CC BY
29Возможности цефалоспорина III поколения (цефиксима) в терапии инфекций ЛОР-органов у детей
О.А.Егороваи
ГБОУ ВПО Смоленский государственный медицинский университет Минздрава России. 214019, Россия, Смоленск, ул. Крупской, д. 28;
ОГБУЗ Смоленская областная клиническая больница. 214018, Россия, Смоленск, пр-т. Гагарина, д. 27
В статье представлены сведения о распространенности и этиологии инфекций ЛОР-органов у детей. Рассмотрены принципы рационального выбора антибактериальных препаратов с учетом чувствительности основных возбудителей в оториноларингологии. Особое внимание уделено возможности применения при данном заболевании цефалоспоринов и, в частности, цефиксима (Панцеф) - перорального цефалоспорина III поколения, сочетающего широкий спектр антимикробной активности, хорошие фармакокинетические свойства, благоприятный профиль переносимости и удобство применения (1 раз в сутки). Накопленный к настоящему времени опыт лечения препаратом Панцеф рекомендует его к широкому использованию в оториноларингологии.
Ключевые слова: ЛОР-инфекции, антибактериальная терапия, цефалоспорины, цефиксим, Панцеф. Hola-egorova@yandex.ru
Для цитирования: Егорова О.А. Возможности цефалоспорина III поколения (цефиксима) в терапии инфекций ЛОР-органов у детей. Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2016; 1: 54-59.
Opportunities of III generation cephalosporin (cefixime) in the treatment of infections of upper respiratory tract in children
O.A.Egorova^
Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28;
Smolensk Regional Clinical Hospital. 214018, Russian Federation, Smolensk, pr-t Gagarina, d. 27
The article presents data on the prevalence and etiology of infections of upper respiratory tract in children. The principles of rational choice of antibacterial drugs based on the sensitivity of the main agents in otorhinolaryngology. Particular attention is paid to the possibility of applying in this disease, and cephalosporins, in particular, cefixime (Pantsef) - oral cephalosporin of III generation, combining a wide spectrum of antimicrobial activity, good pharmacokinetic properties, favorable tolerability profile and ease of application (1 per day). Modern experience of treatment using Pantsef recommends it to widespread use in otorhinolaryngology.
Key words: upper respiratory infection, antibiotic therapy, cephalosporins, cefixime, Pantsef. Hola-egorova@yandex.ru
For citation: Egorova O.A. Opportunities of III generation cephalosporin (cefixime) in the treatment of infections of upper respiratory tract in children. Consilium Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2016; 1: 54-59.
Инфекции ЛОР-органов остаются наиболее распространенными патологическими состояниями в педиатрической практике, несмотря на значительные успехи в их диагностике и лечении. На долю ЛОР-инфекций у детей в нашей стране приходится от 60 до 90% [1]. Наиболее распространенными оториноларингологическими заболеваниями у детей являются отиты, синуситы, тонзиллофарингиты. Эти инфекции могут вызываться разными вирусами и бактериями, которые требуют назначения рациональной терапии. В условиях современного фармацевтического рынка, перенасыщенного широко рекламируемыми антимикробными средствами для лечения ЛОР-органов, выбор оптимального антибактериального препарата (АБП) далеко не всегда является легким. Рекомендации по рациональной антибактериальной терапии (АБТ) регулярно пересматриваются в связи с регистрацией новых АБП, а также накоплением информации об особенностях течения детской патологии ЛОР-органов и сравнительной эффективности разных АБП.
Адекватная эмпирическая антимикробная терапия должна приводить к эрадикации патогена, что при острых инфекциях позволяет достигнуть выздоровления, а при обострении хронических - увеличивать длительность безрецидивного периода [2]. Непременными условиями эрадикации патогена являются высокая активность антибиотика в отношении основных возбудителей заболевания, создание терапевтических концентраций в очаге инфекции (небные миндалины, слизистая глотки, околоносовые пазухи, барабанная полость) и поддержание подавляющей рост бактерий концентрации в течение необходимого времени.
В настоящее время фармацевтический рынок представлен огромным арсеналом АБП, которые находят
широкое применение в детской практике в связи с наличием лекарственных форм в виде суспензий, сиропов. Анализируя пути введения антибиотиков (парентеральный и пероральный) у детей при ЛОР-патологии, следует отдавать предпочтение пероральному как наиболее щадящему, исключающему психотравмирующий фактор у ребенка [3]. В подавляющем большинстве случаев при легком и среднетяжелом течении терапию следует проводить пероральными препаратами. При тяжелом течении лечение необходимо начинать с парентерального (желательно внутривенного) введения, а затем по мере улучшения состояния переходить на пероральный прием - ступенчатая терапия.
Вместе с тем большое внимание уделяется комплаент-ности, т.е. удобству приема препарата. Для обеспечения комплаентности терапии оптимальными являются пе-роральные препараты, которые применяются 1-2 раза в сутки и независимо от еды. И, наконец, учитываются фармакоэкономические показатели, которые подразумевают под собой не простую стоимость упаковки препарата, а обязательный учет клинической и микробиологической эффективности терапии, ее влияния на качество жизни пациента [2]. При правильном целенаправленном назначении пероральных препаратов по сравнению с традиционными парентеральными фар-макоэкономический показатель достигает 15-25% [4].
