CC BY
75DOI: 10.26442/2075-1753_19.11.1.29-36
Антибактериальная терапия в оториноларингологии: аспекты применения пероральных цефалоспоринов III поколения в амбулаторной педиатрической практике
О.А.Егороваи
1ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России. 214019, Россия, Смоленск, ул. Крупской, д. 28;
2ОГБУЗ «Смоленская областная клиническая больница». 214018, Россия, Смоленск, пр. Гагарина, д. 27
В статье рассмотрены актуальные вопросы применения пероральных цефалоспоринов III поколения в амбулаторной педиатрической практике при лечении ЛОР-инфекций с точки зрения принципов рациональной антимикробной терапии и доказательных данных, полученных в результате клинических исследований. Показана эффективность применения цефиксима - перорального цефалоспорина III поколения, сочетающего широкий спектр антимикробной активности, хорошие фармакокинетические свойства, благоприятный профиль переносимости и удобство применения (1 раз в сутки) в педиатрической практике.
Ключевые слова: ЛОР-инфекции, антибактериальная терапия, цефалоспорины, цефиксим.
Для цитирования: Егорова О.А. Антибактериальная терапия в оториноларингологии: аспекты применения пероральных цефалоспоринов III поколения в амбулаторной педиатрической практике. Consilium Medicum. 2017; 19 (11.1. Болезни органов дыхания): 29-36. DOI: 10.26442/2075-1753_19.11.1.29-36
REVIEW
Antibiotic therapy in otorhinolaryngology: aspects use of oral cephalosporins III generation in the ambulatory pediatric practice
O.A.Egorova^
'Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 214019, Russian Federation, Smolensk, ul. Krupskoi, d. 28;
2Smolensk Regional Clinical Hospital. 214018, Russian Federation, Smolensk, pr. Gagarina, d. 27
Abstract
The article presents information on the relevance of the treatment of infections of ENT-organs in children. The principles of rational prescription of antibacterial drugs taking into account the sensitivity of major pathogens in otorhinolaryngology. The efficiency of the use cefixime - oral cephalosporin III generation, combining a broad range of antimicrobial activity, good pharmacokinetic properties, a favorable profile of tolerability and ease of use (1 per day) in pediatric patients. Key words: ENT infections, antibiotic therapy, cephalosporins, cefixime.
For citation: Egorova O.A. Antibiotic therapy in otorhinolaryngology: aspects use of oral cephalosporins III generation in the ambulatory pediatric practice. Consilium Medicum. 2017; 19 (11.1. Respiratory Organs Diseases): 29-36. DOI: 10.26442/2075-1753_19.11.1.29-36
Критерии антибактериальной терапии ЛОР-инфекций у детей
ЛОР-инфекции относятся к инфекциям дыхательных путей (ИДП), которые являются одними из наиболее распространенных заболеваний у детей. По данным Всемирной организации здравоохранения, частота ИДП у детей младше 5 лет составляет в среднем от 4 до 9 эпизодов в год [1]. В целом 60% всех обращений к педиатрам связаны с ИДП [2, 3]. Наиболее распространенными ИДП у детей являются синуситы, отиты, тонзиллофарингиты. Поскольку значимая доля пациентов не обращаются за медицинской помощью, реальный уровень заболеваемости еще выше. Экономический ущерб, причиняемый ИДП, достаточно высокий - ежегодные затраты на терапию ИДП (исключая грипп) приближаются к 40 млрд дол. США, при этом прямые медицинские затраты (посещение врача, вызовы неотложной помощи, стоимость назначенного лечения) составляют 17 млрд дол., а непрямые (пропущенные дни учебы и рабочие дни) - 22,5 млрд дол. США [4].
ЛОР-инфекции могут вызываться различными вирусами и бактериями, которые требуют назначения рациональной терапии. Значение этой проблемы возрастает по мере увеличения случаев резистентности основных бактериальных возбудителей к существующим антибактериаль-
ным препаратам (АБП), а также с уменьшением новых педиатрических антибиотиков (не генериков), поступающих на фармацевтический рынок. Совершенствование тактики лечения пациентов с заболеваниями ЛОР-органов в педиатрической практике остается актуальной и далеко не решенной проблемой [2]. Рекомендации по рациональной антибактериальной терапии (АБТ) регулярно пересматриваются в связи с накоплением информации об особенностях течения детской патологии ЛОР-органов и сравнительной эффективности различных АБП.
Согласно основному принципу АБТ - этиологической направленности - назначаемый препарат должен обладать высокой активностью в отношении основных возбудителей данного заболевания с минимальным риском селективного давления на другие микроорганизмы. Последнее условие является важным и для уменьшения последствий «параллельного ущерба», суть которого заключается в селекции резистентности возбудителей, не являющихся целью терапии, а также селекции резистентности к другим (не используемым в настоящий момент) антимикробным препаратам (АМП) [5].
