CC BY
201
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.441-008.64-085.357-036.8
ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ МОНОТЕРАПИИ СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА L-ТИРОКСИНОМ
Будневский А.В., Кравченко А.Я., Дробышева Е.С., Феськова А.А.
ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России, 394036, г. Воронеж
Для корреспонденции: Феськова Анна Александровна — аспирант каф. факультетской терапии; e-mail: [email protected]
Вопрос о необходимости коррекции субклинического гипотиреоза в 2012 г. решился в пользу назначения заместительной терапии L-тироксином всем пациентам. Вместе с тем достичь нормализации многих показателей метаболизма удается не всегда. Целью настоящей статьи явился поиск и анализ данных о возможных механизмах неэффективности заместительной гормональной терапии L-тироксином для изменения тактики лечения пациентов с субклиническим гипотиреозом.
Ключевые слова: субклинический гипотиреоз; L-тироксин; дейодиназы.
Для цитирования: Клин. мед. 2015; 93 (10): 14—18.
POSSIBLE CAUSES OF INEFFICIENT MONOTHERAPY OF SUBCLINICAL HYPOTHYROIDISM WITH L-THYROXIN
Budnevsky A.V., Kravchenko A.Ya., Drobysheva E.S., Fes'kova A.A.
N.N.Burdenko Voronezh State Medical Academy, Voronezh, Russia Correspondence to: Anna A. Fes'kova — MD; e-mail: [email protected]
Substitution therapy with L-thyroxin was recognized in 2012 to be the method of choice for the treatment of subclinical hypothyroidism. However it does not always allow to achieve normalization of all metabolic parameters. The aim of our work was to search for and analyze data on the possible mechanisms responsible for the failure of replacement hormonal therapy with L-thyroxin with a view to changing the therapeutic strategy for patients with subclinical hypothyroidism.
Key words: subclinical hypothyroidism; L-thyroxin; deiodinases.
Citation: Klin. med. 2015; 93 (10): 14—18. (in Russian)
Тиреоидный статус при субклиническом гипотиреозе (СГТ) характеризуется повышением в крови уровня тиреотропного гормона (ТТГ) при нормальном уровне тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) [1]. Термин относительно недавно вошел в практику благодаря появлению новых высокоточных методов лабораторной диагностики и сразу же вызвал к себе интерес эндокринологов, кардиологов, терапевтов и врачей других специальностей. Несколько крупномасштабных исследований посвящено изучению распространенности СГТ. Результаты первого из них — Викгемского исследования — были опубликованы в 1977 г. Из 2779 обследованных старше 18 лет СГТ был выявлен у 4—5% женщин в возрасте от 18 до 44 лет, 8—10% женщин в возрасте от 45 до 74 лет, 17,4% женщин старше 75 лет, 1—3% мужчин в возрасте от 18 до 65 лет и 6,2% мужчин старше 65 лет [2]. В 80-е годы прошлого столетия, по данным Фремингемского исследования, распространенность СГТ у людей пожилого возраста составила 10,3%. Среди 2139 обследованных старше 60 лет у 13,6% женщин и 5,7% мужчин был выявлен СГТ [3]. По данным исследования КИЛШ8 III (2002), у 4,3% из 17 353 обследованных старше 12 лет обнаружен СГТ
[4]. Согласно данным, полученным в исследовании ЕИС-ЫогМк (2010), 4,6% из 5206 мужчин и 8,8% из 6348 женщин в возрасте от 45 до 79 лет страдают СГТ
[5]. Метаанализ проведенных исследований позволяет считать СГТ одним из наиболее часто встречающихся
нарушений функции щитовидной железы (ЩЖ), более распространенным у женщин и людей обоего пола пожилого возраста. Следствием высокой распространенности СГТ является частое его сочетание с другими заболеваниями. На фоне минимальных отклонений ти-реоидного статуса происходят выраженные нарушения функций всех органов и систем и изменение всех видов обмена веществ, что ухудшает течение и прогноз многих заболеваний [6—8]. По данным популяционных исследований, в 5—15% случаев субклиническая гипофункция ЩЖ переходит в манифестную форму [9].
При СГТ отмечаются диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка [10, 11], снижение индекса систолической дисфункции миокарда левого желудочка [12], уменьшение эластичности артерий [13], нарушение эндотелийзависимой вазодилатации [14]. Эти изменения могут служить патогенетической основой развития сердечно-сосудистых заболеваний при СГТ. В связи с этим представляется актуальным дальнейшее исследование значимости раннего выявления и назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) для предупреждения развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Изменение функций желудочно-кишечного тракта при дефиците тиреоидных гормонов изучалось в небольшом количестве работ. В ходе этих исследований установлено, что при дефиците тиреоидных гормонов происходит гиперсекреция соляной кислоты, что повы-
шает риск развития, частоту обострений и осложнений язвенной болезни желудка [15].