Для ведения пациентов с детской ЛОР-патологией в разное время предлагались практически все классы АБП. Однако сегодня многие из них почти утратили свое значение и уже не рассматриваются как оптимальные средства терапии. Причиной тому являлись разнообразные факторы, прежде всего неприемлемый профиль безопасности, плохая переносимость, распространение устойчивых микроорганизмов и, нако-
нец, неудобство применения. Наблюдающийся рост устойчивости основных возбудителей ЛОР-инфекций ко многим АБП, включая препараты первого ряда, значительно суживает выбор антибиотиков для стартовой АБТ. Появление ß-лактамазопродуцирующих штаммов основных возбудителей ЛОР-инфекций у детей заставляет клиницистов настороженно подходить к амоксициллину в качестве препарата выбора при ЛОР-инфекциях у детей [5]. В связи с этим особый интерес представляют препараты, прошедшие проверку временем и сохранившие высокую активность в отношении основных возбудителей ЛОР-заболеваний.
Цефиксим и терапия ЛОР-инфекций
Цефалоспорины наравне с пенициллинами занимают ведущее место в практике врача-оториноларинголога. Цефалоспориновые антибиотики применяются в клинической практике с начала 1960-х годов, и за эти годы синтезировано более 50 препаратов данной группы. В настоящее время цефалоспорины могут выступать на первый план при лечении острого бактериального риноси-нусита (ОБРС) как в стационаре, так и в амбулаторной практике; в большинстве случаев им отдается предпочтение в схемах начальной эмпирической терапии у взрослых и детей. Сравнительная природная антимикробная активность цефалоспоринов против основных возбудителей ЛОР-заболеваний представлена в табл. 1 [6].
Успех терапии цефалоспоринами объясняется наличием широкого спектра их антимикробной активности, бактерицидным механизмом действия, лучшей защищенностью препаратов от ß-лактамаз по сравнению с некоторыми другими группами АБП, хорошей переносимостью, простотой и удобством дозирования.
В последние годы внимание врачей привлечено к полусинтетическому оральному цефалоспориновому антибиотику III поколения цефиксиму. Цефиксим - первый пероральный цефалоспорин III поколения, применяемый в медицине с 1987 г. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке цефиксим представлен фармацевтической компанией «Алкалоид АО» (Республика Македония) под торговым названием Панцеф. Цефик-сим является высокоэффективным и безопасным препаратом при применении у детей с 6 мес, а также характеризуется удобным приемом дозирования - 1 раз в сутки. Цефиксим предназначен для орального применения, характеризуется среднепролонгированной фар-макокинетикой. Действует бактерицидно. Механизм действия обусловлен угнетением синтеза клеточной мембраны возбудителя. Он характеризуется широким спектром действия и высокой активностью против Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, в том числе ß-лактамазообразующих, при этом к цефиксиму чувствительны также штаммы H. influenzae, устойчивые к аминопенициллинам и цефалоспоринам I поколения. Препарат также обладает активностью в отношении широкого круга микроорганизмов, представляющих семейство Enterobacteriaceae. In vitro цефиксим активен в отношении грамположительных бактерий: Streptococcus agalactiae; грамотрицательных бактерий: Haemophi-
lus parainfluenzae, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pasteurella multocida, Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter amalonaticus, Citrobacter diversus, Serratia marcescens. In vitro и в условиях клинической практики цефиксим активен в отношении грамположительных бактерий - Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, грамотрицательных бактерий - H. influenzae, M. (Branhamella) catarrhalis, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae.
Панцеф устойчив к действию ß-лактамаз, продуцируемых большинством грамположительных и грамот-рицательных бактерий. Антибиотик имеет замещающую гидроксиимино-аминотиазоловую боковую цепь в 7-й позиции. Это обеспечивает по сравнению с представителями I—II поколений цефалоспоринов высокую стабильность к ß-лактамазам широкого спектра действия, хромосомным (BRO-1 и BRO-2, продуцируемым M. catarrhalis) и плазмидным (TEM-1 и ROB-1 H. influenzae). Введенная метоксиимино-группа определяет дополнительную устойчивость к ß-лактамазам грамотрицательных бактерий. Винильная группа в 3-й позиции обеспечивает улучшенную абсорбцию, но резко снижает антистафилококковую активность цефало-спорина. Именно благодаря введению винильной группы цефиксим не имеет кислого вкуса и характеризуется хорошей интестинальной переносимостью [7].
При приеме внутрь биодоступность препарата Панцеф составляет 40—50% независимо от приема пищи, максимальная концентрация достигается через 4 ч (табл. 2).
