CC BY
29
УДК 547.461.3/.4:616.831
О.М. Литвинова ВПЛИВ ПОХІДНИХ АРЕНСУЛЬФАМІДІВ
ДИКАРБОНОВИХ КИСЛОТ НА ФУНКЦІОНАЛЬНУ АКТИВНІСТЬ ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ
Національний фармацевтичний університет м. Харків
Ключові слова: похідні аренсульфамідів дикарбонових кислот, ЦНС, нейротропна активність
Key words: arensulfamide derivatives of dicarboxylic acids, CNS, neurotropic activity
Резюме. Проведены скрининговые исследования влияния производных аренсульфамидов дикарбоновых кислот на функциональную активность ЦНС. При изучении нейротропной активности наиболее выраженное депримирующее действие оказали соединения 26 и 38, эффект которых превышает аналогичный эффект аминазина. Аналептическими свойствами, сопоставимыми со свойствами кофеин-бензоат натрия, обладает соединение 41. Сделан вывод, что эти соединения могут служить интересным объектом для дальнейшего углубленного доклинического изучения .
Summary. Scrining research of arenosulfamide derivatives of dicarboxylic acids on functional activity of central nervous system was carried out. While studying neurotropic activity it was revealed that compounds 26 and 36 show the most expressed depriming action, exceeding similar effect caused by aminasin. Compound 41 has analeptic properties which are comparable with caffeine benzoate-sodium ones. The conclusion is drawn that these compounds may serve as an interesting object for the further profound pre-clinical study.
Похідні дикарбонових кислот привертають чималу увагу хіміків - синтетиків та фармакологів завдяки цікавим фармакологічним властивостям [2]. Цим похідним притаманна різноманітна фармакологічна дія - від антимікробної, протигрибкової, протитуберкульозної до дії на центральну нервову систему, а саме, проти-судомної, протиепілептичної, антигіпертензивної дії [6,7,8].
Математична оптимізація направленого синтезу біологічної активності за комплексом програм «ОРАКУЛ» вказує на перспективність створення нових лікарських препаратів у ряді похідних дикарбонових кислот. Останніми роками в Національному фармацевтичному університеті ведеться синтез біологічно активних сполук серед сульфамідів сукцинанілової і сукцинамінової кислоти, а також їх похідних. Проведені біологічні дослідження дозволили відібрати речовини, що володіють протизапальною, жовчогінною, аналгетичною, антиоксидантною, діуретичною, гіпоглікемічною, проти-герпесною, гемостатичною активністю [1,4,5].
Висока реакційна здатність похідних дикарбонових кислот свідчить про важливість подальшого проведення цілеспрямованого синтезу і фармакологічного скринінгу вищеназваних похідних. На етапі такого скринінгу при вивченні загальної дії і гострої токсичності можливе
отримання інформації про біологічну активність досліджуваних речовин, які можна використовувати для подальшого моделювання структур серед аренсульфамідів дикарбонових кислот з метою створення високоефективних лікарських препаратів. Такий пошук нових біологічно активних речовин серед похідних аренсульфамідів дикарбонових кислот активно продовжується, а дослідження залежності «структура-активність» цікаві в плані створення високоефективних лікарських засобів з різними видами активності, що має важливе теоретичне і практичне значення.
Метою нашого дослідження було вивчення впливу 48 нових похідних аренсульфамідів ди-карбонових кислот на тривалість етамінал-нат-рієвого сну білих щурів.
МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ
Для вирішення поставленого завдання були вивчені хімічні сполуки, похідні аренсульфамідів дикарбонових кислот, вперше синтезовані на кафедрі фармацевтичного аналізу Національного фармацевтичного університету і надані нам для досліджень фармакологічної активності. Дані речовини є білими, рожевими, з блакитним відтінком кристалічні речовини, розчинні у водних розчинах гідроксидів, спиртах, діоксані, диме-тилформаміді та інших органічних розчинниках.
11/ Том XVI/1
11
Структура цих похідних підтверджена за допомогою сучасних фізико-хімічних методів елементного аналізу, УФ-, ІК-,ПМР- і мас-спектрометрії, зустрічним синтезом, а чистота синтезованих речовин контролювалася методом тонкошарової хроматографії. Досліди проведені на білих щурах лінії Вістар масою 150-220 г по 7 тварин у кожній серії.
