CC BY
36
ORIGINAL STUDY
ВОЗМОЖНЫЕ ПУТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ИШЕМИЧЕСКИХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ПЕЧЕНИ С ПОМОЩЬЮ АГОНИСТА ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ С7070
© А.П. Довгань1, С.Н. Поветкин2, Г.А. Батищева3, А.А. Должиков1, М.В. Покровский1, Ж.С. Урожевская1
Белгородский государственный национальный исследовательский университет, г. Белгород, Россия (1)
Курский государственный медицинский университет, г. Курск, Россия (2)
Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко, г. Воронеж, Россия (3)
Как при сахарном диабете, так и при метаболическом синдроме в виде коморбидного состояния развивается жировая дистрофия печени, переходящая далее в некроз печени. В статье предложены варианты фармакологической коррекции ишемии-реперфузии печени агонистами имидазолиновых рецепторов. Материалы и методы. Эксперимент проводился на 70 крысах обоего пола, разделённых на 7 групп (п=10): интактная группа; ложноопери-рованные животные (вскрытие брюшной стенки без лигирования печёночных сосудов); группа ишемии / реперфузии без коррекции препаратами; животные, подвергшиеся ишемии / реперфузии печени + метформин (50 мг/кг); животные, подвергшиеся ишемии / реперфузии печени + моксонидин (1 мкг/кг); животные, подвергшиеся ишемии / реперфузии печени + С7070 (10 мг/кг). Для оценки использовали коэффициенты, исчисляемые из уровня печеночных трансаминаз: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ), - а также морфометрических отношений площади некроза и глубокой ишемии печени по данным гистологического исследования. Результаты. Агонист периферических имидазолиновых рецепторов С7070 в значительно большей степени снижает ишемически-реперфузионные поражения печени, в сравнении с препаратами моксонидин и метформин. Гепатопротекторный эффект С7070 снимался предварительным введением блокатора периферических имидазолиновых рецепторов. Коэффициенты АЛТ/АСТ для С7070, моксо-нидина и метформина составили соответственно 72,8/62,13; 44,99/34,20 и 36,88/21,02. Коэффициенты морфологической гепатопротекторной активности препаратов составили:
РОССИЙСКИЙ МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК |.р. PAVLOV RUSSIAN MEDICAL
имени академика И.П. Павлова. 2018. Т. 26. № 1. С. 21-35 21 BIOLOGICAL HERALD. 2018; 26(1):21-35
С7070 - 82,61, моксонидин - 72,33, метформин - 38,96. Вывод. Агонисты имидазолинвых рецепторов достоверно и значимо снижают функциональные и морфологические проявления ишемии / реперфузии печени.
Ключевые слова: ишемия печени, реперфузия печени, сахарный диабет, С7070, моксонидин, метформин, агонисты имидазолиновыхрецепторов.
POSSIBLE WAYS OF PHARMACOLOGICAL CORRECTION OF ISCHEMIC LIVER DAMAGES USING AGONIST OF PERIPHERAL IMIDAZOLINE RECEPTORS C7070
A.P. Dovgan1, S.V. Povetkin2, G.A. Batishcheva3, A.A. Dolzhikov1, M.V. Pokrovsky1, Z.S. Urozhevskaya 1
Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia (1)
Kursk State Medical University, Kursk, Russia (2)
Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko, Voronezh, Russia (3)
A comorbid condition both in diabetes mellitus and in metabolic syndrome is fatty dystrophy of the liver that further progresses to hepatic necrosis. In the article variants of pharmacological correction of ischemia-reperfusion of the liver with agonists of imidazoline receptor are proposed. Materials and Methods. The experiment was conducted on 70 rats of both sexes divided into 7 groups (n=10): intact group; pseudo-operated animals (incision of the abdominal wall without ligation of hepatic vessels); animals subject to ische-mia/reperfusion without drug correction; animals subject to ischemia/reperfusion of the liver + metformin (50 mg/kg); animals subject to ischemia/reperfusion of the liver + moxonidine (1 p,g/kg); animals subject to ischemia/reperfusion of the liver+ C7070 (10 mg/kg). For evaluation coefficients were used calculated from the level of hepatic transaminases: alaninaminotranspherase (ALT), aspartataminotranspheras (AST), - and also from morpho-metric ratios of the areas of necrosis and deep ischemia of the liver on the basis of histological examination. Results. Agonist of peripheral imidazoline receptors C7070 reduces is-chemic-reperfusion damages to the liver to a significantly larger extent than moxonidine and metformin. Hepatoprotective effect of C7070 was removed by preliminary introduction of peripheral imidazoline receptor blocker. ALT/AST coefficients for C7070, moxonidine and metformin were 72.8/62.13; 44.99/34.20 and 36.88/21.02, respectively. Coefficients of morphological hepatoprotective activity of the drugs were: C7070 - 82.61, moxonidine - 72.33, metformin - 38.96. Conclusion. Agonists of imidazoline receptors reliably and significantly reduce functional and morphological manifestations of ischemia/reperfusion of the liver.