При приеме цефиксима вместе с пищей максимальная концентрация в сыворотке достигается быстрее на 0,8 ч. Связывание с белками плазмы, главным образом с альбуминами, составляет 65%. Около 50% дозы выводится с мочой в неизменном виде в течение 24 ч, около 10% дозы — с желчью. Период полувыведения (T1/2) зависит от дозы и составляет 3—4 ч. У пациентов с нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина 20—40 мл/мин) T1/2 увеличивается до 6,4 ч, при клиренсе креатинина 5—10 мл/мин — до 11,5 ч. С фармако-динамической точки зрения эффективность цефик-сима определяется временем, в течение которого концентрация несвязанного препарата в 4—5 раз превышает значение минимальной подавляющей концентрации (МПК) в очаге инфекции (й>МПК). Для оптимального бактерицидного эффекта ß-лактамного антибиотика необходимо, чтобы этот показатель перекрывал интервал между введениями не менее чем на 50—60%. С этой точки зрения цефиксим даже при однократном суточном приеме обеспечивает требуемые показатели в отношении основных респираторных возбудителей: H. influenzae (МПК для чувствительных штаммов 1 мкг/мл и менее) [8], чувствительного к пенициллину S.pneumoniae — PSSP (МПК<1 мкг/мл) и M. catarrhalis.
Панцеф характеризуется хорошей переносимостью. Нежелательные явления встречаются относительно редко в виде диареи, тошноты, кожной сыпи. Клинически значимых лекарственных взаимодействий препарата Панцеф с другими лекарственными средствами не определяется.
Таблица 1. Сравнительная природная антимикробная активность пероральных цефалоспоринов [6]
Препарат Микроорганизмы
Грамположительные Грамотрицательные
Enterobacteriaceae
стрептококки, пневмококки стафилококки H. influenzae E. coli, P. mirabilis, Klebsiella Другие
Цефалексин Цефадроксил + ++ 0 ± 0
Цефаклор ++ ++ ± ± 0
Цефуроксим аксетил ++ ++ + + 0
Цефтибутен ±* 0 ++ ++ +**
Цефиксим ++ 0 ++ ++ +**
Цефподоксим проксетил ++ ± ++ ++ +**
*Отсутствие активности против пневмококков; "отсутствие активности против Serratia spp., Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii.
CONSILIUM MEDICUM. Pediatrics 2016 | NO. 1 55
Таблица 2. Фармакокинетические параметры пероральных цефалоспоринов [8]
Параметр Цефалексин Цефадроксил Цефаклор Цефуроксим аксетил Цефиксим Цефтибутен Цефподоксим проксетил
0тях, м кг/мл 18 16 13 8-9 4 15 4
Абсолютная биодоступность, % 90 100 90 40-60 40-50 95 50
Влияние пищи на всасывание Нет Нет Снижение Увеличение Нет Снижение Увеличение
Связь с белками плазмы, % 10 20 25 35 70 63 40
^ ч 0,9 1,2 0,8 1,3 3,7 2,5 2,2
Основной путь элиминации Почки Почки Почки Почки 50% -почки Почки Почки
Коррекция дозы при тяжелой хронической почечной недостаточности + + + + ± + +
Интервал дозирования,ч 6 12 8 12 24 12-24 12
Примечание. Cmax - максимальные концентрации в крови.
У взрослых и детей старше 12 лет с массой тела более 50 кг суточная доза составляет 400 мг 1 раз в сутки или по 200 мг 2 раза в сутки. Детям в возрасте от 6 мес до 12 лет препарат назначают в виде суспензии в дозе 8 мг/кг массы тела 1 раз в сутки или по 4 мг/кг каждые 12 ч. Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом, однако применение АБП более 10 дней у пациентов с неосложненным ОБРС не рекомендуется.
Эффективность препарата цефиксим
Данные отечественной и зарубежной литературы подтверждают высокую клиническую и бактериологическую эффективность, а также хорошую переносимость цефиксима и, в частности, препарата Панцеф, у больных с ЛОР-заболеваниями [3, 9-15]. Рассмотрим основные ЛОР-инфекции, являющиеся показаниями к клиническому применению цефиксима у детей.
Острый и хронический бактериальный рино-синусит. Панцеф высокоэффективен против основных возбудителей ОБРС. По данным многочисленных исследований, ОБРС вызывают так называемые респираторные патогены - S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis, выявляемые у детей в 30-66%, 20-30% и 2-10% случаев соответственно [16]. Реже в качестве этиологических агентов выступают S. pyogenes, Staphylococcus aureus, некоторые анаэробы и грибы [17]. Наиболее значимым из этих микроорганизмов является, несомненно, пневмококк - S. pneumoniae, так как частота спонтанной эрадикации данного патогена при ОБРС составляет всего 30%, в то время как для H. influ-enzae и M. catarrhalis - 60 и 80% соответственно, а для других возможных возбудителей (анаэробы, стрептококки, включая S. pyogenes, и для S. aureus) вероятность спонтанной эрадикации составляет 50/50 [18].
Кроме этого, нельзя не остановиться на различиях в распространенности разных респираторных патогенов при ОБРС у детей, по данным исследований и публикаций до 2000 г. и после 2000 г. (табл. 3) [19].
В то время как до 2000 г. лидирующим возбудителем ОБРС у детей был пневмококк, за последнее десятилетие возросла частота выделения H. influenzae при данной нозологической форме, что связано с широким внедрением в клиническую практику пневмококковой конъюгированной вакцины.