Перечисленные факты обосновывают необходимость разработки и внедрения подходов к АБТ ЛОР-инфекций, которые бы позволили существенно сократить назначение
антибиотиков и выделить группы пациентов как реально нуждающихся в этих препаратах, так и тех, которым назначение антибиотиков нецелесообразно. Такие подходы, в частности, реализованы в рекомендациях по назначению антибиотиков Национального института здравоохранения и клинического мастерства Великобритании (National Institute for Health and Clinical Excellence) и Научного центра здоровья детей (Москва) [6, 7]. Анализ результатов контролируемых клинических исследований позволил выделить среди ЛОР-инфекций нозологические формы, при которых в значительной части случаев назначения антибиотиков можно избежать. К этим нозологическим формам относятся: острый средний отит (ОСО), острый тонзиллит, острый ринит/острый риносинусит. На основании оценки показателей, доступных в амбулаторных условиях, а также индивидуальных особенностей пациентов и/или их родителей лечащий врач может выбрать одну из стратегий: немедленно назначить АБТ; рекомендовать выжидательную тактику; рекомендовать лечение без назначения АБП. Важно предоставить в доступной форме родителям пациентов информацию о естественном течении ЛОР-инфекций, реальных преимуществах и потенциальных нежелательных реакциях, связанных с назначением антибиотиков. Предполагается, что окончательное решение о стратегии применения антибиотиков принимается совместно врачом и родителями пациентов. В недавно опубликованном систематическом Кохрановском обзоре при отите, тонзиллите и бронхите сравнивали эффективность стратегий немедленного, отложенного назначения антибиотиков и ведения пациентов (взрослых и детей) без антибиотиков [8]. В результате было показано, что по динамике лихорадки, болевого синдрома между стратегиями различий не было. Незначительное преимущество антибиотиков было выявлено в отношении болевого синдрома при ОСО. Следует, однако, отметить, что удовлетворенность результатами лечения у пациентов или их родителей была выше при немедленном назначении антибиотиков (92%), чем при отложенном (87%) или ведении без антибиотиков (83%).
Адекватная эмпирическая АБТ должна приводить к эра-дикации патогена, что при острых инфекциях позволяет достигнуть выздоровления, а при обострении хронических -увеличивать длительность безрецидивного периода [9]. Непременными условиями эрадикации патогена являются высокая активность антибиотика в отношении основных возбудителей заболевания, создание терапевтических концентраций в очаге инфекции (небные миндалины, слизистая глотки, околоносовые пазухи, барабанная полость) и поддержание подавляющей рост бактерий концентрации в течение необходимого времени.
Значимость цефалоспоринов при ЛОР-патологии
Цефалоспорины являются одним из основных и жизненно важных классов современных АМП, широкое применение которых обусловлено химиотерапевтической эффективностью при ЛОР-инфекциях у детей и хорошим профилем безопасности, присущим всем ß-лактамам. Выделяют четыре поколения цефалоспоринов, причем первые три представлены препаратами для парентерального и перорального применения (табл. 1) [9]. Благодаря высокой эффективности и низкой токсичности цефалоспорины занимают одно из первых мест по частоте клинического использования среди всех АМП. Показания к применению препаратов каждого из поколений зависят от особенностей их антимикробной активности и фармакокинетиче-ских характеристик. Структурное сходство цефалоспоринов с пенициллинами предопределяет одинаковый механизм антимикробного действия. В ряду от I к III поколению для цефалоспоринов характерна тенденция к расширению спектра действия и повышению уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бак-
терий при некотором понижении активности в отношении грамположительных микроорганизмов [9, 10].
К отличительным особенностям цефалоспоринов III поколения относят их более высокую активность в отношении широкого круга грамотрицательных бактерий, связанную с устойчивостью к действию некоторых ß-лакта-маз, вырабатываемых данными возбудителями. На этом фоне цефалоспорины III поколения уступают ранним поколениям в плане активности в отношении лишь некоторых грамположительных бактерий, например золотистого стафилококка, преобладающего при инфекциях кожи и мягких тканей, на фоне высокой активности в отношении пенициллиночувствительных штаммов Streptococcus pneumoniae как основного бактериального возбудителя отори-ноларингологических инфекций.
Широкий антимикробный спектр цефалоспоринов III поколения обусловливает и показания к их применению, основными из которых являются инфекции верхних и нижних дыхательных путей (вызванные в том числе пени-циллиночувствительными S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis). В плане рассматриваемой нами амбулаторной клинической практики основным экономическим преимуществом и важным условием компла-ентности терапии является возможность перорального приема препарата с как можно более редким интервалом дозирования. Появление на отечественном рынке цефик-сима, обладающего всеми свойствами классических перо-ральных цефалоспоринов III поколения и отвечающего при этом жестким требованиям рационального применения антибиотиков в амбулаторных условиях, существенно расширило возможности выбора для врача в терапии ЛОР-инфекций [11].