У пациентов с бронхиальной астмой (БА) при дефиците тиреоидных гормонов отмечается уменьшение количества иммуноглобулинов класса Е в крови [16]. Это дает основание предположить, что степень иммунного воспаления должна уменьшаться, течение БА — улучшаться, однако степень контроля БА у пациентов с гипотиреозом ниже, чем у пациентов с эутиреоидным статусом. И. А. Камаева и Н.Л. Шапорова [17] связывают учащение приступов удушья, увеличение потребности в Р2-агонистах, уменьшение длительности ремиссии и снижение потоковых показателей с отеком слизистой оболочки бронхов, обусловленным микседемой [18]. По данным ряда исследований, включение Ь-тироксина в комплексную терапию заболеваний органов дыхания улучшает клиническое течение бронхолегочных заболеваний [17—20].
В. А8уоЫ и соавт. [21] в результате обследования 29 480 пациентов обнаружили у обследованных с СГТ более высокую распространенность хронической болезни почек (ХБП), чем у пациентов с эутиреозом [21]. На фоне субклинической гипофункции ЩЖ у пациентов с ХБП отмечаются более высокий уровень креатинина в крови, более выраженная протеинурия и большее снижение скорости клубочковой фильтрации, чем у пациентов с ХБП и нормальным тиреоидным статусом [22, 23].
При СГТ снижается экспрессия генов рецепторов липопротеинов [24], угнетается активность стерол-связывающего регуляторного белка-2 [25], холестерин-эфирного транспортного белка [26], печеночной липазы [27]. Вследствие этих изменений развивается дисли-пидемия с повышением концентрации в крови общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) и холестерина липопротеинов очень низкой плотности. Такое нарушение липидного обмена обусловливает риск развития атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.
В отдельных работах указывается на изменения углеводного обмена при СГТ, которые характеризуются формированием инсулинорезистентности и как следствие гиперинсулинемии [28]. У пациентов с сахарным диабетом в сочетании с СГТ сложнее достигается контроль гликемии [29].
Имеющиеся данные о неблагоприятном влиянии субклинической формы гипофункции ЩЖ на течение заболеваний других органов и систем и некоторые виды обмена веществ не оставляют сомнений в необходимости ее выявления и своевременной коррекции ти-реоидного статуса. Несмотря на это, долгое время при СГТ лечение проводилось только у беременных. Накопленные за последние 20 лет данные свидетельствуют в пользу коррекции СГТ у всех пациентов. Восстановление эутиреоидного статуса позволяло в большинстве случаев добиться нормализации показателей липидно-го и углеводного обмена, а также улучшить течение и прогноз сопутствующих заболеваний [19, 30, 31].
S. Razvi и соавт. [32] по результатам рандомизированного двойного плацебо-контролируемого исследования влияния терапии СГТ L-тироксином в дозе 100 мкг/сут в течение 12 нед у 100 пациентов выявили улучшение показателей липидного профиля в группе пациентов, получавших ЗГТ, по сравнению с группой плацебо. Благоприятный эффект ЗГТ отметили по итогам своего исследования M. Adrees и соавт. [33]: терапия СГТ L-тироксином в течение 18 мес у 56 обследованных женщин привела к значительному снижению уровня ОХС, ХС ЛПНП и ТГ. D. Shin et al. [34] оценивали прогрессирование ХБП у 113 пациентов (77 женщин и 36 мужчин). Проведение ЗГТ способствовало снижению темпов прогрессирования ХБП (-4,31 мл/мин/1,73 м2 в год ± 0,51 против -1,08 ± 0,36 мл/мин/ 1,73 м2 в год). M. Krysicki и соавт. [35] при исследовании влияния терапии СГТ L-тироксином в течение 6 мес обнаружили у пациентов улучшение систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии, уменьшение количества эпизодов наджелудочковых и желудочковых аритмий по результатам суточного монитори-рования ЭКГ. А.А. Феськова и М.Ю. Каверзина [36], А.В. Будневский и соавт. [37] при оценке особенностей клинико-инструментальных показателей и влияния на них ЗГТ L-тироксином у 107 пациентов с ишемической болезнью сердца и СГТ отметили уменьшение количества эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ и снижение уровня атерогенных липопротеинов в группе пациентов с СГТ, получавших L-тироксин в дозе 12,25— 25 мкг/сут в течение 12 мес, по сравнению с группой пациентов, не получавших ЗГТ. Вышедшие в 2012 г. рекомендации Европейской тиреоидной ассоциации (ЕТА) по лечению СГТ, опубликованные в журнале «Клиническая и экспериментальная тиреоидология» в 2013 г. [38], стали логичным итогом проведенных ранее исследований. Согласно этим рекомендациям, СГТ требует назначения ЗГТ всем пациентам в суточной дозе 1,5 мкг/кг, что составляет для мужчин 100— 125 мкг/сут и для женщин 75—100 мкг/сут.