Имеющиеся на сегодняшний день данные по анти-биотикорезистентности перечисленных возбудителей существенно разнятся не только для стран мира, но и даже отдельных областей внутри страны [20, 21]. В частности, по данным зарубежных исследований, в США отмечается высокая частота резистентности респираторных возбудителей к пенициллинам и макролидам [20-22]. Крайне высокие цифры резистентности отмечены в странах Юго-Восточной Азии (Китай, Корея, Тайвань). В частности, в многоцентровом исследовании Hsueh и соавт. [23] показано, что частота выделения
пневмококков, нечувствительных к пенициллину, достигала 60%; распространенность изолятов S. pneumoniae, резистентных к макролидам, составила 91%; а штаммов H. influenzae, вырабатывающих ß-лактамазы и устойчивых к ампициллину, - 70%. В Европе отмечаются значительные географические различия в частоте резистентности респираторных патогенов к пенициллинам и макролидам: более благополучная картина наблюдается в скандинавских странах, в то время как в Испании, Греции и Франции частота выделения пневмококков, устойчивых к пенициллину и макролидам, составляет 25% и более [24]. Сходная ситуация отмечается и с резистентностью штаммов H. influenzae. Именно эти различия в распространенности антибиотикорезистентных штаммов объясняют отсутствие консенсуса между Европейскими и Американскими рекомендациями по терапии риносинуситов.
В Российской Федерации ситуацию с антибиотико-резистентностью респираторных возбудителей можно рассматривать как относительно благополучную [25, 26]. Частота выделения пневмококков, нечувствительных к пенициллину, в России в среднем составляет 11,2%, причем основную массу (9,1%) составляют штаммы с умеренной резистентностью к пенициллину (с МПК пенициллина 0,125-1 мг/л) [16]. Частота выделения пневмококков, нечувствительных к макролидам, в РФ также составляет около 10%. В нашей стране также отмечается высокая резистентность S. pneumoniae к тетрациклинам и ко-тримоксазолу. У штаммов гемофильной палочки, выделенных в РФ, частота продукции ß-лактамаз, по данным разных исследований, варьирует от 5 до 9% [25]. Среди изолятов H. influenzae также распространены штаммы, резистентные к ко-тримоксазолу. Активность цефиксима в отношении пневмококка достаточно высокая. Цефиксим по уровню антипневмококковой активности превосходит цефтибутен. Препарат Панцеф эффективно подавляет жизнедеятельность исключительно чувстви-
тельных к пенициллину штаммов [27]. Активность це-фиксима против пневмококка представлена на рисунке: только 6,8% штаммов в 2006-2009 гг. были нечувствительны, при этом его МПК90, составлявшая 1 мг/л, находилась в диапазоне чувствительности [27].
При лечении пациентов с ОБРС, вызванным H. influ-enzae, следует иметь в виду, что спонтанная эрадикация патогена (при применении плацебо) достигает 50%. На этом фоне активность амоксициллина (38-63% эради-кации при приеме в дозах 40-80 мг/кг в сутки) недостаточна для подавления возбудителя. Если H. influenzae продуцирует ß-лактамазы, эффективность амоксициллина составляет лишь 62% случаев. Высокая активность цефиксима против H. influenzae установлена достаточно давно [28]. C течением времени антигемофильная активность цефиксима в отличие от ряда других ß-лактамов не уменьшилась, что связывают с эффективным преодолением распространенных механизмов устойчивости и высокой степенью сродства к пенициллинсвязываю-щим белкам. О высоком потенциале цефиксима свидетельствуют многие исследования, которые показывают, что за период 2002-2004 гг. по антигемофильной активности цефиксим не уступает респираторным фторхи-нолонам, входя в группу лидеров. Активность цефик-сима в 32 раза превышает таковую цефуроксима и в 128 раз - цефаклора [29].
Панцеф является эффективным АБП для терапии ОБРС, вызванного редкими возбудителями, такими как стрептококки группы А и С, зеленящие стрептококки, пептострепто-кокки, другие моракселлы и Eikenella corrodens. Около 90-98% клинических штаммов M. catarrhalis синтезируют ß-лактамазы преимущественно хромосомные BRO-1, BRO-2. Цефик-сим эффективно противостоит гидролизу, сохраняя неизменно высокую активность против возбудителя [29]. Данные зарубежных исследований подтверждают высокую эффективность цефиксима в лечении 45 детей с ОСО [30, 31].
При хроническом синусите антимикробная терапия не играет ведущей роли, а является лишь дополнением к хирургической терапии. Обязательны проведение пункции пазухи и восстановление нормальной вентиляции околоносового синуса. АБТ желательно начинать с препаратов расширенного спектра, способных преодолевать действие ß-лактамаз. Наиболее предпочтительны амоксицил-лин/клавуланат, цефиксим. В исследовании, проведенном в Индии, клиническая эффективность лечения це-фиксимом у пациентов с обострением хронического синусита составила 99,9% [31].
Острый средний отит (OCO) -наиболее распространенное заболевание у детей, частая причина назначения антибиотиков. Несмотря на то что в 70% случаев ОСО разрешается самостоятельно, без применения антимикробных препаратов, он может осложняться перфорацией барабанной перепонки, переходом в хроническую форму, развитием внутричерепных осложнений. Сравнительное исследование эффективности АБТ и симптоматической терапии ОСО у детей показало, что каждый способ лечения имеет преимущества и недостатки [22]. Абсолютными показаниями к АБТ считаются возраст детей до 2 лет, дети с
Таблица 3. Частота выделения разных респираторных патогенов при ОБРС у детей (%) [19]
Возбудитель Публикации до 2000 г. Публикации 2010 г.