Цефиксим: обоснованность выбора
Цефиксим - первый пероральный цефалоспорин III поколения, применяемый в медицине с 1987 г., является одним из наиболее изученных цефалоспоринов. Наличие амино-тиазолиловой группы в структуре препарата (рис. 1) определяет его высокое сродство к пенициллинсвязываю-щим белкам и, соответственно, высокую антибактериальную активность, а также стабильность к гидролитическому действию ß-лактамаз. Винильная группа в 3-м положении молекулы обусловливает хорошее всасывание препарата при пероральном приеме. Именно благодаря введению винильной группы цефиксим не имеет кислого вкуса и характеризуется хорошей интестинальной переносимостью [10].
Цефиксим является высокоэффективным и безопасным препаратом при применении у детей с 6 мес, характеризуется удобным приемом дозирования - 1 раз в сутки. Це-фиксим предназначен для орального применения, характеризуется среднепролонгированной фармакокинетикой. Действует бактерицидно. Механизм действия обусловлен угнетением синтеза клеточной мембраны возбудителя. Он характеризуется широким спектром действия и высокой активностью против M. catarrhalis, H. influenzae, в том числе ß-лактамазообразующих, при этом к цефиксиму чувствительны также штаммы H. influenzae, устойчивые к аминопенициллинам и цефалоспоринам I поколения. Препарат также обладает активностью в отношении широкого круга микроорганизмов, представляющих семейство Enterobacteriaceae. In vitro цефиксим активен в отношении грамположительных бактерий: Streptococcus agalac-tiae; грамотрицательных бактерий: Human parainfluenzae, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Pas-teurella multocida, Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., Citrobacter amalonaticus, Citrobacter diversus, Serratia marcescens. In vitro и в условиях клинической практики це-фиксим активен в отношении грамположительных бактерий: S. pneumoniae, Streptococcus pyogenes, грамотрицатель-
Таблица 1. Классификация цефалоспоринов [9]
I поколение II поколение III поколение IV поколение
Парентеральные
Цефазолин Цефуроксим Цефотаксим Цефепим
Цефтриаксон
Цефтазидим
Цефоперазон
Цефоперазон/сульбактам
Пероральные
Цефалексин Цефуроксим аксетил Цефиксим
Цефадроксил Цефаклор Цефтибутен
Таблица 2. Выбор АБП при оБРС у детей [15, 28]
основной возбудитель Терапия выбора Препараты 2-й линии* Препараты 3-й линии*** Примечания
S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis Амоксициллин внутрь 40-90* мг/кг в сутки в 3 приема АМК** внутрь 45-90 мг/кг (по амоксициллину) в 3 приема Цефиксим внутрь 8 мг/кг в сутки в 1-2 приема*** Цефтриаксон*** внутримышечно 75 мг/кг 1 -2 раза в сутки Джозамицин внутрь 40-50 мг/кг в сутки в 2-3 приема Азитромицин внутрь 10 мг/кг в сутки в 1 прием Кларитромицин внутрь 15 мг/кг в сутки в 2-3 приема Длительность терапии 10 дней у детей младше 5 лет - 5-7 дней У детей младше 5 лет для азитромицина - 3 дня
*60-90 мг/кг в сутки в 2-3 приема per os для детей из регионов с высоким уровнем резистентности S. pneumoniae к пенициллинам или для детей с круглосуточным пребыванием в замкнутых коллективах; **при приеме антибиотиков в течение предшествующих 3 мес, отсутствии эффекта от приема амоксициллина; ***в случае гнойных гайморитов, при неэффективности амоксициллина и АМК; ****при аллергии к b-лактамам - макролиды, преимущественно 16-членные (джозамицин).
Таблица 3. Выбор АБП при стрептококковом тонзиллите у детей [15]
основной возбудитель Терапия выбора Препараты 2-й линии* Препараты 3-й линии*** Примечания
S. pyogenes Амоксициллин внутрь 45-60 мг/кг в 3 приема Феноксиметилпенициллин внутрь 25-50 мг/кг 3-4 раза в сутки Цефиксим внутрь 8 мг/кг в сутки в 1-2 приема** Джозамицин внутрь 40-50 мг/кг в 2-3 приема Длительность терапии - 10 дней
Азитромицин внутрь 12 мг/кг в сутки в 1 прием Для азитромицина -5 дней
Кларитромицин внутрь 15 мг/кг в сутки в 2-3 приема
*При приеме антибиотиков в течение предшествующих 3 мес, отсутствии эффекта от приема амоксициллина; **при невозможности дифференцировать стрептококковый тонзиллит с инфекционным мононуклеозом, нетяжелых аллергических реакциях на пенициллиновые препараты в анамнезе; ***при аллергии к р-лактамам - макролиды, преимущественно 16-членные (джозамицин).
