CC BY
99
Возрастной андрогенный дефицит и эректильная дисфункция у мужчин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 2-го типа
Проф. Р.М. МАМЕДГАСАНОВ, к.м.н. Т.В. МЕХТИЕВ*
Age-related androgen deficiency and erectile dysfunction in men of the reproductive age presenting with type 2 diabetes mellitus
R.M. MAMEDGASANOV, T.V. MEKHTIEV
Азербайджанский государственный медицинский университет, Баку
Цель исследования — выявление гипогонадизма, его связи с эректильной дисфункцией (ЭД) и основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди лиц с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Материал и методы. В клинико-эпидемиологическое исследование был включен 261 мужчина с СД2 в возрасте 30—59 лет. Критериями исключения являлись СД1, первичный гипогонадизм, лекарственно-обусловленные и врожденные заболевания, сопровождающиеся гипогонадизмом, онкологические и ССЗ. Всем пациентам проводили клинический осмотр, анкетирование, инструментальные исследования, лабораторные анализы, включая половые гормоны. Результаты. У 114 (43,7%) мужчин с СД2 выявлен гипогонадизм по всем трем признакам, тогда как согласно опросу по AMS, возрастной гипогонадизм оказался больше на 10% и составил 54% (п=141). Очевидно, что у пациентов с СД2, как и в обшей популяции мужчин, с возрастом частота гипогонадизма увеличивается. Так, если в возрасте 30—39 лет только 17,5% имели гипогонадизм, то в возрасте 40—49 лет и 50—59 лет гипогонадизм встречался в 3 раза чаше. У пациентов с гипогонадизмом и СД2 суммарный показатель МИЭФ составил 14,2±0,5 балла, а в группе без гипогонадизма — 19,0±0,9 балла (р<0,001). У 42 (28,6%) из 147 мужчин с СД2 без гипогонадизма не выявлена ЭД, тогда как все пациенты с гипогонадизмом имели ЭД. По частоте курения и малоподвижного образа жизни группы больных СД2 с гипогонадизмом и без него не различались; в обеих группах около 70% имели эти нарушения. Такая же тенденция отмечается и по показателям окружности талии и концентрации триглицеридов в крови. Уровни АД, массы тела, ИМТ, общего ХС и ХС ЛНП оказались достоверно выше в группе пациентов с гипогонадизмом. Заключение. Почти каждый второй мужчина с СД2 страдает гипогонадизмом и с возрастом его частота увеличивается. Наличие СД2 увеличивает вероятность развития ЭД. Андроген-дефицитное состояние увеличивает частоту и степень ЭД. При сочетании СД2 с гипогонадизмом выраженность основных факторов риска ССЗ также увеличивается.
Ключевые слова: гипогонадизм, эректильная дисфункция, сахарный диабет 2-го типа.
Aim of the study. To detect hypogonadism and elucidate its relationship with erectile dysfunction (ED) and the main risk factors of cardiovascular diseases (CVD) among the patients with type 2 diabetes mellitus (DM2). Materials and methods. This clinical epidemiological study included 261 men with DM2 at the age varying from 30 to 59 years. The following exclusion criteria were used: type 1 diabetes mellitus, primary hypogonadism, drug-induced and congenital diseases accompanied by hypogonadism, oncological and cardiovascular diseases. All the patients underwent routine clinical examination, questionnaire and instrumental studies, laboratory analysis including assays for sex hormones. Results. Hypogonadism was diagnosed based on the results of all above studies in 114 (43.7%) men presenting with type 2 diabetes mellitus whereas the AMS questionnaire revealed a 10% higher incidence of age-related hypogonadism (in 141 or 54% subjects). It means that the incidence of hypogonadism increases with age both among the patients with DM2 and in the general male population. For example, only 17.5% of the men at the age of 30—39 years suffered hypogonadism compared with thrice this frequency in the groups of 40—49 and 50—59 year-old subjects. The summarized international erectile function index (IEFI) in the patients with hypogonadism and DM2 was 14.2±0.5 compared with 19.0±0.9 in the group without hypogonadism (p<0.001). Erectile dysfunction was diagnosed in 42 (28.6%) of the 147 patients with DM2 in the absence of hypogonadism whereas all the patients with hypogonadism suffered ED. The groups of the patients presenting with DM2 and hypogonadism and with DM2 without hypogonadism were not significantly different in terms of the number of smokers and hypokinetic subjects (roughly 70%). A similar tendency was documented in the occurrence of such parameters as waist circumference and serum triglycerides levels whereas the total and LDLP cholesterol levels, arterial pressure and body mass index were significantly higher in the patients with hypogonadism. Conclusion. Almost each second man with type 2 diabetes mellitus suffers hypogonadism and the number of such patients increases with age. The presence of DM2 increases the risk of development of ED. Also, the probability of ED and its severity increase under effect of androgen deficiency. The combination of DM2 and hypogonadism promotes manifestation of the main risk factors of cardiovascular diseases.