В то же время имеются данные, опровергающие целесообразность заместительной гормональной терапии СГТ. Так, W. Kong и соавт. [39] в результате двойного слепого плацебо-контролируемого исследования сделали вывод о неэффективности терапии СГТ L-тироксином (по шкале QALY, динамике массы тела, липидного спектра и др.) в течение 6 мес, однако небольшой срок исследования не позволяет сделать однозначный вывод об отсутствии позитивного эффекта ЗГТ. Вместе с тем еще до выхода в свет новых рекомендаций ЕТА по терапии СГТ некоторые исследования не демонстрировали положительного эффекта ЗГТ L-тироксином. Так, например, M. Prats Julià [40] не отметила снижения уровня ОХС и ХС ЛПНП у пациентов с СГТ, получавших L-тироксин в течение двух лет. Позднее P. Anagnostis и соавт. [41] не выявили положительной динамики уровня ОХС, ХС ЛПНП, ТГ,
инсулинорезистентности у 32 женщин с СГТ, получавших в течение 6 мес L-тироксин. G. Brenta и соавт.
[42] при исследовании активности печеночной липазы, липидного обмена и инсулинорезистентности при СГТ, а также динамики этих показателей после ЗГТ при СГТ L-тироксином в течение 6 мес отметили снижение активности печеночной липазы и повышение уровня ХС ЛПНП. По итогам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования влияния терапии L-тироксином в течение 6 мес на уровень го-моцистеина у пациентов с СГТ S. Meek и R. Smallridge
[43] не наблюдали изменения этого показателя. A. Pérez и соавт. [44] оценивали риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СГТ в течение 3—6 мес после проведенной ЗГТ L-тироксином. В связи с тем, что уровень гомоцистеина и атерогенных липо-протеинов на фоне коррекции тиреоидного статуса не изменился, авторы сделали вывод, что ЗГТ субклинической гипофункции ЩЖ не способствует снижению сердечно-сосудистого риска [44].
Неэффективность ЗГТ L-тироксином при субклинической гипофункции ЩЖ может быть обусловлена как разной чувствительностью методов диагностики, так и неправильно подобранной дозой препарата. Также могли сыграть свою роль незначительные, на первый взгляд, детали: нарушение техники забора крови, исходный уровень ТТГ, время приема L-тироксина пациентом. Имеется еще ряд факторов, которые невозможно устранить ни с учетом соблюдения рекомендованных условий забора крови, ни с помощью подбора адекватного режима дозирования L-тироксина, ни благодаря применению более чувствительных методов диагностики. Эти факторы связаны с нарушениями процесса образования Т3 из Т4 на уровне периферических тканей. ЩЖ синтезирует преимущественно Т4, количество Т3, синтезируемого ЩЖ, в 10 раз меньше. Вследствие дефекта йодтиронин-селено-дейодиназной системы — ферментной системы, обеспечивающей дейодирование тироксина с образованием Т3 на уровне периферических тканей , не происходит образования достаточного количества Т3. Следовательно, при нормальном уровне тиреоидных гормонов наблюдаются изменения метаболизма, характерные для манифестного гипотиреоза. В настоящее время известно 3 типа дейодиназ: D1, D2 и D3. Каждый тип экспрессируется в определенных тканях. D1 встречается преимущественно в клетках печени и почек, D2 наиболее распространена в клетках центральной нервной системы, коже, адипоцитах бурой жировой ткани, костной ткани, гипофизе, менее — в кардиомиоцитах и поперечнополосатой скелетной мускулатуре. D3 функционирует на этапе эмбриогенеза [45]. Около 30—40% внетиреоидного образования Т3 происходит посредством дейодиназы D1, 60—70% — при участии дейодиназы D2.