ных бактерий: H. influenzae, M. (Branhamella) catarrhalis, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Neisseria gonorrhoeae.
Цефиксим устойчив к действию ß-лактамаз, продуцируемых большинством грамположительных и грамотри-цательных бактерий. Антибиотик имеет замещающую гид-роксиимино-аминотиазоловую боковую цепь в 7-й позиции. Это обеспечивает, по сравнению с представителями I-II поколений цефалоспоринов, высокую стабильность к ß-лактамазам широкого спектра действия, хромосомным (BRO-1 и BRO-2, продуцируемым M. catarrhalis) и плаз-мидным (TEM-1 и ROB-1 H. influenzae) [12].
При приеме внутрь биодоступность цефиксима составляет 40-50% независимо от приема пищи, максимальная концентрация достигается через 4 ч. При приеме цефикси-ма вместе с пищей максимальная концентрация в сыворотке достигается быстрее на 0,8 ч. Связывание с белками плазмы, главным образом с альбуминами, составляет 65%. Около 50% дозы выводится с мочой в неизменном виде в течение 24 ч, около 10% дозы выводится с желчью. Период полувыведения зависит от дозировки и составляет 3-4 ч. У пациентов с нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина 20-40 мл/мин) период полувыведения увеличивается до 6,4 ч, при клиренсе креатинина 5-10 мл/мин -до 11,5 ч. С фармакодинамической точки зрения эффективность цефиксима определяется временем, в течение ко-
торого концентрация несвязанного препарата в 4-5 раз превышает значение минимальной подавляющей концентрации (МПК) в очаге инфекции (Й>МПК). Для оптимального бактерицидного эффекта ß-лактамного антибиотика необходимо, чтобы этот показатель перекрывал интервал между введениями не менее чем на 50-60%. С этой точки зрения цефиксим, даже при однократном суточном приеме, обеспечивает требуемые показатели в отношении основных респираторных возбудителей: H. influenzae (МПК для чувствительных штаммов 1 мкг/мл и менее) [13], чувствительного к пенициллину S. pneumoniae (МПК<1 мкг/мл) и M. сatarrhalis.
Аллергия. Перекрестная ко всем цефалоспоринам. У 10% пациентов с аллергией к пенициллинам может отмечаться аллергия и к цефалоспоринам I поколения. Перекрестная аллергия к пенициллинам и цефалоспоринам II—III поколения наблюдается значительно реже (1-3%). Если в анамнезе имеются сведения об аллергических реакциях немедленного типа (например, крапивница, анафилактический шок) на пенициллины, то цефалоспорины I поколения следует применять с осторожностью [14]. В данном случае цефиксим является более безопасным.
Цефиксим характеризуется хорошей переносимостью. Нежелательные явления встречаются относительно редко в виде диареи, тошноты, кожной сыпи. Клинически значи-
Рис. 1. Структурная формула цефиксима.
COOH
O
; N
S
H2N
O COOH
Рис. 2. Частота выделения нечувствительных к АБП штаммов S. pneumoniae в России в 2006-2009 гг., % [16].
n=715
13
■ 5 ■ 5 1 0,4 0,4
/ < У OS? # # isr / /
/ / J" ✓
Рис. 3. Частота выделения нечувствительных к АБП штаммов H. influenzae в России в 2014 г., % [17].
24,1 8,7
Щ резистентные штаммы Щ умеренно резистентные штаммы
n=691
1,2 1,6 с с с с 0 ° 0 0 0 _0i5. 3,3 0,5 с 0 _ 1 2,8 0,9
# ¿Г ¿Г # ,сГ ^
<#' // ^ # #
7
мых лекарственных взаимодействий препарата цефиксим с другими лекарственными средствами не определяется [10].
Взрослым и детям старше 12 лет с массой тела более 50 кг суточная доза составляет 400 мг 1 раз в сутки или по 200 мг 2 раза в сутки. Детям в возрасте от 6 мес до 12 лет препарат назначают в виде суспензии в дозе 8 мг/кг массы тела 1 раз в сутки или по 4 мг/кг каждые 12 ч. Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом, однако применение АБП более 10 дней у пациентов с не-осложненными ЛОР-инфекциями не рекомендуется.