Keywords: hepatic ischemia, hepatic reperfusion, diabetes mellitus, C7070, moxonidine, metformin, imidazoline receptor agonists.
Ишемия является как пусковым моментом, так и этапом патогенеза многих патологических состояний [1]. Как при сахарном диабете, так и при метаболическом синдроме в виде коморбидного состояния развивается жировая дистрофия печени, переходящая далее в некроз печени [2]. Препараты терапии метаболического синдрома и сахарного диабета не оказывают достаточного протекторного влияния на поражённую печень. В этой связи несомненный интерес представляет изучение возможности дополнительной фармакологической коррекции стандартной терапии бигуанидами [3].
В связи с этим изучение плейотроп-ных гепатопротекторных свойств агониста периферических имидазолиновых рецепторов С7070 видится интересным с прикладной точки зрения.
Материалы и методы
Исследование гепатотропной про-тивоишемической активности проводилось с использованием методики, описанной Д.А. Лопатиным [4]. Эксперимент проводился на 70 крысах обоего пола, разделённых на 7 групп: интактная группа, ложнооперированные животные (вскрытие брюшной стенки без лигиро-вания печёночных сосудов); животные с моделированной ишемией/реперфузией, не получающие терапию каким-либо препаратом; животные с моделированной ишемией / реперфузией, получаю-
щие терапию препаратом метформин (50 мг/кг); животные с моделированной ишемией/реперфузией, получающие терапию препаратом моксонидин (1 мкг/кг); животные с моделированной ишемией / реперфузией, получающие терапию препаратом С7070 (10 мг/кг); животные с моделированной ишемией / реперфузией, получающие терапию препаратом С7070 (10 мг/кг) с одновременным введением антагониста периферических имидазолиновых рецепторов BU224 (BU224 hydrochloridesolid, Sigma-Aldrich, Switzerland).
Все указанные дозировки соответствовали минимальной терапевтической дозе выбранного препарата с пересчётом на крыс, согласно общеупотребительным формулам. Дозировка С7070 была выбрана исходя из минимальной терапевтической дозировки ближайшего аналога - Диакам-фа (Украина).
Перед наложением модели животным однократно вводились препараты и физиологический раствор per os. Животных наркотизировали путём внутрибрю-шинного введения раствора хлоралгидрата в дозе 300 мг/кг. Наркотизированному животному выполнялась срединная лапаро-томия по белой линии живота. Тупым способом выделялась большая печёночная связка, в которой проходят основные сосуды, кровоснабжающие печень. Указанная связка пережималась атравматичным зажимом на 15 минут. После этого, содер-
ORIGINAL STUDY
жимое брюшной полости укладывалось на место, а операционная рана послойно ушивалась. Животным в течение 3 суток вводились исследуемые препараты и физиологический раствор per os.
По окончании 3 суток после эксперимента животных подвергали эвтаназии-посредством передозировки ингаляционного эфирного наркоза (диэтиловый эфир) с последующим забором крови из сердца для биохимических исследований и выделением всей печени для проведения морфологического анализа.
Смертности животных во время эксперимента не отмечалось.
Для оценки функции печени были выбраны биохимические маркёры повреждения гепатоцитов: аланинаминотрансфе-раза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ), в крови, взятой внутрисердечно у подопытных крыс непосредственно перед эвтаназией (по окончании 3 суток эксперимента) [5]. Биохимические параметры оценивались на биохимическом анализаторе Olympus AU 640. Указанные параметры определяли с использованием наборов реактивов Olympus: «AST/GOT (ASPARTATE AMINOTRANSFERASE)», «ALT/GPT (ALANINE AMINOTRANSFE-RASE)» соответственно.