Вивчення нейротропної активності нових сполук було проведено за тестом взаємодії з барбітуратами [9]. Контрольним тваринам внутрішньочеревно вводили етамінал-натрій у дозі 30мг/кг. Тривалість сну у щурів цих груп приймали за 100%. Сполуки вводили внутрішньочеревно в дозі 0,05 ЛД50. Через 30 хвилин щурам внутрішньочеревно вводили етамінал-натрій у дозі 30мг/кг. Про тривалість сну судили за часом, протягом якого тварини знаходились у боковому положенні, тобто за втратою рефлексу перевертання.
Активність сполук, які досліджували, порівнювали з активністю добре відомих лікарських засобів - аміназину та кофеїн-бензоату натрію. Аміназин вводили в дозі 5,0 мг/кг, а кофеїн-бензоат натрію - у дозі 10 мг/кг.
Результати оброблені методами варіаційної статистики за 1- критерієм Стьюдента з використанням програмного забезпечення «"тёотсге-2000», електронних таблиць Ехсеї і пакета математичної обробки МаШса^ 5,0 [3].
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
Отримані експериментальні дані (табл.) свідчать, що більшість речовин збільшують тривалість барбітурового наркотичного сну. Серед вивчених сполук у ряді похідних 3,5-дигалоген-4-амінобензолсульфонилсукцинамінових кислот (спол.1-38) більшість речовин надає деприму-вальну дію, збільшуючи тривалість етамінал-натрієвого сну в середньому на 5-128,5 відсотка.
Найбільш активною виявилася сполука 26, яка містить в 4 положенні пропіліденовий замісник і в 3, 5 положенні 2 атоми брому. Дана сполука в дозі 15,5 мг/кг збільшує тривалість етамінал-натрієвого сну в середньому на 128,5 відсотка. Заміна пропіліденового радикала
(спол.26) на водень (спол.38), 4-метилбензилі-деновий (спол.27), морфонільний (спол.22), піпе-ридильний (спол.18) радикал викликає зменшення тривалості наркотичного сну в середньому на 26,3-54 відсотки, а подальша заміна на амідний (спол. 24), гексильний (спол.33), дифе-нильний (спол.30), 2-оксиетильний (спол.14) радикали призводить до значного зниження пролонгуючої дії етамінал-натрію.
Речовини, що містять 3,5-дихлор-4-амінний радикал, викликають менш виражену пролонгуючу дію барбітуратів. Так, сполуки 1-13 проявляють синергізм до етамінал-натрію і збільшують тривалість бокового положення на 5-78,0 відсотка. Введення в структуру молекули цих похідних бензильного радикала (спол.4) приводить до найбільшого пролонгування снотворної дії етамінал-натрію - на 78 відсотків. Також слід зазначити, що в даному ряду сполука 6, що містить 4-нітрофенільний замісник, проявляє антагонізм по відношенню до барбітуратів. Дана речовина, в дозі 12,8 мг/кг, викликає зменшення тривалості етамінал-натрієвого сну в середньому на 13,6 відсотка. Заміна 4-нітрофенільного радикала на 3-нітрофенільний замісник (спол.7) приводить до збільшення наркотичного сну в середньому на 33,1 відсотка. Збереження в молекулі 4-нітрофенільного замісника (спол.6) і заміна двох атомів хлору на два атоми брому (спол.19) приводить до втрати аналептичних властивостей і появи нейролептичної дії, яка виявлялася збільшенням тривалості наркотичного сну на 41,9 відсотка.
Серед солей у ряді похідних 3,5-дихлор-4-амінобензолсульфонілсукцинамінових кислот (спол.39-48), сполуки 39 і 41 зменшують тривалість етамінал-натрієвого сну білих щурів в середньому на 14-28 відсотків. Інші речовини (спол.40,42,43,44,46), навпаки, збільшують тривалість наркотичного сну в середньому на 30,4-50,4 відсотка. Найбільш вираженими нейролептичними властивостями володіє подвійна амонієва сіль 3,5-дихлор-4-амінобензолсульфо-нілсукцинамінової кислоти, яка в дозі 35,0 мг/кг потенціює дію етамінал-натрію в середньому на 50,4 відсотка. При заміні амонійного радикала на ізопропіламонійний (спол.41) виявляли виражений антагонізм до дії барбітуратів, що виражалося в зменшенні тривалості етамінал-нат-рієвого сну на 28 відсотків. Інші солі органічних основ володіють слабо вираженою деприму-вальною дією.