Цефиксим с позиции антибиотикорезистентности основных возбудителей ЛОР-инфекций
Оториноларингологические инфекции характеризуются более узким кругом потенциальных возбудителей, при этом их устойчивость к антибиотикам менее выражена и распространена по сравнению с нозокомиальными инфекциями. При выборе АБП для лечения ЛОР-инфекций следует иметь представление о спектре возможных типичных
и атипичных бактериальных возбудителей. Среди типичных возбудителей у детей существенное значение имеют S. pyogenes (не только при тонзиллофарингите, но и при ОСО), S. pneumoniae и H. influenzae (ОСО, острый бактериальный риносинусит - ОБРС). В этом случае эффективность антибиотиков более предсказуема. Вместе с этим у ряда пациентов с внебольничными инфекциями имеется более высокий риск развития инфицирования антибиоти-корезистентными штаммами. Обычно у таких больных можно проследить недавнее посещение медицинских учреждений или прием антибиотиков. К факторам риска внебольничных инфекций, вызванных антибиотикорези-стентными возбудителями, относят: прием антибиотиков в течение предшествующих 3 мес; госпитализацию в течение предшествующих 3 мес; пребывание в домах длительного ухода; детей младшего возраста, посещающих дошкольные учреждения; лечение в дневных стационарах поликлиник; терапию гемодиализом [15].
Наибольшей активностью в отношении данных возбудителей (S. pneumoniae и H. influenzae) наряду с ингибито-розащищенными аминопенициллинами, современными макролидами и респираторными фторхинолонами обладают цефалоспорины III поколения (для 100 и более 97% пневмококка и гемофил). На этом фоне 28,2 и 41,6% штаммов S. pneumoniae продемонстрировали резистентность к тетрациклину и ко-тримоксазолу, а резистентность среди H. influenzae к амоксициллину (вследствие возможной продукции микроорганизмом ß-лактамаз) и ко-тримокса-золу составила 9,0 и 25,4% штаммов соответственно [16]. Активность цефиксима в отношении пневмококка достаточно высокая. Данный препарат по уровню антипневмококковой активности превосходит цефтибутен. Активность цефиксима против пневмококка представлена на рис. 2: только 6,8% штаммов в 2006-2009 гг. были нечувствительны, при этом его МПК90, составлявшая 1 мг/л, находилась в диапазоне чувствительности. Активность цефиксима к H. influenzae представлена на рис. 3, составляет 100% [17].
О высоком потенциале цефиксима свидетельствуют многие исследования, которые показывают, что за последнее время по антигемофильной активности препарат не уступает респираторным фторхинолонам, входя в группу лидеров. Активность цефиксима в 32 раза превышает активность цефуроксима и в 128 раз - цефаклора [18].
На данный момент существует мнение, что с широким использованием конъюгированной пневмококковой вакцины именно ß-лактамазопродуцирующие гемофилы и моракселлы могут играть ведущую роль в возникновении ЛОР-инфекций у детей, в связи с чем возрастает и значимость цефиксима в их этиотропной терапии [19].
Цефиксим при ЛОР-патологии у детей
Данные отечественной и зарубежной литературы подтверждают высокую клиническую и бактериологическую эффективность, а также хорошую переносимость цефиксима у пациентов с ЛОР-заболеваниями [20-27]. Цефик-сим включен в методические рекомендации по лечению заболеваний верхних дыхательных путей и уха [28], а также в Евразийские клинические рекомендации (табл. 2, 3) [15].
Данные зарубежных исследований подтверждают высокую эффективность цефиксима в лечении 45 детей с ОБРС [29, 30].
Заслуживает внимания исследование, проведенное Е.Ю.Радциг и соавт., по оценке эффективности и безопасности препарата цефиксим для детей с различными формами острого риносинусита. Под наблюдением находился 21 пациент в возрасте от 3 до 11 лет (15 мальчиков и 6 девочек) с подтвержденными клинико-анамнестическими данными и результатами лабораторно-инструментальных
ПАНЦЕФ
цефи кси м
Цефалоспорин третьего поколения
Применяется у детей с 6 месяцев
Возможность применения при беременности
Пероральный прием 1 раз в сутки
ТУШУГЫДИЯ ИГСМО«П£Н*И сгспемэ ДПИПРУ«МА|НУТЧ|
ш
ПМГЗ'СЖТЯИЯ
М.ЛЯ «ДОМА ю
гпилтылля пниготожшжи сусгенаии
для I ¿Т11 МЛ ЯМ1ДР1.