Для оценки структурных изменений были сделаны гистологические срезы препаратов печени экспериментальных крыс с их последующей морфологической оценкой [6]. Морфологическая оценка структурных повреждений печени производилась на базе ОБУЗ «Областное патолого-анатомическое бюро» комитета здравоохранения Курской области согласно внутренним стандартам бюро. Препараты окрашивались стандартной смесью гемо-
токсилина и эозина с последующей цифровой микроскопией и планиметрическим расчётом обнаруженных площадей с помощью компьютерного ПО Adobe Photoshop CC (2015.2).
Для статистического анализа полученных данных применялось попарное сравнение групп с использованием T-критерия Стъюдента (для параметрических множеств) и U-критерия Манна-Уитни (для непараметрических множеств). Предварительно, были посчитаны средняя (M) и ошибка средней (m). Все расчёты проводились с использованием компьютерного ПО Statistica 10.0. Все различия, полученные в ходе сравнения параметров, полученных у разных групп животных, а также все изменения принимались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и их обсуждение
Моделирование 15-ти минутной ишемии печени с последующей реперфу-зией приводило к увеличению уровней АЛТ и АСТ на 3-и сутки эксперимента, соответственно, в 5 раз (табл. 1). Показатели ложнооперированных животных достоверно не отличались от интактных. Одновременно, морфометрические измерения площадей зоны ишемических повреждений и некроза составили 0,3 87± 0,014 и 0,207±0,021 мм2 соответственно (табл. 2).
Применение исследуемых препаратов статистически значимо снижает уровень ферментов в крови подопытных животных. Наибольшей активностью из представленных препаратов обладал С7070 (10 мг/кг), где уровень АЛТ и АСТ составил, соответственно 143,27± 16,93 и 395,85±33,31 (табл. 1). Параллельно,
С7070 значительно и достоверно снижал площадь ишемических повреждений и некроза до значений 0,058±0,029 и 0,046±0,013. Вместе с этим, моксонидин и
ORIGINAL STUDY
метформин также снижали биохимические маркеры и показатели морфометрии, но уступали С7070 (табл. 1-2).
Таблица 1
Влияние агонистов имидазолиновыхрецепторов на уровень печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) при моделировании ишемии /реперфузии печени (М±т, п=10)
Группа животных АЛТ(Ед/мл) АСТ(Ед/мл)
Интактные 1G2,89±8,82 284,14±19,36
Ложнооперированные 11G,27±21,96* 289,8G±16,29*
Ишемия/реперфузия (И/Р) 526,9G±17,97** 1G45,16±8G,G2**
И/Р+С7070 (10 мг/кг) 143,27±16,931 395,85±33,311
И/Р+Моксонидин (1 мкг/кг) 289,86±15,271 687,71±28,371
И/Р+Метформин (50 мг/кг) 332,56±22,G51 825,49±22,461
И/Р+С7070 (10 мг/кг)+BU224 (10 мг/кг) 3GG,45±19,441 798,59±21,341
Примечание: *^>0,05 в сравнении с группой интактных животных; **- p<0,05 в сравнении с группой ложнооперированных; 1 - p<0,05 в сравнении с группой ишемии/реперфузии
Для удобства оценки, целесообразно сравнить степень снижения уровня печёночных трансаминаз у разных групп животных. С этой целью возможно применение простой математической формулы:
КАЖ = 100-^^*100%
л-и АШ (к-.ть) ,
где АЛТ (эксп.) - уровень АЛТ в крови животных экспериментальных групп, АЛТ
ORIGINAL STUDY
(к-ль) - уровень АЛТ в крови животных контрольной группы.
Та же формула применима и для исследования уровня АСТ:
где АСТ (эксп.) - уровень АСТ в крови животных экспериментальных групп, АСТ (к-ль) - уровень АСТ в крови животных контрольной группы.