Если имеет место дефект ферментной системы дей-одирования, то насколько целесообразна монотерапия L-тироксином? Не рациональнее ли назначение комбинации левотироксина и Т3? Вопрос об использовании
Т3 в лечении гипотиреоза возник еще в 90-х годах прошлого века. При пероральном приеме Т3 биодоступность составляет 95%, большая часть связывается с белками плазмы, начальные проявления развиваются через 4—8 ч, достигая максимума на 2—3-е сутки, период полувыведения составляет 36 ч. Указанные особенности фармакокинетики обусловливают трудности в подборе дозы Т3, частый прием препарата, непредсказуемость биологического/лечебного эффекта. Имеющийся опыт применения Т3 показал, что во время терапии Т3 очень часто возникают такие нежелательные эффекты, как тахикардия, артериальная гипертензия и учащение эпизодов загрудинной боли у пациентов со стенокардией. Эти недостатки привели к тому, что интерес к использованию Т3 при лечении гипотиреоза был до недавнего времени утерян. Наличие жалоб, характерных для гипотиреоза, у 5—10% пациентов с достигнутым на фоне приема L-тироксина эутиреоидным статусом потребовало изменения тактики ведения таких больных. Итог анализа проведенных исследований и публикаций, посвященных проблеме комбинированной терапии гипотиреоза, был сформулирован в 2012 г. в виде рекомендаций ЕТА по комбинированной терапии Т4+Т3. Согласно рекомендациям, комбинированная терапия Т4+Т3 может быть рекомендована в качестве экспериментального подхода у комплаентных пациентов, получающих L-тироксин, при наличии сохраняющихся жалоб, несмотря на нормализацию уровня ТТГ. Соотношение Т4:Т3 должно равняться 13:1 и 20:1, что наиболее приближено к физиологическому соотношению. При отсутствии эффекта комбинированной терапии в течение 3 мес ее рекомендуется отменить [46].
Исследования, посвященные изучению эффективности комбинированной терапии Т4+Т3 при СГТ, единичны. Имеющиеся данные не свидетельствуют о преимуществе комбинированной терапии Т4+Т3 перед монотерапией L-тироксином. В 2004 г. W. Siegmund и соавт. [47] провели рандомизированное перекрестное двойное слепое исследование по изучению эффективности монотерапии L-тироксином и комбинированной терапии Т4+Т3 у больных СГТ. Обследованы 23 пациента, которые были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 12 пациентов, получающих монотерапию L-тироксином, 2-ю — 11 пациентов, получающих комбинированную терапию Т4+Т3. Через 12 и 24 нед сравнили показатели метаболизма, когнитивных функций и психологического статуса; при этом преимуществ одного варианта терапии СГТ перед другим не выявлено [47]. Естественно, по результатам одного исследования нельзя судить о нецелесообразности назначения комбинированной терапии. Эта проблема требует дальнейшего изучения.
Немногочисленные данные о возможностях комбинированной терапии СГТ при наличии патогенетической основы неэффективности монотерапии L-тироксином требуют более детального изучения с целью коррекции подхода к лечению больных СГТ, повышения эффективности лечения и улучшения качества жизни пациентов с СГТ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз: Руководство для врачей. М.: РКИ Северо пресс; 2002.
2. Tunbridge W.M., Evered D. C., Hall R. et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1977; 7: 481—93.
3. Sawin C.T., Castelli W.P., Hershman J.M. et al. The aging thyroid. Thyroid deficiency in the Framingham Study. Arch. Intern. Med. 1985; 145 (8): 1386—8.
4. Hollowell J. G., Staehling N. W., Flanders W. D. et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 489—99.
5. Boekholdt S.M., Titan S.M., Wiersinga W.M. et al. Initial thyroid status and cardiovascular risk factors: the EPIC-Norfolk prospective population study. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2010; 72: 404—10.
6. Будневский А.В., Грекова Т.И., Бурлачук В.Т. Гипотиреоз и синдром нетиреоидных заболеваний. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2004; 1: 5.
7. Будневский А.В., Грекова Т.И., Бурлачук В.Т. Гипотиреоз и не-тиреоидныезаболевания. М.; 2003.
8. Дробышева Е.С., Семынина Н.М., Чернов А.В. Распространенность и клинические аспекты кордарон-ассоциированных тире-опатий у женщин в постменопаузе с фибрилляцией предсердий и сопутствующей патологией. Молодой ученый. 2014; 5: 141—3.
9. Arem R., Escalante D. Subclinical hypothyroidism: epidemiology, diagnosis, and significance. Adv. Intern. Med. 1996; 41: 213—50.
10. Aghini-Lombardi F., Di Bello V., Talini E. et al. Early textural and functional alterations of left ventricular myocardium in mild hypothyroidism. Eur. J. Endocrinol. 2006; 155(1): 3—9.
11. Будневский А.В., Каверзина М.Ю., Феськова А. А. Клинико-патогенетические взаимосвязи субклинического гипотиреоза и сердечно-сосудистой патологии. Врач-аспирант. 2014; 64(2): 47—52.
12. Monzani F. Effect of levothyroxine replacement on lipid profile and intima-media thickness in subclinical hypothyroidism: A doubleblind, placebo-controlled study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(5): 2099—106.