S. pneumoniae 44 21-33
H. influenzae 30 31-32
M. catarrhalis 30 8-11
St. pyogenes 2
S. aureus 1
двусторонним ОСО, с ОСО, сопровождающимся ото-реей, тяжелые формы ОСО с выраженным болевым синдромом, температурой тела выше 38°С и сохранением симптомов более суток. При выборе АБП необходимо учитывать региональные данные о резистентности основных патогенов, однако этот выбор должен быть ориентирован в первую очередь на ключевого возбудителя - пневмококка (наименьшая вероятность самоизлечения, наибольший риск осложнений). Препаратом выбора является амоксициллин [2, 23]. При отсутствии эффекта в течение 2-3 дней терапии рекомендуется его заменить амоксициллин/клавуланатом или пе-роральными цефалоспоринами, а именно цефикси-мом - Панцеф. Альтернативный режим (особенно у де-
тей, часто получающих АБТ) предполагает использование в качестве препаратов первого ряда амоксицил-лин/клавуланата, цефалоспоринов II-III поколения [24].
При лечении пациентов с ОСО, вызванным H. influ-enzae (продуцирует ß-лактамазы), следует иметь в виду результаты по ОБРС: эффективность амоксициллина составляет лишь 62% случаев. Цефиксим обеспечивает 100% уровень бактериологического излечения ОСО. Между тем, основываясь на данных об эрадикации бактерий, можно распределить АБП по степени их активности. Наиболее эффективными являются цефтриак-сон, цефиксим, амоксициллин/клавуланат в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки, среднюю эффективность имеют амоксициллин/клавуланат в дозе 45/6,4 мг/кг в сутки и цефуроксим/аксетил. Малоактивным препаратом является амоксициллин, даже в высоких дозах не эффективный против продуцирующих ß-лактамазы штаммов H. influenzae [32]. Проведенное многоцентровое открытое рандомизированное исследование, включающее 501 амбулаторного пациента с ОСО в возрасте 6-36 мес, показало сравнимую клиническую и бактериологическую эффективность цефиксима в дозе 8 мг/кг в день с амоксициллин/клавуланатом в дозе 80 мг/кг в день. Лечение обоими препаратами обеспечивало сходную положительную динамику течения воспалительного процесса, оценивавшуюся по субъективным и объективным признакам. Частота возникновения побочных реакций была приблизительно равной в обеих сравниваемых группах. В то же время более высокая комплаентность цефиксима (однократный прием в сутки) определяла его преимущества при лечении ОСО у детей [33].
Другие зарубежные клинические исследования показали, что цефиксим превосходит амоксициллин и це-факлор для терапии ОСО у детей в возрасте до 13 лет [11, 34-38].
Острый тонзиллофарингит (ОТФ). Среди бактериальных возбудителей ведущая роль принадлежит ß-гемолитическим стрептококкам группы А - БГСА (15-30%). Реже встречаются стрептококки групп C, G, Arcanobacterium haemolyticum, Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheria (дифтерия), анаэробы и спирохеты (ангина Симановского-Плаута-Венсана), крайне редко - микоплазмы и хламидии [9]. Назначение АБТ необходимо только в случае стрептококковой этиологии ОТФ.
На протяжении последних 5 десятилетий пенициллин являлся препаратом выбора для лечения ОТФ, вызываемого БГСА. С начала 1980-х годов появились исследования, показывающие неэффективность пенициллина при БГСА-инфекции [39]. Цефалоспорины успешно используются для лечения БГСА-тонзиллофа-рингита с начала 1970-х годов. Результаты метаанали-зов показывают, что цефалоспорины дают больший процент эрадикации БГСА у пациентов с ОТФ. Большой интерес представляет применение цефалоспори-нов в лечении стрептококкового тонзиллофарингита у детей. Препараты данной группы устойчивы к действию многих ß-лактамаз [40], они оказывают меньшее по сравнению с пенициллинами влияние на a-гемоли-тические стрептококки, что способствует более эффективной эрадикации БГСА [41]. Данные метаанализа эффективности 10-дневного курса разных цефалоспоринов по сравнению с пенициллином при стрептококковом тонзиллофарингите у детей (более 7 тыс. пациентов) показали, что цефалоспорины значительно превосходят пенициллин по клинической и микробиологической эффективности (p<0,00001) [42]. Одним из препаратов, показавших существенно большую эффективность, чем пенициллин, является перораль-ный цефалоспорин III поколения цефиксим.
Еще одной причиной неэффективности пенициллина при стрептококковом тонзиллофарингите является низкая комплаентность 10-дневного курса лечения, необходимого для эрадикации БГСА. В метаана-лизе Кохрановского сотрудничества (более 13 тыс. пациентов) показана сопоставимая эффективность ко-
ротких курсов ряда антибиотиков по сравнению с 10-дневным курсом пенициллина при остром стрептококковом тонзиллофарингите у детей [43]. В частности, установлена сопоставимая эффективность 10-дневного курса пенициллина и 5-дневного курса це-фиксима в рандомизированном исследовании, включавшем 160 детей [44]. Фармакокинетика препарата, позволяющая принимать его 1 раз в сутки, способствует повышению приверженности лечению [45].