Tаблица 2
Влияние агонистов имидазолиновыхрецепторов на площадь зоны ишемических повреждений печени и площадь зоны некроза печёночной ткани при моделировании ишемии /реперфузии печени (m±m, п=10)
Группы животных Площадь зоны ишемических повреждений, мм2 Площадь зоны некроза, мм2
Интактные н/д н/д
Ложнооперированные н/д н/д
Ишемия/реперфузия (И/Р) 0,387±0,014 0,207±0,021
И/Р+С7070 (10 мг/кг) 0,058±0,029* 0,046±0,013*
И/Р+Моксонидин (1 мкг/кг) 0,090±0,025* 0,075±0,015*
И/Р+Метформин (50 мг/кг) 0,238±0,052* 0,125±0,020*
И/Р+С7070 (10 мг/кг)+Ви224 (10 мг/кг) 0,159±0,031* 0,104±0,008*
Примечание: *-p<G,G5 в сравнении с группой ишемии/реперфузии
Используя описанную выше формулу, нальной протекции препаратов (табл. 3). получаем следующие данные функцио-
Таблица 3
Гепатопротекторная активность С7070, моксонидина и метформина при моделировании ишемии/реперфузии печени по данным биохимических исследований (М±ш; п=10)
Коэффициент гепатопротекторной активности, Ед. C7G7G (1G мг/кг) Моксонидин (1 мкг/кг) Метформин (5G мг/кг)
КЛЛХ 72,81±1,71* 44,99±1,23 36,88±1,G2
KACT 62,13±1,34* 34,2G±1,21 21,G2±1,49
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с коэффициентами, полученными при терапии моксонидином и метоформином
Исходя из приведённых данных, становится понятным, что агонист периферических имидазолиновых рецепторов (1Я2) С7070 обладает наибольшей противоише-мической активностью среди изученных в рамках данной работы препаратов.
Для полной оценки противоишеми-ческой активности препаратов оценки аминотрансфераз недостаточно. Для оценки гепатопротекторной активности препаратов был выведен коэффициент, характеризующий степень защиты печёночной ткани от повреждений, полученных в результате ишемии и последующей реперфу-зии печени. Данный коэффициент учитывает, как зоны ишемического повреждения, так и зоны некроза.
Коэффициент высчитывался по формуле:
к=100% - - юо%)
„Чи (.К-ЛЬ.} +„ЧН [.к-ль}
где Ми(преп.) - средняя площадь ишеми-ческих повреждений печени у крыс экспериментальных групп, Мн(преп.) - средняя площадь некроза печени у крыс экспериментальных групп, Ми(к-ль) - средняя площадь ишемических повреждений печени у крыс контрольной группы, Мн(к-ль) -средняя площадь некроза печени у крыс контрольной группы.
Таким образом, мы получаем данные противоишемической и гепатопро-текторной активности исследуемых препаратов (табл. 4).
Таблица 4
Гепатопротекторная активность С7070, моксонидина и метформина при моделировании ишемии/реперфузии печени по данным морфометрических исследований (М±т; п=10)
№ п/п Группа животных Коэффициент гепатопротекторной активности, Ед.
1. И/Р+С7070 (10 мг/кг) 82,61±3,22*
2. И/Р+моксонидин (1 мкг/кг) 72,33±1,G4
3. И/Р+метформин (50 мг/кг) 38,96±5,69
Примечание: * - р<0,05 в сравнении с пп. 2 и 3.
Таким образом, среди всех изученных в рамках данного исследования препаратов, агонист периферических имидазолиновых рецепторов С7070 обладает наивысшей гепатопротекторной активностью в условиях ишемии/ ре-перфузии печени.
Полученные данные можно объяснить различием в механизмах действия препаратов. Основным в механизме действия метформина является уменьшение продукции глюкозы печенью, что, по данным многочисленных исследований, коррелирует со снижением уровня гликемии. Метформин играет роль в улучшении периферических эффектов инсулина, снижении глюконеогенеза и окислении свободных жирных кислот в печени, повышении активности анаэробного пути метаболиза глюкозы с образованием лак-тата, подавлении липолиза. В ряде исследований, проводимых in vivo и in vitro вы-
явлено активирующее влияние метформина на клеточный фермент АМФ-киназу, которая играет роль в переносе глюкозы через мембрану посредством ОЬиТ4 и окислении свободных жирных кислот. Вероятно, улучшение гликемиче-ского профиля на фоне терапии данным препаратом также связано с подобными клеточными аспектами механизма его действия. Кроме того, диметилбигуанид продемонстрировал способность уменьшать жесткость клеточных мембран, которая часто наблюдается у пациентов с сахарным диабетом и может вносить вклад в развитие его осложнений [7].
