CC BY
13
УДК 616.982.23-036.17-085-053.2:612.017 С.Н. Бениова
ВОЗМОЖНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ КОРРЕКЦИИ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ТЕЧЕНИЯ ПСЕВДОТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ
Владивостокский государственный медицинский университет
Ключевые слова: иммунитет, псевдотуберкулез, дети, ронколейкин.
На сегодняшний день псевдотуберкулез относится к инфекционным заболеваниям, в лечении которых не достигнута убедительная эффективность. Даже при своевременном назначении адекватной антибактериальной терапии частота рецидивирующего течения болезни может достигать 13,6—43,5% [1, 2, 10]. Считается, что в ряде случаев возможна хронизация инфекции. Так, по данным различных авторов, хроническое течение псевдотуберкулеза наблюдается в 2,5—7,2% случаях [1, 3, 4, 7]. Более того, доказана триггерная роль возбудителя этого заболевания в формировании таких состояний, как реактивный артрит, гломерулонефрит, патология щитовидной железы, синдром Рейтера и других хронических системных заболеваний соединительной ткани [5, 7, 10]. И хотя иммунопатогенез псевдотуберкулеза у человека изучен крайне недостаточно, не вызывает сомнения иммуноопосредованность механизмов формирования данной патологии в исходе болезни.
Считается, что определяющую роль в исходе псевдотуберкулеза играет дисбаланс, развивающийся на уровне фагоцитирующих клеток [11]. Установлено, что при псевдотуберкулезе фагоцитоз носит незавершенный характер благодаря наличию у вирулентных бактерий псевдотуберкулеза антигенных субстанций, угнетающих фагоцитоз [8], а также благодаря способности Yersinia pseudotuberculosis связывать опсониру-ющие факторы сыворотки крови [9, 11]. Сохранение в течение длительного времени незавершенности фагоцитоза сопровождается тяжелым, длительным течением инфекции с обострениями и рецидивами
[1, 4]. Ранее были предприняты попытки использования иммунокорригирующих препаратов, влияющих преимущественно на Т-клеточное звено иммунного ответа — Т-активин, тималин, продигиозан [1, 2], но значительного улучшения исходов заболевания получено не было.
Целью настоящего исследования явился анализ динамики некоторых показателей цитокинового статуса у больных с рецидивирующим течением псевдотуберкулеза для обоснования коррекции неблагоприятного течения болезни.
Под нашим наблюдением находились 54 ребенка, больных псевдотуберкулезом, в возрасте от 2 до 14 лет. Диагноз был поставлен на основании анамнестических, клинико-эпидемиологических данных и подтвержден результатами бактериологического и/ или серологических методов исследования. Формулировка клинического диагноза проводилась согласно классификации А.В. Гордеец [3]. У всех больных заболевание протекало типично. Деление на легкие, среднетяжелые и тяжелые формы проводили с учетом выраженности токсической и органной симптоматики. В 37 случаях заболевание протекало гладко, у 17 больных (31,5%) развились рецидивы инфекции и/или осложнения.
Содержание цитокинов определяли с помощью специфических реактивов фирмы R&D Diagnostics Inc. (США) методом сэндвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа согласно прилагаемой инструкции. Результаты учитывали с помощью иммуноферментного анализатора Multiscan (Финляндия). Расчет количества цитокинов проводили путем построения калибровочной кривой с помощью компьютерной программы.
Анализ цитокинового профиля в острый период псевдотуберкулеза (1—2 недели болезни) показал, что уровень интерлейкина-2 (ИЛ-2) достоверно не отличался от значений, зарегистрированных у здоровых детей, и не зависел от тяжести течения болезни (табл. 1). В то же время количество у-интерферона (ИФН-у) было достоверно ниже контрольных значений во всех исследуемых группах. У всех детей наблюдали системную гиперпродукцию ИЛ-4 и ИЛ-8, многократно превышающую уровень у здоровых детей.
Таблица 1
Показатели цитокинового профиля у больных псевдотуберкулезом в острый период болезни (1-2-я недели)
Группа больных Концентрация цитокина, пг/мл ИФН-у / ИЛ-4
ИЛ-2 ИФН-у ИЛ-4 ИЛ-8
Больные с гладким течением легкой и среднетяжелой форм (п=29) 84,87±18,60 4,34±1,901 24,88±5,601 253,85±34,701 0,10±0,091
Больные с гладким течением тяжелой формы (п=8) 86,26±15,90 3,04±1,501 50,71±6,801 789,45±56,901 0,06±0,051
Больные с рецидивирующим течением (п=17) 89,08±21,70 5,67±2,701 369,15±54,301 13,40±5,801 0,01±0,011
Контроль 90,14±24,30 13,40±5,70 14,14±0,44 57,00±6,60 4,14±1,30
1 Достоверность разницы в сравнении с контрольной группой.