Таким чином, отримані експериментальні дані з вивчення впливу похідних аренсульфамідів дикарбоновіх кислот на функціональній стан ЦНС за тестом взаємодії з барбітуратами свідчать, що сполуки, які мають у своєму складі в 3, 5 положенні 2 атоми брому, а в 4-му положенні пропіліденовий замісник (спол.26) і водень (спол.38), мають виражену депримувальну активність, а введення в структуру солей 3,5-дихлор-4-амінобензолсульфонілсукцинамінової кислоти ізопропіламонійного радикалу (спол.41) сприяє появі аналептичних властивостей.
Вплив аренсульфамідів дикарбонових кислот на тривалість етамінал-натрієвого сну білих щурів (п=7)
№№ сполученн я Доза, мг/кг Тривалість наркотичного сну в хв. /М±m / в % до контролю №№ сполучення Доза, мг/кг Тривалість наркотичного сну в хв. /М±m / в % до контролю
Контроль 118,0±3,3 100 26 15,5 268,3±7,4+ 228,5
1 13,8 150,0±4,6 127,1 27 19,3 235,3±6,1+ 200,4
2 13,2 167,9±5,9 141,5 28 14,0 166,7±4,9+ 140,6
3 15,2 164,0±3,3 138,9 29 16,8 214,0±5,43+ 181,4
4 10,6 210,0±5,3+ 178,0 Контроль 117,4±3,17 100
5 12,5 174,0±7,6+ 147,5 30 17,3 129,7±6,3 109,9
6 12,8 102,0±3,3 86,4 31 16,5 173,7±3,8+ 147,2
7 11,8 157,3±4,8+ 133,1 32 16,3 170,6±5,8+ 144,6
8 12,3 159,6±4,5+ 135,3 33 27,3 143,9±4,5 122,6
9 11,3 177,6±3,2+ 150,9 34 55,0 164,9±6,3 140,5
10 8,0 135,0±3,08 114,4 35 12,7 183,3±4,1+ 156,1
11 11,8 123,6±3,7 105,0 36 41,3 168,0±4,2 142,4
12 18,8 132,0±3,6 112,1 37 8,4 215,1±6,7+ 180,8
Контроль 117,7±3,0 100 38 31,5 240,6±5,3+ 202,2
13 28,8 125,0±4,2 105,9 39 34,0 101,0±3,9 86,0
14 10,3 138,0±2,97 116,9 40 35,0 176,6±6,2+ 150,4
15 21,3 194,0±6,6+ 164,4 41 37,3 85,0±1,9+ 72,0
16 18,5 193,0±8,4+ 163,6 Контроль 119,0±2,4 100
17 29,8 201,0±7,1+ 170,3 42 44,0 160,0±5,9 134,5
18 28,7 209,0±6,9+ 175,6 43 9,78 168,0±4,3+ 141,2
19 14,3 166,0±3,23+ 141,9 44 17,5 155,1±5,2 130,4
20 14,8 148,6±4,8 124,9 45 32,5 121,3±3,9 101,9
21 13,3 188,3±5,8+ 158,2 46 42,5 162,1±4,8 136,2
22 33,8 207,6±4,6+ 174,5 47 14,0 120,0±2,9 100,8
Контроль 118,4±3,4 100 48 14,0 130,4±3,3 109,6
23 14,3 174,0±5,0+ 146,9 Аміназин 5 195,7±4,1+ 165,8
24 31,3 141,0+3,6 119,1 Кофеїн бензоат натрію 10 90,4±9,5+ 76,6
25 15,3 208,14±8,3+ 177,3 контроль - 118, 0 ±3,5 100
Примітка : знаком "+" позначена достовірність відмінностей з контролем (Р<0,05)
ВИСНОВКИ
1. У результаті проведених досліджень вста- аналептичні властивості сполуки 41 співставні з новлено, що сполуки 26 і 38 виявляють най- дією кофеїн-бензоату натрію. більший синергізм до дії барбітуратів і пере- 2. Доліджені сполуки є цікавим об’єктом для
вищують нейролептичні властивості аміназину, а подальшого поглибленого доклінічного вив-
11/ Том XVI/1
13
чення, а проведення цілеспрямованого скринінгу речовин серед похідних дикарбонових кислот є по відбору високоефективних фармакологічних необхідним і доцільним.
СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ
1. Георгіянц В. А. Синтез та дослідження 1-бен-зил-1,2-,3-тріазол(1Н)- 4,5-дикарбонових кислот /
B.А.Георгіянц , Л.О.Перехода, С.В.Плис // Вісник Фармації . -2005.- № 2 (42). - С.3-6.
2. Дроговоз С.М. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту : підруч-довідник /
C.М. Дроговоз, В.В. Дроговоз . - Х., 2008. - 476с.
3. Лапач С.Н. Статистические методы в медикобиологических исследованиях с использованием Ехсеї / С.Н. Лапач. - К.: МОРИОН, 2000. - 320с.
4. Литвинова О.М. Фармакологічні дослідження похідних оксамідосульфонілбензолметилоксамінових кислот / О.М. Литвинова // Запорожский мед. журнал . -2008.-№3(48).-С 135-137.
5. Пошук речовин з гемостатичною активністю серед карбоксиметил-, -карбоксіаміламідів аренсуль-фонілоксамінових кислот / І.П. Банний, В.М. Куз-нєцова, Г.О. Бойко [та ін.] // Вісник фармації . -2003. -№ 4 (36). - С.22-26.
6. Протисудомна активність диметилових естерів 1-арил-1,2,3-тріазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот та їх залежність від молекулярної будови / Л.О.Перехода , В. А. Георгіянц , Т.Л.Рибальченко [та ін.] // Клінічна фармація .-2009.-Т.13,№3. - С.66-70.
7. СидоренкоЛ.В. Синтез та вивчення антиміко-бактеріальної активності монофторбензиламідів 1-Я-4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот / Л.В. Сидоренко, І.В. Украінець , Т.В. Алек-сєєва // Вісник фармації. -2009. - № 2(58). - С.12-15.
8. Синтез и противогрибковая активность амидов 3-гидрокси-7,7-диалкил-7,8-дигидроиндол [2,1-а]- изохинолинкарбоновых кислот / О.В. Сурикова, А.Г. Михайловский, Н.Н. Першина [та ін.] // Химико-фармац. журнал. - 2010. - Т.44, №6. - С.12-15.
9. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів / О.В. Стефанов: метод. рекомендації / за ред. О.В. Стефанова. - К.: Авіценна, 2001. - 528с.
♦
УДК 61:577.27/.578/.579:378.147
А. В. Шарун,
Т.Ю. Крушинська
СУЧАСНІ ТЕНДЕНЦІЇ ОРГАНІЗАЦІЇ НАВЧАЛЬНОГО ПРОЦЕСУ ПРИ ВИКЛАДАННІ МЕДИЧНОЇ МІКРОБІОЛОГІЇ, ВІРУСОЛОГІЇ ТА ІМУНОЛОГІЇ
Дніпропетровська державна медична академія
Дніпропетровський інститут традиційної та нетрадиційної медицини (зав. - д. мед. н., проф. Г.М. Кременчуцький)
Ключові слова: учбовий процес, кредитно- модульна система навчання, медична мікробіологія Key words: educational process, credit-module sistem, medical microbiology
Резюме. В статье обсуждается проблема организации учебного процесса для студентов медицинских вузов в условиях кредитномодульной системы
8ишшагу. The article discusses the problem of organization of educational process for medical students in conditions of credit-module system.
Стратегію України на сьогоднішній день спрямовано на подальший розвиток національної системи освіти, трансформацію та інтеграцію в європейське і світове освітнє співтовариство. Основна мета сучасних нововведень в освіті -підготовка висококваліфікованих фахівців, які будуть конкурентоспроможними на національному, європейському та світовому ринках праці. Для досягнення цієї мети система вищої освіти України повинна бути адаптована до норм, стандартів і основних принципів Європейського
простору вищої освіти [7]. Тому студент - медик, якщо мова йде про підготовку фахівця європейського рівня, повинен активно отримувати знання паралельно з практичними навичками в умовах єдиних учбово-науково-медичних комплексів. Він повинен мати базу фундаментальних знань та практичних вмінь, а також впевнено та мотивовано орієнтуватись в актуальних питаннях медицини. Найбільш суттєві актуальні питання сучасної медицини повинні бути включеними у навчальний процес підготовки лікарів.