Метформин активизирует АМФ-активируемую протеинкиназу (АМФК) -печёночный фермент, играющий немаловажную роль в инсулиновой сигнализации, а также во всём энергетическом балансе организма и метаболизме глюкозы и жиров, в том числе и в печени. Активация
АМФК необходима для ингибирующего эффекта метформина на печёночный глю-конеогенез [8].
Резюмируя вышесказанное, можно утверждать, что противоишемическое действие метформина основано на кумулиро-вании энергетических запасов гепатоцитов и замедлении расходования текущих сформированных запасов питательных веществ.
Моксонидин, являясь агонистом центральных имидазолиновых рецепторов (IR1), участвует в перераспределении печёночного кровотока за счёт раскрытия коллатералей, исходящих из a. Gastrica sinistra, остававшихся свободными от пережатия. Также, дополнительная активность может быть обусловлена центральным влиянием моксонидина на раскрытие печёночных сосудов в момент реперфузии печени. Нельзя исключать и определённого влияния моксонидина на периферические имидазолиновые рецепторы [9].
Агонист периферических имидазо-линовых рецепторов (IR2) С7070 реализует своё гепатопротекторное действие при ишемии/реперфузии печени по механизмам, аналогичным при ишемизации кожного лоскута. Очевидно, что его влияние на сохранность митохондрий реализуется, в том числе, через АТФазные каналы, представленные на внешней и внутренней мембранах митохондрий. Замедление и блокирование лавинообразного тока ионов железа, в свою очередь, снижает оксида-тивный стресс со всеми его проявлениями при реперфузии печени [10].
Активация имидазолиновых рецепторов приводит к увеличению синтеза арахидоновой кислоты и ингибированию
ORIGINAL STUDY
Na+/H+ ионообменных каналов. Есть основания предполагать, что имидазолино-вые рецепторы относятся к семейству нейроцитокиновых рецепторов [11]. Активация центральных 11-рецепторов снижает артериальное давление и уменьшает частоту сердечных сокращений. Все это является следствием воздействия на периферическую симпатическую нервную систему, заключающегося в её центральном торможении.
За время известности нового поколения имидазолиновых агонистов было проведено множество доклиничеких и клинических исследований эффективности этих лекарственных препаратов.
Так, например, есть данные, что внутривенное применение моксонидина вызывает у крыс увеличение диуреза, экскреции натрия и калия. Этот эффект полностью блокировался селективным антагонистом имидазолиновых рецепторов эфароксаном и ослаблялся под влиянием блокатора а-адренорецепторов йо-химбина [12].
Центральные 11-рецепторы гипота-ламической области вовлечены в регуляцию уровня гликемии крови, что показано в эксперименте с селективным агони-стом 11-рецепторов агматином, вызывающим снижение уровня глюкозы в крови. Аналогичным действием обладает и моксонидин. Кроме того, предполагается, что имидазолиновые рецепторы локализуются в поджелудочной железе и их активация приводит к увеличению секреции инсулина [13].
Применение моксонидина у крыс линии Zucker (модель ожирения) вызывало снижение уровня гипоталамическо-го нейропептида Y, что может быть од-
ORIGINAL STUDY
ним из механизмов, объясняющих снижение массы тела на фоне терапии этим препаратом [14].
Следует отметить, что не все перечисленные эффекты можно объяснить за счет активации центральных 11 - рецепторов. По-видимому, некоторые из них, все же опосредуются а2-адренорецепторами. Кроме того, определенный вклад вносит и периферическое действие лекарств.
Представители харьковской фармакологической школы, напротив, обратили внимание на способность агонистов периферических имидазолиновых рецепторов влиять на гликемический контроль [15]. Согласно их исследованиям, препараты этой группы по своему гипоглике-мическому действию не уступают мет-формину. А вот нежелательных побочных явлений у них гораздо меньше. Кроме того, в отличие от метформина, аго-нисты периферических имидазолиновых рецепторов не вызывают гипопротеине-мию и гиперлактацидемию.
Помимо прочих локализаций, имида-золиновые рецепторы расположены и на мембранах адипоцитов - клеток жировой ткани. Стимуляция этих рецепторов приводит к усилению метаболизма липидов.