Key words: hypogonadism, erectile dysfunction, type 2 diabetes mellitus.
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является одной из основных эпидемий XXI века не только в развитых, но и в развивающихся странах. По данным
ВОЗ, во всем мире СД2 страдают не менее 6—8% взрослой популяции [1]. Согласно данным проспективных исследований [2], продолжительность жиз-
© Р.М. Мамедгасанов, Т.В. Мехтиев, 2013 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2013
*e-mail: [email protected]
ни пациентов с СД2 меньше, чем у лиц без СД. Это обусловлено не только гипергликемией, но и развитием макро- и микрососудистых осложнений.
В последние годы частота возрастного гипого-надизма также увеличивается, что, вероятно, связано с нарастанием распространенности метаболических нарушений, в том числе СД2 [3, 4]. Чаще всего в качестве связывающего звена между двумя патологиями выступает эректильная дисфункция (ЭД), хотя в отдельных случаях ЭД, будучи проявлением нарушения пенильного кровотока, может развиваться и без гипогонадизма [5—7]. Открытым остается вопрос о роли гипогонадизма в развитии факторов риска хронических неинфекционных заболеваний у лиц с СД2.
Цель исследования — выявление гипогонадизма и его связи с ЭД и основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) среди лиц с СД2.
Материал и методы
Одномоментное клинико-эпидемиологическое исследование выполнено на кафедре внутренних болезней с курсом эндокринологии АМИ и в межрайонном эндокринологическом диспансере г. Шеки (Азербайджан) с 2009 по 2011 г.
Пациенты
В исследование был включен 261 мужчина с СД2 в стадии компенсации в возрасте 40—59 лет. При этом допускалось наличие дополнительных факторов риска, включая АГ (> 40/90 мм рт.ст.), гиперхо-лестеринемию (общий ХС >5 ммоль/л), абдоминального ожирения (окружность талии >94 см) и курения. Критериями исключения являлись: СД1, приобретенный первичный гипогонадизм (травмы и облучение), лекарственно-обусловленное снижение секреции тестостерона (глюкокортикоиды, ан-тиандрогены, эстрогены), врожденные заболевания, сопровождающиеся гипогонадизмом (анор-хизм, монорхизм, синдром Клайнфельтера и т.д.), хронический алкоголизм, онкологические заболевания, ССЗ (ИБС, нестабильная стенокардия. острый инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения), хроническая почечная недостаточность, тяжелые нарушения функции печени, операции на органах малого таза, в том числе анатомическое изменение наружных половых органов.
Клинический осмотр и опрос. Анкетирование проводилось с помощью стандартного опросника ВОЗ и включало паспортные данные, статус курения, употребление алкоголя, сведения о наследственной отягощенности по СД, ССЗ и урологическим заболеваниям, физическую активность, питание, перенесенные заболевания и операции, хрони-
ческие заболевания, а также прием лекарственных препаратов.
Андроген-дефицитное состояние, или гипого-надизм диагностировали при наличии следующих признаков:
— клинические симптомы гипогонадизма,
— 37 баллов по опроснику AMS,
— уровень общего тестостерона <12 нмоль/л и/ или свободного тестостерона <0,225 нмоль/л.