Возможными причинами более высокой активности цефалоспоринов в отношении эрадикации БГСА являются:
• присутствие в ротоглотке копатогенов, продуцирующих ß-лактамазы, инактивирующих in vivo пенициллин, но не цефалоспорины;
• цефалоспорины благодаря улучшенной фармакоки-нетике и фармакодинамике сохраняются в тканях миндалин и глотки в бактерицидных концентрациях на протяжении всего курса терапии, тогда как концентрация пенициллина быстро снижается при стихании воспаления.
Наблюдающееся на протяжении последних лет снижение процента эрадикации БГСА пенициллином можно объяснить более широким применением антибиотиков, селекцией ß-лактамазопродуцирующей флоры в ротоглотке и ростом распространенности этой флоры. Конечно, цефалоспорины дороже пенициллина, но дополнительные визиты к врачу, пропущенные дни в школе и временная нетрудоспособность, связанные с неэффективностью пенициллина, повышают фармакоэкономические показатели в сторону цефалоспоринов. Основываясь на результатах исследования, авторы поддерживают принятие цефа-лоспоринов как препаратов выбора для лечения БГСА-тонзиллофарингита.
Под рецидивирующим стрептококковым тонзиллитом следует понимать множественные эпизоды острого тонзиллита в течение нескольких месяцев с положительными результатами микробиологических исследований и/или экспресс-методов диагностики антигенов БГСА. У пациентов с рецидивирующим тонзиллитом необходимо применять амоксициллин/клавуланат, цефиксим, цефуроксим аксетил или линкозамиды [39].
По данным исследования, проведенного в Венгрии, эффективность лечения цефиксимом инфекций дыхательных путей при приеме 1 раз в сутки составила 100% у детей, страдавших ОБРС, 92,6% - у больных с ОТФ, 96,0% - у пациентов с острым гнойным средним отитом, 98% - при обострении хронического бронхита, 100% - при пневмонии [46].
Заключение
Таким образом, при проведении терапии инфекций ЛОР-органов у детей следует отдавать предпочтение препаратам с более высокой клинической и бактериологической эффективностью. Оральные цефалоспо-рины III поколения существенно расширили возможности лечения детей в стационаре и амбулаторной практике и позволили разработать более экономичную систему лечения за счет резкого сокращения сроков парентерального введения антибиотиков путем перехода на оральные формы цефалоспоринов того же ряда. Высокая бактериальная эффективность, хорошая переносимость, удобство перорального приема -все это рекомендует препарат цефиксим, в частности, препарат Панцеф, для использования в оториноларин-гологической детской практике.
Литература/References
1. Полякова А.С., Таточенко В.К. Принципы лечения острых респираторных вирусных инфекций Здоровье детей. Consillium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2015; 3: 47-50. / Polyakova A.S., Tatochenko V.K. The principles of treatment of acute respiratory viral infections. Consilum Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2015; 3: 47-50. [in Russian]
2. Каманин Е.И., Стецюк О.У. Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007;
с. 248-58. / Kamanin E.I., Stetsiuk O.U. Infektsii verkhnikh dykhatel'nykh putei i LOR-organov. Prakticheskoe rukovodstvo po antiinfektsionnoi khimioterapii. Pod red. L.S.Strachunskogo, Iu.B.Belousova, S.N.Kozlova. Smolensk: MAKMAKh, 2007; s. 248-58. [in Russian]
3. Середа Е.В., Катосова Л.К., Волков И.К. Эффективность цефалоспорина III поколения цефиксима (супракса) при заболеваниях органов дыхания у детей. Лечащий врач. 2004; 1: 30-4. / Sereda E.V., Katosova L.K., Volkov I.K. Effektivnost' tsefalosporina III pokoleniia tsefiksima (supraksa) pri zabolevaniiakh organov dyk-haniia u detei Lechashchii vrach. 2004; 1: 30-4. [in Russian]
4. Белобородова Н.В. К вопросу об инъекциях антибиотиков в практике участкового педиатра. Детский доктор. 1999; 4: 18-21. / Beloborodova N.V. K vo-prosu ob in"ektsiiakh antibiotikov v praktike uchastkovogo pediatra. Detskii doktor. 1999; 4: 18-21. [in Russian]
5. Ушкалова ЕА Азитромицин при инфекциях верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Фарматека. 2006; 16: 37-44. / Ushkalova EA Azitromitsin pri infektsiiakh verkhnikh dykhatel'nykh putei i LOR-organov. Farmateka. 2006; 16: 37-44. [in Russian]
6. Суворова М.П., Яковлев С.В. Современное значение пероральных цефалоспо-ринов. Consillium Medicum. 2002; 4 (4): 358-61. / Suvorova M.P., Iakovlev S.V. So-vremennoe znachenie peroral'nykh tsefalosporinov. Consillium Medicum. 2002; 4 (4): 358-61. [in Russian]
7. Гуров А.В. Супракс в лечении острой гнойной патологии ЛОР-органов. РМЖ. 2007; 15 (18): 1343-6. / Gurov A.V. Supraks v lechenii ostroi gnoinoi patologii LOR-organov. RMZh 2007; 15 (18): 1343-6. [in Russian]
8. Носуля Е.В., Ким И.А. Острый риносинусит в амбулаторной практике. ^nsi-lium Medicum. 2005; 7 (4): 300-5. / Nosulia E.V., Kim I.A. Ostryi rinosinusit v am-bulatornoi praktike. Sonsilium Medicum. 2005; 7 (4): 300-5. [in Russian]
9. Карпищенко С.А., Колесникова О.М. Острое воспаление небных миндалин: причины и возможности лечения. Сonsilium Medicum. Педиатрия (Прил.). 2014; 4: 28-30. / Karpishchenko S.A., Kolesnikova O.M. Ostroe vospalenie ne-bnykh mindalin: prichiny i vozmozhnosti lecheniia. ^milium Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2014; 4: 28-30. [in Russian]
10. Геппе Н.А., Дронов И.А., Малявина У.С., Афонина Е.Ю. Применение цефиксима для эмпирической терапии внебольничных инфекций дыхательных путей у детей. Педиатрия. 2010; 89: 108-13. / Geppe N.A., Dronov IA., Maliavina U.S., Afonina E.Iu. Primenenie tsefiksima dlia empiricheskoi terapii vnebol'nichnykh in-fektsii dykhatel'nykh putei u detei. Pediatriia. 2010; 89: 108-13. [in Russian]
11. Harrison CJ, Chartrand SA, Pichichero ME. Microbiologic and clinical aspects of a trial of once daily cefixime compared with twice daily cefaclor for treatment of acute otitis media in infants and children. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 62-9.