При лечении моксонидином (0,4 мг/сут) в течение 8 недель 20 пациентов с АГ наблюдалось достоверное снижение АД, но уровни общих липидов, окисленных липопротеидов низкой плотности и соотношение различными подтипов липо-протеидов низкой плотности достоверно не изменялись [16].
Ввиду вышесказанного, становится очевидным преимущество агонистов периферических имидазолиновых рецепторов (ГО.2) как препаратов, влияющих на
снижение структурных и функциональных повреждений печени в условиях её ише-мии/реперфузии.
Выводы
1. Агонист имидазолиновых рецепторов II типа С7070 в дозе 10 мг/кг в 4,5 раза предотвращает повышение уровней АЛТ и АСТ и в 2,5 раза уменьшает площади ишемических повреждений и некроза при моделировании 15-ти минутной ишемии печени. Гепатопротекторный эффект С7070 на 50% снимался антагонистом периферических имидазолиновых рецепторов BU224 (10 мг/кг).
2. Моксонидин обладает менее выраженным гепатопротекторным действием, и снижает площади ишемических повреждений и некроза до 3,9-4,5 раз. Коэффициенты гепатопротекторной активности моксонидина по данным лабораторных исследований составили соответственно 44,99 и 36,88 для АЛТ и АСТ. Коэффициент гистологической гистопротекторной активности моксонидина составляет 72,33.
3. Метформин на треть снижает площади ишемических повреждений и некроза по данным морфометрических коэффициентов и, лишь, на 50% восстанавливает уровни АЛТ и АСТ после предшествующей ишемии/реперфузии печени. Коэффициенты гепатопротек-торной активности метформина для АЛТ и АСТ составили соответственно 34,20 и 21,02. Коэффициент гистологической ге-патопротекторной активности метфор-мина составил 38,96.
4. По гепатопротекторной активности изученные препараты уступали С7070 (72,81/62,13/82,61 АЛТ/АСТ/гистология соответственно).
ORIGINAL STUDY
Литература
1. Kolmykov D.I., Alehin S.A. Ischemia / reperfusion effect on pancreatic volumetrical blood flow velocity // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2015. Vol. 1, №1. P. 42-46. doi: 10.18413/2500-235X-2015-1-4-51-56.
2. Chigunadze A.L., Artyushkova E.B., Mishustin V.N., et al. Experimental justification of new way of pharmacological correction for contact frostbite using DSLET opioid peptide and serotonin adipinate to enhance surgycal treatment // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016. Vol. 2, №2. P. 3-19.
3. Ragulina V.A., Kostina D.A., Dovgan A.P., et al. Nuclear factor kappa B as a potential target for pharmacological correction endothelium-associated pathology // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2017. Vol. 3, №1. P. 114-124. doi:10.18413/2500-235X-2017-3-1-114-124.
4. Алехин С.А., Лопатин Д.В., Покровский М.В., и др.Влияние дистантного ишемического прекондиционирования на морфофункциональные показатели и экс-перссию фактора антиапоптоза в печени после перенесенного эпизода ише-мии/реперфузии // Научные ведомости Белгородского государственного университета. 2012. Т. 141, №22. С. 84-88.
5. Абрашова Т.В., Гущин Я.А., Ковалева М.А., и др. Физиологические, биохимические и биометрические показатели нормы экспериментальных животных. СПб.: ЛЕМА, 2013.
6. Бивалькевич Н.В. Закономерности структурно-функциональной реорганизации печени при формировании диет-индуцированной неалкогольной жировой болезни печени у крыс: дис. ... канд. биол. наук. Владивосток, 2015.
7. Зилов А.В., Терехова А.Л. Мет-формин - 50 лет в клинической практике // Лечащий врач. 2008. №3. С. 16-19.
8. Kirpichnikov D.I., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin: an update // Ann. Intern. Med. 2002. Vol. 137, №1. P. 25-33.
9. Chan C.K., Head G.A. Relative importance of central imidazoline receptors for antihypertensive effects of moxonidine and rilme-nidine // J. Hypertens. 1996. №14. P. 855-864.
10. Свободные радикалы и антиокси-данты в химии, биологии и медицине: материалы Международной научно-практической конференции 1-4 октября 2013 г. Ч. 2. Новосибирск: НГПУ, 2013.
11. Ernsberger P. The II-Imidazoline Receptor and Its Cellular Signaling Pathways // Arm. N.Y. Acad. Sci. 1999. №881. Р. 35-53.