Исследование андрогенного статуса включало клиническую оценку дефицита андрогенов с использованием стандартной международной анкеты «Опросник возрастных симптомов мужчины» (AMS — Aging Males' Symptoms), состоящей из 17 вопросов с оценкой ответов по 5-балльной шкале [8, 9]. Степень нарушений эректильной функции у больных оценивалась с помощью опросника МИЭФ-5 (краткий вариант Международного индекса эрек-тильной функции), который позволяет оценить 5 компонентов половой функции (эрекция, оргазм, половое влечение, удовлетворение от полового акта и общее сексуальное удовлетворение) [10].
Офисное измерение АД и ЧСС проводилось стандартным сфигмоманометром на правой руке пациента в спокойном положении сидя после 5-минутного отдыха. САД фиксировали при появлении 1-го тона Короткова (I фаза), ДАД — при исчезновении тонов (V фаза). Уровень АД оценивался двукратно с интервалом примерно 2—3 мин; в анализ включалось среднее из двух измерений. За АГ принимали уровень АД >140/90 мм рт.ст. и/или прием больным антигипертензивных препаратов.
Рост оценивался с помощью ростомера, без обуви и верхней одежды, с точностью до 1 см. Масса тела фиксировалась с точностью до 200 г, также без обуви и верхней одежды. Согласно рекомендациям ВОЗ, окружность талии измерялась между краем нижнего ребра и крестцовым отделом подвздошной кости. Точность измерения 0,1 см. Критерием абдоминального ожирения считалась окружность талии > 94 см (ATP III NCEP). Рассчитывали ИМТ в кг/м2.
Лабораторные исследования. Кровь из локтевой вены брали утром натощак после 12-часового голодания с минимальной венозной окклюзией. Сыворотку получали центрифугированием в течение 20 мин при 2500 об/мин и температуре 4 °С.
Концентрацию глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови исследовали глюкозооксидазным методом (глюкометр Эксан-Г) натощак и через 2 ч после глюкозотолерантного теста (ГТТ) с применением 75 г глюкозы. Гликированный гемоглобин (HbA1c, %) определяли хроматографическим методом на хромографе DiaSTAT фирмы BIO-RAD (США).
Содержание общего ХС и ТГ (ммоль/л) в сыворотке определяли с помощью ферментных наборов фирмы «Human» на автоанализаторе ALCYON 160
(серия 14161416). ХС ЛВП (ммоль/л) определяли тем же методом после осаждения из сыворотки ЛПНП и ЛПОНП фосфовольфраматом Na c MgCl2; уровень ХС ЛПНП вычисляли по формуле: ХС ЛНП (ммоль/л) = общий ХС -(ТГ/2,2 + ХС ЛПВП).
Определение в сыворотке уровней общего тестостерона, а также глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), проводилось радиоиммунологическим методом на анализаторе strategy electronic sr 300 (Германия) с использованием реактивов фирмы «Beckman Coulter» (США). Для анализа использовались пробы крови, взятые в 8—10 ч утра. Уровень свободного тестостерона определялся с помощью электронного калькулятора-конвертера (http://issam.ch/freetesto.htm).
Статистический анализ. Ввод данных проводился с помощью программы Microsoft Exсel 2000 for Windows XP. Редактирование и статистический анализ осуществлялись программой SAS (Statistical Analysis System) в лаборатории биостатистики ГНИЦ ПМ (к.ф.-м. наук А.Д. Деевым). Описательные числовые характеристики исследуемых переменных (средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки) вычислялись с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ с помощью процедур PROC GLM, PROC REG и PROC LOGIST использовался для оценки влияния категориальных признаков на непрерывные (показатели липидного спектра и т.п.). Использовали стандартные критерии значимости: X2, i-тест Стьюдента и критерий Фишера (F-тест). Для оценки шансов в логистической регрессии оценивали 95% доверительные интервалы.
Результаты
Признаки андрогенного дефицита у мужчин с СД2
Средний уровень глюкозы в венозной крови натощак у мужчин с СД2 составлял 8,9±0,38 ммоль/л, а уровень HbA1c — 7,6±0,19%. Все пациенты с СД2 получали сахароснижающую терапию, часть пациентов получали антигипертензивную и антиагре-гантную терапию.