ВС «1»<СИЕ етшриится ГРАНУЛ ДЛЯ ПИГОТОМЕЧКЯ 'СС ш МПГгШ*
АЛКАЛОИД ДО
ПГ
ЛАКАЛОИ*А
£ &
- Высокая
грам (+) микроорганизмы:
антибактериальная активность
грам (-) микроорганизмы:
АЛКАЛОИД
Республика Македония
ООО «АЛКАЛОИД-РУС» 119048 Россия г. Москва, ул. Усачева, д. 33, стр. 2, тел.:+7 (495) 502-92-97
методов исследования ОБРС. Клиническая эффективность препарата цефиксим составила 95%. Длительность заболевания до обращения к врачу варьировала от 1 до 13 дней, в среднем первый визит к врачу состоялся на 7,5 дня от появления первых симптомов заболевания. Характер течения ОБРС был оценен как острый у 21 (100%) пациента; тяжесть течения заболевания как легкая - у 7 (33,3%) и среднетяжелая - 14 (66,7%) пациентов. Выздоровление отмечалось на 5-9-й день от начала лечения. Средняя продолжительность приема препарата цефиксим составила 6,9 дня [31].
По данным исследования, проведенного в Венгрии, эффективность лечения цефиксимом ОБРС у детей при приеме 1 раз в сутки составила 100% [29].
В исследовании, проведенном в Индии, клиническая эффективность лечения цефиксимом у пациентов с обострением хронического синусита составила 99,9% [30].
Исследование эффективности цефиксима при острых и хронических синуситах у детей показало, что полное выздоровление или значительное улучшение наблюдалось у 100 и 98,3% детей при остром и хроническом синусите соответственно [32].
Цефиксим обеспечивает 100% уровень бактериологического излечения ОСО. В соответствии с данными об эра-дикации бактерий можно распределить АБП при ОСО по степени их активности. Наиболее эффективными являются цефтриаксон, цефиксим, амоксициллин/клавуланат (АМК) в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки, среднюю эффективность имеют АМК в дозировке 45/6,4 мг/кг в сутки и цефурок-сим/аксетил. Малоактивным препаратом является амокси-циллин, даже в высоких дозах неэффективный против продуцирующих в-лактамазы штаммов H. influenzae [33].
Проведенное мультицентровое открытое рандомизированное исследование, включающее 501 амбулаторного пациента с ОСО в возрасте 6-36 мес, показало сравнимую клиническую и бактериологическую эффективность це-фиксима в дозе 8 мг/кг в день с АМК в дозе 80 мг/кг в день. Лечение данными препаратами обеспечивало сходную положительную динамику течения воспалительного процесса, оцениваемую по субъективным и объективным признакам. Частота возникновения побочных реакций была приблизительно равной в обеих сравниваемых группах. В то же время более высокая комплаентность цефиксима (однократный прием в сутки) определяла его преимущества при лечении ОСО у детей [34].
В ходе открытого несравнительного исследования, выполненного отечественными авторами [35], оценивали эффективность цефиксима у 30 детей в возрасте от 1 года 5 мес до 11 лет, страдающих ОСО. Из них 28 детей были включены в исследования с ОСО в стадии перфорации и гноетечения. Препарат принимали внутрь в виде суспензии в возрастной дозировке в течение 6-7 сут в сочетании с местным лечением. В 83,3% случаев наблюдали выздоровление.
В другой работе российских авторов при лечении ОСО у 40 детей цефиксим оказался эффективнее цефазолина [36]. Динамику клинических проявлений заболевания изучали ежедневно в течение 6 дней. Результаты исследования оценивали по данным оториноларингологического обследования, аудиометрии, тимпанометрии, рентгенографии височных костей по Шюллеру и Майеру, общеклинического анализа крови (в 0 и 7-й дни), бактериологического исследования отделяемого из слухового прохода при наличии перфоративного отита (в 0 и 7-й дни).
Проведено рандомизированное сравнительное исследование по оценке терапевтической и бактериологической эффективности терапии цефиксимом и цефаклором у 63 детей с ОСО. Выздоровление наступило в 97% случаев в группе цефиксима и 78% случаев в группе цефаклора. Эра-дикации возбудителя - в 94 и 68% соответственно [37].
Другие зарубежные клинические исследования показали, что цефиксим превосходит амоксициллин и цефаклор для лечения ОСО у детей в возрасте до 13 лет [23, 29, 30, 32, 33, 38].
Большой интерес представляет применение цефиксима в лечении ^-гемолитического стрептококка группы А (БГСА) у детей [39, 40]. Цефиксим оказывает меньшее по сравнению с пенициллинами влияние на а-гемолитиче-ские стрептококки, что способствует более эффективной эрадикации БГСА [41]. Данные метаанализа эффективности 10-дневного курса различных цефалоспоринов по сравнению с пенициллином при стрептококковом остром тонзиллофарингите (ОТФ) у детей (более 7 тыс. пациентов) показали, что цефалоспорины значительно превосходят пенициллин по клинической и микробиологической эффективности (p<0,00001) [42]. Одним из препаратов, показавших существенно большую эффективность при ОТФ, чем пенициллин, является цефиксим.
