasyuk ND, Tokar DV. Sov-remennyie podhodyi k lecheniyu bolnyih yazvennoy bo-leznyu. Suchasna gastroenterologlya. 2009;5:89-94.
8. Yakovleva LV, Obolentseva GV, Bryuzgi-nova LP. Eksperimentalne vivchennya novih protiviraz-kovih preparatIv. doklinichni doslidzhennya likarskih za-sobiv: metod. rekomendatsiyi. Avitsena; 2001.
9. Uslu E, Aydin S, Carkman S. Effects of gender on stress ulcer formation in rats. Tohoku. J. Exp. Med. 2002;197(1):17-26.
10. Girouard H, de Champlain J. Acute and chronic effects of free radicals on alpha1-adrenergic-induced vasoconstriction in mesenteric beds of spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens. 2005;23(4):807-14.
11. Gonzales RJ, Duckles SP, Krause DN. Dihydrotestosterone stimulates cerebrovascular inflammation through NFKB, vodulating contractile function. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2009;29(2):244-53.
12. Martin GR, Wallace JL. Gastrointestinal Inflammation: A Central Component of Mucosal Defense and Repair. Exp. Biol. Med. 2006;231:130-37.
13. Yung LM, Leung FP, Yao X. Reactive oxygen species in vascular wall. Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug Targets.2006;6(1):P. 1-19.
14. Homma H, Hoy E, Da-Zhong Xu, [et al.]. The female intestine is more resistant than the male intestine to gut injury and inflammation when subjected to conditions associated with shock states. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005;288:466-72.
15. Machowska A, Szlachcic A, Pawlik M, [et al.]. The role of female and male sex hormones in the healing process of preexisting lingual and gastric ulcerations. J. Physiology Pharmacology. 2004;55(2):91- 104.
16. Whittle B.J.R. Gastrointestinal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Fundam. Clin. Pharmacol. 2003;17:301-13.