Средний уровень общего тестостерона у мужчин с СД2 составил 12,6±0,4 нмоль/л, уровень ГСПС — 45,2±2,9 нмоль/л, а уровень свободного тестостерона
Рис. 1. Суммарные показатели МИЭФ у мужчин с СД2 с гипогонадизмом и без него.
Рис. 2. Частота ЭД среди пациентов с СД2 и гипогонадизмом и без него.
— 0,22±0,01 нмоль/л. Для оценки андрогенного статуса в группе мужчин с СД2 был определен суммарный балл по опроснику AMS, который составил 35,4±1,3. У 114 (43,7%) мужчин с СД2 выявлен гипо-гонадизм по всем трем признакам, тогда как по результатам опроса возрастной гипогонадизм оказался больше на 10% и составил 54% (я=114) (табл. 1).
Пациенты с СД2 были распределены на три возрастные группы: 30—39, 40—49 лет и 50—59 лет (табл. 2). Как и в общей популяции мужчин, с возрастом частота гипогонадизма у больных СД2 увеличивается.
ЭДу больных СД2 с различным андрогенным статусом. Среди мужчин с СД2 ЭД различной степени выявлена у 219 (84%), только у 42 (16%) эректильная функция оказалась в пределах нормы. Средний сум-
Таблица 1. Показатели андрогенного статуса больных СД2 с гипогонадизмом и без него
Показатель Группа пациентов с СД2 и гипогонадизмом («=114) Группа пациентов с СД2 без гипогонадизма (n=147)
Общий тестостерон, нмоль/л 10,3±0,3 14,7±0,5****
Свободный тестостерон, нмоль/л 0,19±0,01 0,24±0,02*
ГСПС, нмоль/л 37,9±3,4 51,4±4,4*
Суммарный балл по опроснику AMS 40,8±1,4 30,8±1,6***
Примечание. *—p<0,05, ***—p<0,001, ****—p<0,0001. ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2013
Таблица 2. Частота андрогенного дефицита у мужчин с СД2 в трех возрастных диапазонах
Возрастной диапазон Пациенты с СД2 и гипогонадизмом
30—39 лет («=70) 12 (17%)
40—49 лет («=85) 44 (52%)**
50—59 лет («=106) 57 (54%)**
Примечание.**— р<0,01 достоверность различия по сравнению с возрастной группой 30—39 лет.
марный балл по МИЭФ составил 16,8±0,6. У пациентов с СД2 и гипогонадизмом суммарный показатель МИЭФ составил 14,2±0,5 балла, а в группе без гипогонадизма — 19,0±0,9 балла (р<0,001) (рис. 1).
У 42 (28,6%) из 147 мужчин с СД2 без гипогонадизма ЭД не выявлена, тогда как все пациенты с гипогонадизмом имели ЭД (рис. 2).
В группе мужчин с СД2 и гипогонадизмом в основном выявлялась ЭД умеренно-легкой (62,6%) и умеренной степени (20,2%); частота легкой и тяжелой степени не достигала 15% (табл. 3). В группе пациентов без гипогонадизма картина несколько отличается. Пациенты в основном имеют легкую степень ЭД (47,3%). Все остальные степени нарушения выявляются менее чем у 25%.
Связь андроген-дефицитного состояния с факторами риска ССЗ. Одной из задач исследования было выявление связи андроген-дефицитного состояния с отдельными факторами риска ССЗ. Необходимо отметить, что эти факторы играют важную роль в развитии других хронических неинфекционных заболеваний, в том числе урологических.
Согласно данным, представленным в табл. 4, по частоте курения и малоподвижного образа жизни группы пациентов с СД2 с гипогонадизмом и без него не различались, не было разницы и в окружности талии и концентрации триглицеридов в крови. АД, масса тела, ИМТ, общий ХС и ХС ЛПНП оказались значимо выше в группе пациентов с гипогона-дизмом.