Возможными причинами более высокой активности цефиксима в отношении эрадикации БГСА являются:
• присутствие в ротоглотке копатогенов, продуцирующих в-лактамазы, инактивирующих in vivo пенициллин, но не цефиксим;
• цефиксим благодаря улучшенной фармакокинетике и фармакодинамике сохраняется в тканях миндалин и глотки в бактерицидных концентрациях на протяжении всего курса терапии, тогда как концентрация пенициллина быстро снижается при стихании воспаления [25].
Наблюдающееся на протяжении последних лет снижение процента эрадикации БГСА пенициллином можно объяснить более широким применением антибиотиков, селекцией в-лактамазапродуцирующей флоры в ротоглотке и ростом распространенности этой флоры. Цефиксим дороже пенициллина, но дополнительные визиты к врачу, пропущенные дни в учебных заведениях и временная нетрудоспособность, связанные с неэффективностью пенициллина, повышают фармакоэкономические показатели в сторону цефиксима.
Цефиксим рекомендуется назначать, если ОТФ трудно дифференцировать с инфекционным мононуклеозом и есть опасения появления кожной сыпи как реакции на амоксициллин [15].
По данным исследования, проведенного в Венгрии, эффективность лечения цефиксимом заболеваний ИДП при приеме 1 раз в сутки составила 92,6% у больных с ОТФ, 96,0% - у пациентов с гнойным ОСО, 98% - при обострении хронического бронхита, 100% - при пневмонии [43].
Заключение
Результаты антибиотикорезистентности возбудителей ЛОР-инфекций у детей определяют место пероральных цефалоспоринов III поколения, в частности цефиксима в амбулаторной клинической практике [42-44]. Немаловажные аспекты экономической выгоды пероральной АБТ и преимущества комплаентности режима однократного приема говорят в пользу препарата цефиксим для использования в оториноларингологической детской практике как в амбулаторных условиях, так и для ступенчатой терапии в условиях стационара.
Литература/References
1. The first global review and coodination meeting on integrated management of childhood illness (IMCI). http:www.who.int/chd/imcid/report/draft1 .htm)
2. Полякова A.C., Таточенко B.K. Принципы лечения острых респираторных вирусных инфекций. Consilum Medicum. Педиатрия (Прил.). 2015; 3: 47-50. / Polyakova A.S., Tatochenko V.K. The principies of treatment of acute respiratory viral infections. Consilum Medicum. Pediatrics (Suppl.). 2015; 3: 47-50. [in Russian]
3. Cherry DK, Hing E, Woodwell DA, Rechtsteiner EA. National Ambulatory Medical Care Survey: 2006 Summary. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics; 2008. National health statistics reports.
4. FendrickAM, Monto AS, Nightengale B et al. The economic burden of non-influenza-related viral respiratory tract infection in the United States. Arch Intern Med 2003; 163 (4): 487-94.
5. Козлов P.C. Селекция резистентных микроорганизмов при использовании антимикробных препаратов: концепция «параллельного ущерба». Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2010; 12: 284-94. / Kozlov R.S. Selektsiia rezistentnykh mikroorga-nizmov pri ispol'zovanii antimikrobnykh preparatov: kontseptsiia «parallel'nogo ushcher-ba». Klin. mikrobiol. antimikrob. khimioter. 2010; 12: 284-94. [in Russian]
6. NICE Short Clinical Guidelines Technical Team (2008). Respiratory tract infections - antibiotic prescribing. Prescribing of antibiotics for self-limiting respiratory tract infections in adults and children in primary care. London: National Institute for Health and Clinical Excellence.
7. Баранов A.A., Таточенко В.К., Бакрадзе М.Д. Лихорадящий ребенок. Протоколы диагностики и лечения. 2-е изд. М.: Педиатръ, 2015. / Baranov A.A., Tatochenko V.K., Bakradze M.D. Likhoradiashchii rebenok. Protokoly diagnostiki i lecheniia. 2-e izd. M.: Pe-diatr, 2015. [in Russian]
8. Spurling GKP, Del Mar CB, Dooley L, Foxlee R. Delayed antibiotics for respiratory infections. Cochrane Database System Rev 2013. Art. No.: CD004417.