13. Owen P.J.D., Rajiv C., Vinereanu D. et al. Subclinical hypothyroidism, arterial stiffness and myocardial reserve. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91(6): 2126—213.
14. Taddei S., Caraccio N., Virdis A. et al. Impaired endothelium-depen-dent vasodilatation in subclinical hypothyroidism: beneficial effect of levothyroxine therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 3731—7.
15. Hernandez D.E., Walker C.H., Mason G.A. Influence of thyroid states on stress gastric ulcer formation. Life Sci. 1988; 42(18): 1757—64.
16. Шубина О.В. Клинико-иммунологические особенности течение бронхиальной астмы в сочетании с гипотиреозом: Дисс. ... канд. мед. наук. М.; 2010.
17. Камаева И.А., Шапорова Н.Л. Возможные механизмы влияния патологии щитовидной железы на течение бронхиальной астмы. Вестник современной клинической медицины. 2012; 5(2): 15—8.
18. Manzolli S., Masedo-Soares M.F., Vianna E.O. et al. Allergic airway inflammation in hypothyroid rats. Clin. Immunol. 1999; 104 (3, pt 1): 595—600.
19. Ильина О.Ю., Кагарлицкая В.А., Трофимов В.И. Клинические особенности течения ХОБЛ в сочетании с патологией щитовидной железы. В кн.: Материалы 10-го Национального конгресса по болезням органов дыхания. 1—4 ноября 2000. С.-Петербург. М.; 2000:
20. Будневский А.В., Овсянников Е.С., Чернов А.В., Дробышева Е.С. Диагностическое значение биомаркеров системного воспаления при хронической обструктивной болезни легких. Клиническая медицина. 2014; 92 (9): 16—21.
21. Asvold B.O., Bjoro T., Vatten L.J. Association of thyroid function with estimated glomerular filtration rate in a population-based study: the HUNT study. Eur J. Endocrinol. 2011; 164:101—5.
22. Kim E.O., Lee I.S., Choi Y.A. et al. Unresolved subclinical hypo-thyroidism is independently associated with progression of chronic kidney disease. Int. J. Med. Sci. 2014; 11(1): 52—9.
23. Meuwese C.L., Gussekloo J., de Craen A. J. et al. Thyroid status and renal function in older persons in the general population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(8): 2689—96.
24. Walton K.W., Scott P.J., Dykes P.W. et al. The significance of alterations in serum lipids in thyroid dysfunction. II. Alterations of the metabolism and turnover of 131I-low-density lipoproteins in hypothyroidism and thyrotoxicosis. Clin. Sci. 1965; 29: 217—24.
25. Shin D.-J., Osborne T.F. Thyroid hormone regulation and cholesterol metabolism are connected through regulatory element-binding protein-2 (SREBP-2). J. Biol. Chem. 2003; 278: 34114—8.
26. Tan K.C., Shiu S.W., Kung A.W. Plasma cholesteryl ester transfer protein activity in hyper- and hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83: 140—3.
27. Zambon A., Bertocco S., Vitturi N. et al. Relevance of hepatic lipase to the metabolism of triacylglycerol rich lipoproteins. Biochem. Soc. Trans. 2003; 31: 1070—4.
28. Brenta G. Why can insulin resistance be a natural consequence of thyroid dysfunction? J. ThyroidRes. 2011; doi: 10.4061/2011/152850 2011: 212—9.
29. Billic-Komarica E., Beciragic A., Junuzovic D. The Importance of HbA1c control in patients with subclinical hypothyroidism. Mater. Sociomed. 2012; 24(4): 212—9.
30. Будневский А.В., Каверзина М.Ю. Качество жизни и особенности терапии субклинического гипотиреоза у больных ишемиче-ской болезнью сердца. Прикладные информационные аспекты медицины. 2011; 14(1): 52—7.
31. Петунина Н.А., Альтшулер Н.Э. Сравнительный анализ уровня адипонектина, лептина, резистина, показателей липидного обмена и инсулинорезистентности при субклиническом гипотиреозе в зависимости от наличия/отсутствия заместительной терапии левотироксином. Consilium Medicum. 2013; 15(4): 12—5.
32. Razvi S., Ingoe L., Keeka G. et al. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(5): 1715—23.
33. Adrees M. I., Gibney J., El-Saeity N. et al. Effects of 18 months of L-T4 replacement in women with subclinical hypothyroidism. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2009; 71 (2): 298—303.
34. Shin D. H., Lee M. J., Lee H. S. et al. Thyroid hormone replacement therapy attenuates the decline of renal function in chronic kidney disease patients with subclinical hypothyroidism. Thyroid. 2013; 23(6): 654—61.