Обсуждение
В настоящем исследовании мы намеревались оценить распространенность андроген-дефицитно-го состояния, определение его связи с ЭД и основными факторами риска ССЗ среди больных с СД2. Актуальность проблемы обусловлена рядом причин. Клиническими исследованиями было показано, что
между СД и низким уровнем тестостерона имеется причинно-следственная связь [11]. С другой стороны, присоединение андроген-дефицитного состояния к СД имеет негативное прогностическое значение [12].
Нами установлено, что среди мужчин с СД2 в 43,7% случаев выявляются все признаки возрастного гипогонадизма. Эти данные согласуются с результатами других исследований [6, 13].
Наши результаты подтверждают обратную корреляцию между возрастом и уровнем тестостерона. Однако при наличии нескольких факторов риска, в том числе СД2, влияние возраста усугубляется.
СД2 и андрогенный дефицит, наряду с возрастом, являются причиной развития ЭД [13]. По рекомендациям Международного общества сексуальных расстройств, Европейского общества урологов и Американской ассоциации сексуальной медицины, у пациентов с ЭД и/или сниженным либидо необходимо определять уровень тестостерона (класс рекомендаций 2а, уровень доказательства А) [8]. Результаты нашего исследования продемонстрировали, что у всех пациентов с гипогонадизмом выявляется ЭД, тогда как у лиц с нормальным уровнем тестостерона ЭД выявляется лишь в 78% случаев. При гипогонадизме увеличивается и степень нарушения эректильной функции. Очевидно, что наличие СД2 увеличивает вероятность развития ЭД [14]. Однако и андроген-дефицит-ное состояние вносит свой вклад в развитие ЭД.
Таблица 4. Связь андрогенного дефицита (по уровню обшего и свободного тестостерона) с основными факторами риска ССЗ
Пациенты с Пациенты
Фактор риска гипогона-дизмом без гипого-надизма
Курение («/%) 85/75 109/74
Малоподвижный образ жизни («/%) 83/72,8 97/66
Систолическое АД, мм рт.ст. 158,8±2,82** 156,8±2,02
Диастолическое АД, мм рт.ст. 100,5±1,78* 99,1±1,26
Окружность талии, см 105,4±1,14 103,7±1,59
Масса тела, кг 99,8±1,71* 93,7±2,38
ИМТ, кг/м2 31,5±0,47* 29,9±0,66
Общий холестерин, ммоль/л 6,8±0,16** 6,2±0,12
Триглицериды, ммоль/л 2,7±0,31 2,2±0,22
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,06±0,03* 1,2±0,02
ХС ЛПНП, ммоль/л 4,4±0,17* 3,9±0,12
Примечание.*—р<0,05, **—_р<0,01.
Таблица 3. ЭД среди лиц с СД2 и гипогонадизмом и без него
Показатель ЭД по МИЭФ, %
тяжелая степень умеренная степень умереннолегкая степень легкая степень
С гипогонадизмом 4,6 20,6** 62,6*** 12,2
Без гипогонадизма 3,5 7,7 13 47,3**
Примечание.**—р<0,01, ***—р<0,001.
Выявление связи андроген-дефицитного состояния с основными факторами риска ССЗ среди лиц с СД2 имеет не только диагностическое значение. Это важно и для разработки профилактических мероприятий у пациентов с коморбидной патологией. В исследовании HIM study (США) оценивалась распространенность гипогонадизма (общий тестостерон <300 нг/дл) у мужчин старше 45 лет. В этом исследовании, наряду с изучением гормонального статуса, оценивались демографические показатели и сопутствующие заболевания. Вероятность гипого-надизма среди мужчин возрастала при следующих соматических заболеваниях: АГ (1,84), гиперлипи-демия (1,47), СД (2,09), ожирение (2,38), заболевания простаты (1,29), ХОБЛ (1,40) [15]. Результаты настоящего исследования показали, что по ряду факторов риска мужчины с гипогонадизмом и без него не различаются. В обеих группах большинство мужчин курят и ведут малоподвижный образ жизни. Однако среди мужчин с гипогонадизмом САД, ДАД, масса тела, концентрация общего ХС и ХС ЛПНП оказались достоверно выше, чем у мужчин с нормальным уровнем тестостерона. Такие показатели, как окружность талии и концентрация триглицери-дов в крови, в обеих группах были повышены практически в равной степени.