62
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Показатели цитокинового профиля у больных псевдотуберкулезом на 3-4-й неделе болезни
Таблица 2
Группы больных Концентрация цитокина, пг/мл ИФН-у / ИЛ-4
ИЛ-2 ИФН-у ИЛ-4 ИЛ-8
Больные с гладким течением легкой и среднетяжелой форм (п=29) 92,41±36,80 17,59±6,50 28,12±5,801 33,64±8,40 0,62±0,071
Больные с гладким течением тяжелой формы (п=8) 85,72±27,30 30,96±8,601 49,36±11,901 61,54±14,60 0,63±0,051
Больные с рецидивирующим течением (п=17) 72,36±29,40 7,19±4,20 211,06±41,701 276,14±36,801 0,03±0,021
Контроль 90,14±24,30 13,40±5,70 14,14±0,44 57,00±6,60 4,14±1,30
1 Достоверность разницы в сравнении с контрольной группой.
Известно, что патогенетическое значение имеет не столько факт усиления или снижения продукции отдельных цитокинов, сколько соотношение оппозиционных пулов — про- и противовоспалительных цитокинов. В связи с этим мы рассчитали коэффициент соотношения уровней ИФН-у и ИЛ-4. В острой фазе болезни наблюдалась явная гиперактивация продуцентов цитокинов Т-хелперов 2-го типа с прямой зависимостью от тяжести течения и исходов болезни.
В период ранней реконвалесценции (3—4 недели болезни) у больных с гладким течением псевдотуберкулеза наблюдалась нормализация уровня ИФН-у и даже достоверное превышение контрольных значений у больных с тяжелой формой (табл. 2). Уровни ИЛ-4 снижались во всех группах, но не достигали показателей здоровых детей. Концентрации ИЛ-8 оставались повышенными у больных с тяжелой формой и рецидивирующим течением псевдотуберкулеза. Коэффициент соотношения ИФН-у и ИЛ-4 в динамике болезни увеличивался во всех группах, но не достигал нормальных значений.
Таким образом, различные формы и течение псевдотуберкулеза у детей характеризовались экстремально высокими концентрациями в крови ИЛ-4 на фоне низких значений ИФН-у. Однако сохранение достаточно высоких уровней ИЛ-2 свидетельствовало, по-видимому, об одновременной генерации цитокинов Т-хелперами 1-го типа, что характерно для инфекций с двойной локализацией бактерий в организме — внутри- и внеклеточной, — к которым относится и псевдотуберкулез. Низкие концентрации ИЛ-8 — одного из основных хемокинов [6, 12], определяющих стимуляцию направленной миграции и увеличивающих бактерицидные свойства нейтрофилов, — в острый период, вероятно, в какой-то степени определяют длительность незавершенного фагоцитоза и приводят к рецидивирующему течению болезни. Подтверждением роли ИЛ-8 в формировании воспалительных органных поражений является, на наш взгляд, многократное увеличение уровня этого цитокина накануне рецидива. Усугубляющим фактором, несомненно, является дисбаланс Т-хелперов 1-го и 2-го типов на протяжении всего заболевания.
Результаты изучения динамики некоторых показателей цитокинового спектра изменяют причинно-следственные представления о неэффективности эффекторного звена иммунитета у больных с неблагоприятным течением инфекции. Одна из причин фагоцитарного иммунодефицита, несомненно, обусловлена функциональным дисбалансом системы цитокинов, нарушающим дистантные межклеточные взаимодействия как внутри самой иммунной системы, так и между основными интегративными системами организма: иммунной, нервной и эндокринной. Попытки повлиять на конечный этап цитокинопосредованного механизма элиминации патогена с использованием традиционных иммуно-модуляторов на фоне истощения компенсаторных возможностей иммунной системы оказались несостоятельными.
Учитывая, что одним из основным механизмов нарушения иммунореактивности, определяющим неблагоприятное течение псевдотуберкулеза, является гиперпродукция противовоспалительных цитоки-нов (ИЛ-4) с угнетением синтеза провоспалительных фракций (ИЛ-2, ИФН-У), целесообразно включение в комплексную терапию рецидивирующих форм псевдотуберкулеза рекомбинантного интерлейки-на-2 человека — препарата «Ронколейкин».
Основная функция ИЛ-2 состоит в обеспечении клеточной составляющей адаптивного иммунитета — он усиливает рост и дифференцировку Т-лим-фоцитов и NK-клеток с высокоаффинными рецепторами одноименной специфичности, препятствует индукции толерантности к антигенам, в ряде случаев отменяя уже сформировавшуюся иммунную неот-вечаемость, активирует мононуклеарные фагоциты и улучшает процессы переработки и презентации антигенов. Интегральный результат действия ИЛ-2 заключается в формировании адекватной иммуно-реактивности в условиях специфической активации.