12. Gooch WM 3rd, Philips A, Rhoades R et al. Comparison of the efficacy, safety and acceptability of cefixime and amoxicillin/clavulanate in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1997; 16 (2 Suppl.): 21-4.
13. Белов Б.С. Цефиксим в терапии бактериальных инфекций. РМЖ. 2013 (3). / Belov B.S. Tsefiksim v terapii bakterial'nykh infektsii. RMZh. 2013 (3). [in Russian]
14. Панякина М.А., Овчинников А.Ю., Мирошниченко Н.А. О целесообразности применения цефиксима для лечения больных острым бактериальным рино-синуситом. Фарматека. 2013; 4. / Paniakina MA, Ovchinnikov A.Iu., Miroshnic-henko N.A O tselesoobraznosti primeneniia tsefiksima dlia lecheniia bol'nykh ost-rym bakterial'nym rinosinusitom. Farmateka. 2013; 4. [in Russian]
15. Фокин АА. Роль цефалоспоринов в терапии внебольничных инфекций нижних и верхних отделов дыхательных путей (на основе данных по чувствительности возбудителей в России). Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010; 12 (2): 146-53. / Fokin A.A. Rol' tsefalosporinov v terapii vnebol'nichnykh infektsii nizhnikh i verkhnikh otdelov dykhatel'nykh putei (na osnove dannykh po chuvstvitel'nosti vozbuditelei v Rossii). Klin. mikrobiologiia i antimikrobnaia khimioterapiia. 2010; 12 (2): 146-53. [in Russian]
16. Hakim HE, Malik AC, Aronyk K et al. The prevalence of intracranial complications in pediatric frontal sinusitis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2006; 70 (8): 1383-7.
17. Chow AW, Benninger MS, Brook I et al. Infectious Diseases Society of America. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults. Clin Infect Dis 2012; 54 (8): e72-e112.
18. Brooks I, Gooch WM 3rd, Jenkins SG et al. Medical management of acute bacterial sinusitis. Recommendations of a clinical advisory committee on pediatric and adult sinusitis. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl 2000; 182: 2-20.
19. EAACI Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps Executive Summary. Allergy 2005; 60: 583-601.
20. Dongre N, Ghai H, Kulkarni S et al. Study of efficacy and tolerability of cefixime in sinusitis. Indian Practitioner 2002; 55 (2): 87-91.
21. Verhoef J, Gillissen A. Resistant Haemophilus influenzae in community-acquired respiratory tract infections: a role for cefixime. Int J Antimicrob Agents 2003; 21: 501-9.
22. McCormicfc DP. Nonsevere Acute Otitis Media: A Clinical Trial Comparing Outcomes of Watchful Waiting Versus Immediate Antibiotic Treatment. Pediatrics 2005; 115: 1455-65.
23. McEwen LN, Farjo R, Foxman B. Antibiotic prescribing for otitis media: how well does it match published guidelines? Pharmacoepidemiol Drug Safety 2003; 12: 213-9.
24. American Academy of Pediatrics and American Academy of Family Physicians. Subcommittee on management of acute otitis media: clinical practice quideline: diagnosis and management of acute otitis media. Pediatrics 2004; 113: 1451-65.