12. Amann K., Nichols C., Tornig J., et al. Effect of ramipril, nifedipine, and moxonidine on glomerular morphology and podocyte structure in experimental renal failure // Nephrol. Dial Transplant. 1996. №11. Р. 1003-1011.
13. Bing C., King P., Pickavance L., et al. The effect of moxonidine of feeding and body fat in obese Zucker rats; role of hypo
thalamic NPY neurons // Br. J. Pharmacol. 1999. №127. Р. 35-42.
14. Bauduceau B., Mayaudon H., Dupuy O. Rilmenidine in hypertensive type 2 diabetic: a controlled pilot study versus captopril // J. Cardivasc. Risk. 2000. №7. Р. 57-61.
15. Калинкина Н.В. Дисфункция эндотелия как один из возможных патогенетических механизмов повреждения сердца антрациклинами // Украинский кардиологический журнал. 2000. №5-6. С. 69-71.
16. Кондратьева Л.В. Метформин -испытание временем // РМЖ. 2007. №27. С. 2098.
References
1. Kolmykov DI, Alehin SA. Ischemia / reperfusion effect on pancreatic volumetrical blood flow velocity. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2015; 1(1): 42-6. doi:10.18413/2500-235X-2015-1-4-51-56.
2. Chigunadze AL, Artyushkova EB, Mishustin VN, et al. Experimental justification of new way of pharmacological correction for contact frostbite using DSLET opioid peptide and serotonin adipinate to enhance surgycal treatment. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016; 2(2):3-19.
3. Ragulina VA, Kostina DA, Dovgan AP, et al. Nuclear factor kappa B as a potential target for pharmacological correction en-dothelium-associated pathology. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2017;3(1):114-24. doi:10.18413/2500 -235X-2017-3-1-114-124.
4. Alyokhin SA, Lopatin DV, Pokrovsky MV, et al. The Influence of distant ishemic preconditioning on the morphological and functional indicators and the expersion of factor antiapoptosis in the liver after an episode of ischemia/reperfusion injury. Bulletin of Belgorod State University. 2012; 141(22):84-8. (In Russ).
5. Abrasheva TV, Gushchin YA, Kovaleva MA, et al. Physiological ecological, biochemical and biometric indices of the norms of experimental animals. Saint-Petersburg: LEMA; 2013. (In Russ).
6. Bivalkevich NV. Zakonomernosti struk-turno-funkcional 'noi reorganizacii pecheni krys pri formirovanii diet-inducirovannoi nealco-gol 'noi zhirovoi bolezni pecheni u krys [dissertation]. Vladivostok; 2015. (In Russ).
7. Zilov AV, Terechova AL. Metformin - 50 let v klinicheskoi praktike. Lechashchii vrach. 2008;3:25-33. (In Russ).
8. Kirpichnikov DI, McFarlane SI, Sowers JR. Metformin: an update. Ann Intern Med. 2002;137(1):25-33.
9. Chan CK, Head GA. Relative importance of central imidazoline receptors for antihypertensive effects of moxonidine and rilmenidine. J Hypertens. 1996;14:855-64.
10. Svobodnye radicaly i antioksidanty v chimii, biologii i medicine: materialy Mezhdu-narodnoj nauchno-prakticheskoj konferencii 1.10.2013-4.10.2013.Novosibirsk; 2013. (In Russ).
11. Ernsberger P. The II-Imidazoline Receptor and Its Cellular Signaling Pathways. Arm NY Acad Sci. 1999;881:35-53.
12. Amann K, Nichols C, Tornig J, et al. Effect of ramipril, nifedipine, and moxonidine on glomerular morphology and podocyte structure in experimental renal failure. Nephrol Dial Transplant. 1996;11:1003-11.
13. Bing C, King P, Pickavance L, et al. The effect of moxonidine of feeding and body fat in obese Zucker rats; role of hypothalamic NPY neurons. Br J Pharmacol. 1999;127: 35-42.
ORIGINAL STUDY
14. Bauduceau B, Mayaudon H, Dupuy O. Rilmenidine in hypertensive type 2 diabetic: a controlled pilot study versus captopril. J CardivascRisk. 2000; 7:57-61.
15. Kalinkina NV. Disfunkcija endo-telija kak odin iz vozmozhnych mechaniz-mov povrezhdenija serdca. Ukrainskij kardio-logi-cheskij zhurnal. 2000; 5-6:69-71. (In Ukrainian).