Ронколейкин использовали у 12 больных с рецидивирующим течением инфекции. В 9 случаях его давали в дозе 500 тыс. МЕ (детям до 5 лет) и 1 млн МЕ (детям старше 5 лет) двукратно с интервалом в 48 часов внутрь. В 3 случаях ронколейкин применяли подкожно в половинной дозе. Контрольную группу
Таблица 3
Продолжительность клинических симптомов псевдотуберкулеза у детей на фоне стандартной терапии и с использованием в
комплексном лечении ронколейкина
Продолжительность, дни
Синдром на фоне применения ронколейкина на фоне стандартной терапии
Интоксикационный синдром 7,6±1,81 14,3±2,1
Гастроэнтерит 5,1±1,8 7,2±2,6
Экзантема 4,7±1,11 10,6±2,7
Артралгии 6,4±1,3! 13,7±3,2
Нодозная эритема 3,1±1,71 11,4±2,1
Полилимфаденопатия 9,4±4,1 12,9±3,8
Гепатомегалия 21,7±5,8 28,6±5,4
Изменения со стороны почек 7,3±2,4 11,8±3,6
Кардиопатия 21,5±4,31 36,4±5,2
Абдоминальный 5,4 ±1,9 7,2±2,3
1 Разница статистически значима.
составили 20 больных с рецидивирующим течением болезни и получавших стандартную терапию.
Анализ полученных результатов показал, что у больных, получавших ронколейкин, достоверно сокращалась длительность периода интоксикации, быстрее исчезали сыпь и явления кардиопатии. Хотя сравнение остальных показателей не показало достоверного преимущества ронколейкина, клинический эффект был ощутимым (табл. 3). Отмечена хорошая переносимость препарата детьми, побочных эффектов не наблюдалось. Ни у одного больного, получавшего ронколейкин, повторных рецидивов не развилось, тогда как в контрольной группе повторная рецидивная волна зарегистрирована у 2 детей через 15 и 21 день после отмены антибактериальной терапии.
Таким образом, у больных псевдотуберкулезом регистрируется резко выраженная гиперцитокине-мия с дисбалансом провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, свидетельствующим о развитии иммунодефицитного состояния клеточного типа. Прогностическими признаками негладкого течения этого заболевания у детей служат увеличение в динамике патологического процесса уровня ИЛ-4 с резким падением ИФН-у и ИЛ-2 на фоне низких значений ИЛ-8 на первой неделе болезни. Полученные результаты подтверждают эффективность применения ронколейкина в комплексном лечении рецидивирующего течения псевдотуберкулеза.
Литература
1. Беседнова Н.Н., Сомов Т.П. // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2000. - № 2. - С. 52—55.
2. Бениова С.Н., Гордеец А.В., Малашенкова В.Г., Седу-лина О.Ф. //Педиатрия. - 2001. - № 2. - С. 111-112.
3. Гордеец А.В. Псевдотуберкулез и кишечный иерси-ниоз у детей (клиника, диагностика, вопросы па-
тогенеза, лечение) : автореф. дис. ... докт. мед. наук. — М, 1986.
4. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Васякина Л.И. и др. // Медицинская иммунология. — 2002. — Т. 4, № 1. — С. 45—58.
5. Рябчук Ф.Н., Пирогова З.И. // Гастробюллетень. —
2000. — № 1—2. — С. 81.
6. Симбирцев А.С.//Цитокины и воспаление. — 2002. — С. 9—16.
7. Сомов Г.П., Покровский В.И., Беседнова Н.Н., Ан-тоненко Ф.Ф. Псевдотуберкулез. — М. : Медицина,
2001.
8. Carnoy C., Mullet C., Muller-Alouf H. et al. // Infect. Immun. — 2000. — Vol.68, No. 5. — P. 2553—2559.
9. Eitel J, Dersch P. // Infect. Immun. — 2002. — Vol. 70, No. 9. — P. 4880—4891.
10. Press N., Fyfe M., Bowie W., Kelly M. // Scand. J. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 33, No. 7. — P. 523—526.
11. Sansonetti P. // Semin. Immunol. — 2001. — Vol. 13, No. 6. — P. 381—390.
12. Schulte R., Autenrieth B. // Infect. Immun. — 1998. — Vol. 66, No. 3. — P. 1216—1224.
Поступила в редакцию 16.06.06.
POSSIBLE DIRECTIONS
OF IMMUNORECONSTITUTION OF RECURRENT YERSINIA PSEUDOTUBERCULOSIS INFECTION IN CHILDREN S.N. Beniova
Vladivostok State Medical University
Summary — With a view to establish the natural laws in changes of parameters of some cytokines (IL-2, IL-4, IL-8, IFN-y) in children with Yersinia pseudotuberculosis infection in dependence of current of the disease 54 patients were examined. The obtained results revealed the hypercytokinemia with disorders of pro- and antiinflammatory pools of cytokines ratio, that proved the presence of cell-mediated immunodeficiency. The results of treatment of patients with recurrent infection by recombinant interleukin-2 (Roncoleukin) were discussed.
Pacific Medical Journal, 2006, No. 4, p. 61—63.