25. Козлов Р.С. Пневмококки: уроки прошлого - взгляд в будущее. Смоленск: МАКМАХ, 2010. / Kozlov R.S. Pnevmokokki: uroki proshlogo - vzgliad v budushc-hee. Smolensk: MAKMAKh, 2010. [in Russian]
26. Сидоренко С.В. Тенденции в распространении антибиотикорезистентности среди возбудителей внебольничных инфекций на территории Российской Федерации. Consilium Medicum. 2007; 9 (1). / Sidorenko S.V. Tendentsii v raspro-stranenii antibiotikorezistentnosti sredi vozbuditelei vnebol'nichnykh infektsii na territorii Rossiiskoi Federatsii. Consilium Medicum. 2007; 9 (1). [in Russian]
27. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И. и др. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг. (Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС). Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2010; 12 (4): 329-41. / Kozlov R.S., Sivaia O.V., Krechikova O.I. i dr. Dinamika rezistentnosti Streptococcus pneumoniae k antibiotikam v Rossii za period 1999-2009 gg. (Rezul'taty mnogo-tsentrovogo prospektivnogo issledovaniia PeGAS). Klin. mikrobiologiia i antimikrobnaia khimioterapiia. 2010; 12 (4): 329-41. [in Russian]
28. Stone JW, Linong G, Andrews JM et al. Cefixime, invitro activity, pharmacokinetics and tissue penetration. J Antimicrob Chemother 1989; 23: 221-8.
29. Гучев И.А., Рафальский В.В., Мелехина Е.В. Роль цефиксима в терапии обострения хронической обструктивной болезни легких. Клин. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2008; 10 (3): 271-89. / Guchev I.A., Rafal'skii V.V., Melekhina E.V. Rol' tsefiksima v terapii obostreniia khronicheskoi obstruktivnoi bolezni legkikh. Klin. mikrobiologiia i antimikrobnaia khimioterapiia. 2008; 10 (3): 271-89. [in Russian]
30. Endre L. Cefixime in the Treatment of Respiratory and Urinary Tract Infections. Chemotherapy 1998; 44: 31 -4.
31. Dongre N, Ghai H, Kulkarni S et al. Mumbai 400022 Study of efficacy and tolerabi-lity of cefixime in sinusitis. Indian Practitioner 2002; 55 (2): 87-91.
32. Leibovitz E, Jacobs MR, Dagan R. Haemophilus influenzae: A significant Pathogen in Acute Otitis Media. Pediatr Infect Dis J 2004; 23 (12): 1142-52.
33. Dabernat H, Geslin P, Megraud F et al. Effects of cefixime or co-amoxiclav treatment on nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in children with acute otitis media Antimicrob Chemother J 1998; 41 (2): 253-8.
34. Leggett NJ, Caravaggio C, Rybak MJ. Cefixime. DICP Ann Pharmacother 1990; 24: 489-95. [PubMed]
35. Johnson CE, Carlin SA, Super DM et al. Cefixime compared with amoxicillin for treatment of acute otitis media. J Pediatr 1991; 119: 117-22. [PubMed]
36. Howie VM, Owen MJ. Bacteriologic and clinical efficacy of cefixime compared with amoxicillin in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1987; 6: 989-91. [PubMed]
37. Rodriguez WJ, Khan W, Sait T et al. Cefixime vs cefaclor in the treatment of acute otitis media in children: a randomized, comparative study. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 70-4. [PubMed]
38. Bluestone CD. Review of cefixime in the treatment of otitis media in infants and children. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 75-82. [PubMed]
39. McIsaac WJ, Kellner JD, Aufricht P et al. Empirical validation of guidelines for the management of pharyngitis in children and adults. JAMA 2004; 291: 1587-95.
40. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес, 2002. / Strachunskii L.S., Kozlov S.N. Sovre-mennaia antimikrobnaia khimioterapiia. Rukovodstvo dlia vrachei. M.: Borges, 2002. [in Russian]
41. Brook I, Foote PA. Efficacy of penicillin versus cefdinir in eradication of group A streptococci and tonsillar flora. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49 (11): 4787-8.
42. Casey JR, Pichichero ME. Meta-analysis of cephalosporin versus penicillin treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis in children. Pediatrics 2004; 113 (4): 866-82.
43. Altamimi S, Khalil A, Khalaiwi KA et al. Short versus standard duration antibiotic therapy for acute streptococcal pharyngitis in children. Cochrane Database Syst Rev 2009; 21 (1): CD004872.
44. Adam D, Hostalek U, Tröster K. 5-day therapy of bacterial pharyngitis and tonsillitis with cefixime. Comparison with 10 day treatment with penicillin V. Klin Padiatr 1996; 208 (5): 310-3.
45. Геппе Н.А., Дронов И.А., Малявина У.С., Афонина Е.Ю. Применение цефиксима для эмпирической терапии внебольничных инфекций дыхательных путей у детей. Педиатрия. 2010; 6: 108-13. / Geppe NA, Dronov I.A., Maliavina U.S., Afo-nina E.Iu. Primenenie tsefiksima dlia empiricheskoi terapii vnebol'nichnykh infek-tsii dykhatel'nykh putei u detei. Pediatriia. 2010; 6: 108-13. [in Russian]
46. Ludwig E, Thege MK, Arr M et al. Resistance of some selected pathogens to antimicrobials in Hungary. Int J Antimicrob Agents 1995; 6 (2): 99-102.
Сведения об авторе
Егорова Ольга Анатольевна - канд. мед. наук, ассистент каф. оториноларингологии ГБОУ ВПО СГМУ, зав. детским оториноларингологическим отд-нием ОГБУЗ СОКБ. Б-таИ: ola-egorova@yandex.ru
CONSILIUM MEDICUM. Pediatrics 2016 | NO. 1 59