35. Krysicki M., Slusarczyk E., Popowicz B. et al. Effect of subclinical hypothyroidism treatment on selected cardiovascular parameters. Pol. Merkur. Lek. 2014; 37(217): 17—23.
36. Феськова А. А., Каверзина М. Ю. Особенности клинической картины, инструментальных показателей и качество жизни больных субклиническим гипотиреозом и патологией сердечнососудистой системы. Молодой ученый. 2014; 17: 210—3.
37. Будневский А.В., Кравченко А.Я., Феськова А.А., Дробышева Е.С. Дислипидемия при субклинической гипофункции щитовидной железы и эффективность ее коррекции заместительной терапией L-тироксином. Молодой ученый. 2014; 17: 138—41.
38. Фадеев В.В. По материалам клинических рекомендаций по субклиническому гипотиреозу европейской тиреоидной ассоциации 2013 года. Клиническая и экспериментальная тиреоидоло-гия. 2013; 4: 10—4.
39. Kong W.M., Sheikh M.H., Lumb P.J. et al. A 6-month randomized trial of thyroxine treatment in women with mild subclinical hypo-thyroidism. Am. J.Med 2002; 112: 348—54.
40. Prats Juliá M. Effect of treatment with levothyroxine in the lipid profile of the patients with subclinical hypothyroidism. Endocrinol Nutr. 2009; 56(1): 13—7.
41. Anagnostis P., Efstathiadou Z.A., Slavakis A., Selalmatzidou D., Poulasouchidou M., Katergari S. et al. The effect of L-thyroxine substitution on lipid profile, glucose homeostasis, inflammation and coagulation in patients with subclinical hypothyroidism. Int. J. Clin. Pract. 2014; 68(7): 857—63.
42. Brenta G., Berg G., Arias P., Zago V., Schnitman M., Muzzio M. L. et al. Lipoprotein alterations, hepatic lipase activity, and insulin sensitivity in subclinical hypothyroidism: response to L-T(4) treatment. Thyroid. 2007; 17(5): 453—60.
43. Meek S., Smallridge R.C. Effect of thyroid hormone replacement on methionine-stimulated homocysteine levels in patients with subclini-cal hypothyroidism: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Endocr. Pract. 2006; 12(5): 529—34.
44. Pérez A., Cubero J. M., Sucunza N., Ortega E., Arcelús R., Rodriguez-Espinosa J. et al. Emerging cardiovascular risk factors in subclinical hypothyroidism: lack of change after restoration of euthyroidism.Metabolism. 2004; 53(11): 1512—5.
45. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Фундаментальная и клиническая тироидология. М.: ОАО «Издательство "Медицина"»; 2007.
46. Фадеев В. В. По материалам клинических рекомендаций Европейской тиреоидной ассоциации по использованию комбинированной терапии L-T4+L-T3 в лечении гипотиреоза. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2012; 8(2): 14—7.
47. Siegmund W., Spieker K., Weike A. I., Giessmann T., Modess C., Dabers T. et al. Replacement therapy with levothyroxine plus triio-dothyronine (bioavailable molar ratio 14: 1) is not superior to thy-roxine alone to improve well-being and cognitive performance in hypothyroidism. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2004; 60(6): 750—7.
REFERENCES
1. Fadeev V. V., Mel'nichenko G.A. Hypothyroidism: A Guide for Physicians. [Gipotiroz: Rukovodstvo dlya vrachey]. Moscow: RKI Severo press; 2002. (in Russian)
2. Tunbridge W.M., Evered D. C., Hall R. et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 1977; 7: 481—93.
3. Sawin C.T., Castelli W.P., Hershman J.M. et al. The aging thyroid. Thyroid deficiency in the Framingham Study. Arch. Intern. Med. 1985; 145 (8): 1386—8.
4. Hollowell J. G., Staehling N. W., Flanders W. D. et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 489—99.
5. Boekholdt S.M., Titan S.M., Wiersinga W.M. et al. Initial thyroid status and cardiovascular risk factors: the EPIC-Norfolk prospective population study. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2010; 72: 404—10.
6. Budnevskiy A.V., Grekova T.I., Burlachuk V.T. Hypothyroidism and syndrome of non-thyroid diseases. Klinicheskaya i eksperimental'naya tireoidologiya. 2004; 1: 5. (in Russian)
7. Budnevskiy A.V., Grekova T.I., Burlachuk V.T. Hypothyroidism and Non-thyroid Disease. [Gipotireoz i netireoidnye zabolevaniya]. Moscow; 2003. (in Russian)
8. Drobysheva E. S., Semynina N. M., Chernov A. V. Prevalence and clinical aspects kordaron-associated thyropathies in postmenopausal women with atrial fibrillation and concomitant pathology. Molodoy uchenyy. 2014; 5: 141—3. (in Russian)
9. Arem R., Escalante D. Subclinical hypothyroidism: epidemiology, diagnosis, and significance. Adv. Intern. Med. 1996; 41: 213—50.