Заключение
Результаты исследования продемонстрировали, что почти каждый второй мужчина с СД2 имеет возрастной гипогонадизм, и с возрастом частота гипо-гонадизма увеличивается. СД2 увеличивает вероятность развития ЭД. Андроген-дефицитное состояние также увеличивает частоту и степень ЭД. При сочетании СД2 и гипогонадизма выраженность основных факторов риска ССЗ также увеличивается, что грозит развитием осложнений и ухудшает прогноз.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Р.М. Ма-медгасанов, Т.В. Мехтиев
Сбор и обработка материала — Т.В. Мехтиев
Статистическая обработка данных — Т.В. Мехти-
ев
Написание текста — Р.М. Мамедгасанов, Т.В. Мехтиев
Редактирование — Р.М. Мамедгасанов
Конфликт интересов и финансовая заинтересованность авторов отсутствуют
ЛИТЕРАТУРА
1. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М: МИА 2006; 52—70, 183—188.
2. Eschwege E. The dysmetabolic syndrome, insulin resistance and increased cardiovascular morbidity and mortality in type 2 diabetes: aetiological factors in the development of CV complications. Diabet Metabol 2003; 29: 6S19—6S27.
3. Калинченко С.Ю., Вадов В.В., Ворслов Л.О. Возрастной дефицит андрогенов (синдром PADAM) у мужчин: диагностика и лечение. Врач 2003; 6: 21—24.
4. Лоран О.Б., Верктин А.Л., Алексанян Л.А., Наров М.Н., Наумов А.В. и др. Возрастной андрогенный дефицит в общесоматической практике: причины возникновения, клиника, диагностика и лечение. Методические рекомендации. М 2007; 5—9.
5. Зилов А.В., Шейлор И.М., Гусова А.А. Возрастной гипогонадизм: особенности диагностики, клиники и лечения. Фар-матека 2007; 11: 1—7.
6. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Адонина Е.В. Мужское здоровье: вопросы инволюции и революционные решения. Фармате-ка 2008; 9: 39—43.
7. Мамедов М.Н. Эректильная дисфункция, андроген-дефи-цитное состояние и сердечно-сосудистые заболевания: комплексный подход к проблемам мужского здоровья. Научно-методическое пособие. М: Медицинская книга 2008; 118.
8. Morales A., LunenfeldB. International Society for the Study of the Aging Male. Investigation, treatment and monitoring of late onset hypogonadism of males. Official recommendations of IS-SAM. International Society for the Study of the Aging Male. Aging Male 2002; 5: 2:74—86.
9. Wang C., Nieschlag E., Swerdloff R. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males. ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations. Eur J Endocrinol 2008; 159: 507—514.
10. Rosen R.C., Riley A., Wagner G., Osterloh I.H., Kirkpatrick J., Mishra A. The International Index of Erectile Function (IIEF): a multidimensional scale for assessment of erectile dysfunction. Urology 1997; 49: 822—830.
11. Laaksonen D.E., Niskanen R., Purnonen K., Nuyssonen K., Tuo-mainen T.P., Valkonen. Testosterone and sex-hormone-binding globulin predict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men. Diabet Care 2004; 27: 1036—1041.
12. Hak A.E., Witteman J.C.M., De Jong F.H., Geerlings M.I., Hofmann A., Pols H.A.P. Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: The Rotterdam Study. J Clin Endocrinol Metabol 2002; 87: 3632—3639.
13. Hackett Geoff. The role of androgens in men's health. A guide for healthcare professionals. National Services for Health Improvement UK 2009; 6—68.
14. HakM., Kitagawa Y., Nakamura N., Kadano M., MogamiS., Hirata C., Ichio N., Wada K. Association between serum testosterone and carotid atherosclerosis in men with type 2 diabetes. Diabet Care 2004; 26: 1869—1873.
15. Mulligan T., Frick M.F., Zuraw Q.C., Stemhagen A., Mcwhirter C. Prevalence of hypogonadism in males aged at least 45 years: the HIM study. Int J Clin Pract 2006; 60: 7: 762—769.