16. Kondratijeva LV. Metformin -ispytanie vremenem. Russkij medicinskij zhurnal. 2007;27:2098. (In Russ).
Дополнительная информация [Additional Info]
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, о которых необходимо сообщить, в связи с публикацией данной статьи. [Conflict of interests. The authors declare no actual and potential conflict of interests which should be stated in connection with publication of the article.]
Благодарности. Исследование проводилось в рамках совместной работы по договору №14411.2049999.19.109 «Доклиническое исследование антидиабетического фармацевтического препарата - Агониста Имидазолиновых рецепторов» от 10 декабря 2014 года. Авторы высоко оценивают региональное Патологоанатомическое Бюро Комитета здравоохранения Курской области за помощь в морфологическом анализе препаратов печени крыс. [Acknowledgments. The study was conducted within the frames of a joint work under Contract №14411.2049999.19.109 «Preclinical Study of An ti-diabetic Pharmaceutical Drug - Agonist of Imidazoline Receptors» of December 10, 2014. The authors appreciate Regio nal Pathologoanatomical Bureau of Healthcare Committee of Kursk region for assistance in morphological analysis of preparations of rats' livers.]
Информация об авторах [Authors Info]
Довгань А.П. - ассистент кафедры фармакологии и клинической фармакологии НИУ «БелГУ», г. Белгород, Российская Федерация. [Dovgan A.P. - Assistant of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russian Federation.] SPIN 9406-8460,
ORCID ID 0000-0002-6941-4020, Researcher ID B-9604-2018. E-mail: [email protected]
Поветкин С.В. - д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии ФГБОУ ВО КГМУ, г. Курск, Российская Федерация. [Povetkin S.V. - MD, Grand PhD, Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology, Kursk State Medical University, Kursk, Russian Federation.] SPIN 5412-3120,
ORCID ID 0000-0002-1302-9326, Researcher ID G-2959-2013.
Батищева Г.А. - д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Бурденко, г. Воронеж, Российская Федерация. [Batishcheva GA. - MD, Grand PhD, Professor, Head of the Department of Clinical Pharmacology, Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko, Voronezh, Russian Federation.]
SPIN 2285-1917,
ORCID ID 0000-0003-4771-7466, Researcher ID: N-5230-2016.
Должиков А.А. - д.м.н., профессор кафедры анатомии и гистологии НИУ «БелГУ», г. Белгород, Российская Федерация. [Dolzhikov AA. - MD, Grand PhD, Professor of the Department of Anatomy and Histology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russian Federation.] SPIN 7584-3080,
ORCID ID 0000-0001-8866-8993, Researcher ID A-6579-2017.
Покровский М.В. - д.м.н., профессор, зав. кафедрой фармакологии НИУ «БелГУ», Россия, г. Белгород. [Pokrovsky MV. - MD, Grand PhD, Professor, Head of the Department of Pharmacology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russian Federation.] SPIN 9201-3580,
ORCID ID 0000-0002-1493-3376, Researcher ID A-4427-2017.
Урожевская Ж.С. - аспирант кафедры фармакологии и клинической фармакологии НИУ «Бел-ГУ», г. Белгород, Российская Федерация. [Urozhevskaya ZS. - Postgraduate student of the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russian Federation.]
SPIN 3360-1887,
ORCID ID 0000-0002-5874-1763, Researcher ID C-5466-2018.
Цитировать: Довгань А.П., Поветкин С.Н., Батищева Г.А., Должиков А.А., Покровский М.В., Урожевская Ж. С. Возможные пути фармакологической коррекции ишемических повреждений печени с помощью агониста периферических имидазолиновых рецепторов С7070 // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2018. Т. 26, №1. С. 21-35. doi: 10.23888/PAVLOVJ201826121-35.
To cite this article: Dovgan AP, Povetkin SV, Batishcheva GA, Dolzhikov AA, Pokrovsky MV, Urozhevskaya ZS. Possible ways of pharmacological correction of ischemic liver damages using agonist of peripheral imidazoline receptors C7070. I.P. Pavlov Medical Biological Herald. 2018;26(1):21-35. doi: 10.23888/ PAVL0VJ201826121-35.
Принята в печать/Accepted: 31.03.2018