10. Aghini-Lombardi F., Di Bello V., Talini E. et al. Early textural and functional alterations of left ventricular myocardium in mild hypo-thyroidism. Eur. J. Endocrinol. 2006; 155(1): 3—9.
11. Budnevskiy A.V., Kaverzina M.Yu., Fes'kova A. A. Clinical and pathogenetic relationship of subclinical hypothyroidism and cardiovascular disease. Vrach-aspirant. 2014; 64(2): 47—52. (in Russian)
12. Monzani F. Effect of levothyroxine replacement on lipid profile and intima-media thickness in subclinical hypothyroidism: A doubleblind, placebo-controlled study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(5): 2099—106.
13. Owen P.J.D., Rajiv C., Vinereanu D. et al. Subclinical hypothyroid-ism, arterial stiffness and myocardial reserve. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91(6): 2126—213.
14. Taddei S., Caraccio N., Virdis A. et al. Impaired endothelium-depen-dent vasodilatation in subclinical hypothyroidism: beneficial effect of levothyroxine therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 3731—7.
15. Hernandez D.E., Walker C.H., Mason G.A. Influence of thyroid states on stress gastric ulcer formation. Life Sci. 1988; 42(18): 1757—64.
16. Shubina O. V. Clinical and Immunological Features for Asthma in Combination with Hypothyroidism: Diss. Moscow; 2010. (in Russian)
17. Kamaeva I. A., Shaporova N.L. Possible mechanisms of influence of thyroid disease on bronchial asthma. Vestnik sovremennoy kliniches-koy meditsiny. 2012; 5(2): 15—8. (in Russian)
18. Manzolli S., Masedo-Soares M.F., Vianna E.O. et al. Allergic airway inflammation in hypothyroid rats. Clin. Immunol. 1999; 104 (3, pt 1): 595—600.
19. Il'ina O.Yu., Kagarlitskaya V.A., Trofimov V.I. Clinical features of COPD combined with thyroid disorders. In: Materials of X National Congress on Respiratory Diseases. 1—4 november 2000. St. Petersburg. [10 Natsional'nogo kongressapo boleznyam organov dykhaniya. 1—4 noyabrya 2000. St. Petersburg]. Moscow; 2000k> (in Russian)
20. Budnevskiy A.V., Ovsyannikov E.S., Chernov A.V., Drobysheva E.S. The diagnostic value of biomarkers of systemic inflammation in chronic obstructive pulmonary disease..Klinicheskaya meditsina. 2014; 92 (9): 16—21. (in Russian)
21. Asvold B. O., Bjoro T., Vatten L. J. Association of thyroid function with estimated glomerular filtration rate in a population-based study: the HUNT study. Eur. J. Endocrinol. 2011; 164: 101—5.
22. Kim E.O., Lee I.S., Choi Y.A. et al. Unresolved subclinical hypo-thyroidism is independently associated with progression of chronic kidney disease. Int. J. Med. Sci. 2014; 11(1): 52—9.
23. Meuwese C. L., Gussekloo J., de Craen A. J. et al. Thyroid status and renal function in older persons in the general population. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014; 99(8): 2689—96.
24. Walton K.W., Scott P.J., Dykes P.W. et al. The significance of alterations in serum lipids in thyroid dysfunction. II. Alterations of the metabolism and turnover of 131I-low-density lipoproteins in hypothyroidism and thyrotoxicosis. Clin. Sci. 1965; 29: 217—24.
25. Shin D.-J., Osborne T.F. Thyroid hormone regulation and cholesterol metabolism are connected through regulatory element-binding pro-tein-2 (SREBP-2). J. Biol. Chem. 2003; 278: 34114—8.
26. Tan K.C., Shiu S.W., Kung A.W. Plasma cholesteryl ester transfer protein activity in hyper- and hypothyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83: 140—3.
27. Zambon A., Bertocco S., Vitturi N. et al. Relevance of hepatic lipase to the metabolism of triacylglycerol rich lipoproteins. Biochem. Soc. Trans. 2003; 31: 1070—4.
28. Brenta G. Why can insulin resistance be a natural consequence of thyroid dysfunction? J. ThyroidRes. 2011; doi: 10.4061/2011/152850
2011: 212—9.
29. Billic-Komarica E., Beciragic A., Junuzovic D. The Importance of HbA1c control in patients with subclinical hypothyroidism. Mater. Sociomed. 2012; 24(4): 212—9.
30. Budnevskiy A.V., Kaverzina M.Yu. Life quality and treatment features of subclinical hypothyroidism in patients with coronary heart disease. Prikladnye informatsionnye aspekty meditsiny. 2011; 14 (1): 52—7. (in Russian)
31. Petunina N.A., Al'tshuler N.E. Comparative analysis of adiponec-tin, leptin, resistin levels, lipid metabolism and insulin resistance in subclinical hypothyroidism, depending on the presence / absence of replacement therapy with levothyroxine. ConsiliumMedicum. 2013; 15(4): 12—5. (in Russian)
32. Razvi S., Ingoe L., Keeka G. et al. The beneficial effect of L-thyrox-ine on cardiovascular risk factors, endothelial function, and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomized, crossover trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(5): 1715—23.
33. Adrees M. I., Gibney J., El-Saeity N. et al. Effects of 18 months of L-T4 replacement in women with subclinical hypothyroidism. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2009; 71 (2): 298—303.
34. Shin D. H., Lee M. J., Lee H. S. et al. Thyroid hormone replacement therapy attenuates the decline of renal function in chronic kidney disease patients with subclinical hypothyroidism. Thyroid. 2013; 23(6): 654—61.
35. Krysicki M., Slusarczyk E., Popowicz B. et al. Effect of subclini-cal hypothyroidism treatment on selected cardiovascular parameters. Pol. Merkur. Lek. 2014; 37(217): 17—23.
36. Fes'kova A. A., Kaverzina M. Yu. Clinical features, instrumental parameters and quality of life in patients with subclinical hypothyroid-ism and pathology of the cardiovascular system. Molodoy uchenyy. 2014; 17: 210—3. (in Russian)
37. Budnevskiy A.V., Kravchenko A.Ya., Fes'kova A.A., Drobysheva E.S. Dyslipidemia in subclinical hypothyroidism cases and the effect of replacement therapy with L-thyroxine on it. Molodoy uchenyy. 2014; 17: 138—41. (in Russian)
38. Fadeev V.V. The materials of clinical guidelines for subclinical hy-pothyroidism of European Thyroid Association 2013. Klinicheskaya i eksperimental'naya tireoidologiya. 2013; 4: 10—4. (in Russian)
39. Kong W.M., Sheikh M.H., Lumb P.J. et al. A 6-month randomized trial of thyroxine treatment in women with mild subclinical hypothyroidism. Am. J. Med. 2002; 112: 348—54.
40. Prats Juliá M. Effect of treatment with levothyroxine in the lipid profile of the patients with subclinical hypothyroidism. Endocrinol Nutr. 2009; 56(1): 13—7.
41. Anagnostis P., Efstathiadou Z. A., Slavakis A., Selalmatzidou D., Poulasouchidou M., Katergari S. et al. The effect of L-thyroxine substitution on lipid profile, glucose homeostasis, inflammation and coagulation in patients with subclinical hypothyroidism. Int. J. Clin. Pract. 2014; 68(7): 857—63.
42. Brenta G., Berg G., Arias P., Zago V., Schnitman M., Muzzio M. L. et al. Lipoprotein alterations, hepatic lipase activity, and insulin sensitivity in subclinical hypothyroidism: response to L-T(4) treatment. Thyroid. 2007; 17(5): 453—60.
43. Meek S., Smallridge R.C. Effect of thyroid hormone replacement on methionine-stimulated homocysteine levels in patients with subclini-cal hypothyroidism: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Endocr. Pract. 2006; 12(5): 529—34.
44. Pérez A., Cubero J. M., Sucunza N., Ortega E., Arcelús R., Rodriguez-Espinosa J. et al. Emerging cardiovascular risk factors in sub-clinical hypothyroidism: lack of change after restoration of euthy-roidism.Metabolism. 2004; 53(11): 1512—5.
45. Balabolkin M. I., Klebanova E. M., Kreminskaya V. M. Fundamental'naya i klinicheskaya tiroidologiya. Moscow: OAO «Izdatel'stvo "Meditsina"». 2007. (in Russian)
46. Fadeev V.V. The materials of clinical guidelines of European Thyroid Association for using combination L^4+L^3 therapy in the treatment of subclinical hypothyroidism. Klinicheskaya i eksperimental'naya tireoidologiya. 2012; 8(2): 14—7. (in Russian)
47. Siegmund W., Spieker K., Weike A. I., Giessmann T., Modess C., Dabers T. et al. Replacement therapy with levothyroxine plus triiodo-thyronine (bioavailable molar ratio 14: 1) is not superior to thyroxine alone to improve well-being and cognitive performance in hypothy-roidism. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2004; 60(6): 750—7.
Поступила (received) 23.03.15