9. Каманин Е.И., Стецюк О.У. Инфекции верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова. Смоленск: МАКМАХ, 2007; с. 248-58. / Kamanin E.I., Stetsiuk O.U. Infektsii verkhnikh dykhatel'nykh putei i LOR-organov. Prakticheskoe rukovodstvo po antiinfektsionnoi khimioterapii. Pod red. L.S.Strachunskogo, Iu.B.Belousova, S.N.Kozlova. Smolensk: MAKMAKh, 2007; s. 248-58. [in Russian]
10. Белов Б.С. Цефиксим в терапии бактериальных инфекций. РМЖ. 2013; 3: 147-53. / Belov B.S. Tsefiksim v terapii bakterial'nykh infektsii. RMZh. 2013; 3: 147-53. [in Russian]
11. Голуб A.B. Пероральные цефалосорины III поколения в амбулаторной клинической практике: современные аспекты применения. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2015; 17 (1): 18-23. / Golub A.V. Peroral'nye tsefalosoriny III pokoleniia v ambula-tornoi klinicheskoi praktike: sovremennye aspekty primeneniia. Klin. mikrobiol. antimikrob. khimioter. 2015; 17 (1): 18-23. [in Russian]
12. Гуров A.B. Супракс в лечении острой гнойной патологии ЛОР-органов. РМЖ. 2007; 15 (18): 1343-6. / Gurov A.V. Supraks v lechenii ostroi gnoinoi patologii LOR-organov. RMZh. 2007; 15 (18): 1343-6. [in Russian]
13. Носуля E.B., Ким И.А. Острый риносинусит в амбулаторной практике Consilium Medicum. 2005; 4: 300-5. / Nosulia E.V., Kim I.A. Ostryi rinosinusit v ambulatornoi prak-tike Consilium Medicum. 2005; 4: 300-5. [in Russian]
14. Antunez C, Blanca Lopez M, Torres MJ. Immediate allergic reactions to cephalosporins evaluationof cros reactivity with a panel of penicillins and cephalosporins. J Allergy Clin Immunol 2006; 117 (2): 404-10.
15. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике: Евразийские клинические рекомендации. Под ред. С.В.Яковлева, С.В.Сидоренко, В.В.Рафальского, Т.В.Спичак. М.: ПРЕ100ПРИНТ, 2016. / Strategiia i taktika ratsional'nogo primeneniia antimikrobnykh sredstv v ambulatornoi praktike: Evrazi-iskie klinicheskie rekomendatsii. Pod red. S.V.Iakovleva, S.V.Sidorenko, V.V.Rafal'skogo, T.V.Spichak. M.: PRE100PRINT, 2016. [in Russian]
16. Козлов Р.С., Сивая О.В, Кречикова О.И. и др. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2010; 12: 329-41. / Kozlov R.S., Sivaia O.V, Krechikova O.I. i dr. Dinamika rezistentnosti Streptococcus pneumoniae k antibiotikam v Rossii za period 1999-2009 gg. Klin. mikrobiol. antimikrob. khimioter. 2010; 12: 329-41. [in Russian]
17. Сивая О.В., Козлов Р.С., Кречикова О.И. и др. и группа исследователей проекта ПеГАС. Антибиотикорезистентность Haemophilus influenzae в России: результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2010; 16 (1): 57-69. / Sivaia O.V., Kozlov R.S., Krechikova O.I. i dr. i gruppa issledovatelei proekta PeGAS. Antibiotikorezistentnost' Haemophilus influenzae v Rossii: rezul'taty mnogotsentrovogo prospektivnogo issledovaniia PeGAS. Klin. mikrobiol. antimikrob. khimioter. 2010; 16 (1): 57-69. [in Russian]
18. Гучев И.А., Рафальский B.B., Мелехина E.B. Роль цефиксима в терапии обострения хронической обструктивной болезни легких. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2008; 10 (3): 271-89. / Guchev I.A., Rafal'skii V.V., Melekhina E.V. Rol' tsefiksima v terapii obostreniia khronicheskoi obstruktivnoi bolezni legkikh. Klin. mikrobiol. antimikrob. khimioter. 2008; 10 (3): 271-89. [in Russian]
19. Hedrick JA. Community-acquired upper respiratory tract infections and the role of third-generation oral cephalosporins. Expert Rev Anti Infect Ther 2010; 8: 15-21.
20. Середа E.B., Катосова Л.К., Волков И.К. Эффективность цефалоспорина III поколения цефиксима (супракса) при заболеваниях органов дыхания у детей. Лечащий врач. 2004; 1: 30-4. / Sereda E.V., Katosova L.K., Volkov I.K. Effektivnost' tsefalosporina III pokoleniia tsefiksima (supraksa) pri zabolevaniiakh organov dykhaniia u detei. Le-chashchii vrach. 2004; 1: 30-4. [in Russian]
21. Карпищенко C.A., Колесникова O.M. Элиминационная терапия в лечении аллергического ринита у детей. Consilium Medicum. Педиатрия. (Прил.) 2014; 4: 28-31. / Karpishchenko S.A., Kolesnikova O.M. Eliminatsionnaia terapiia v lechenii allergichesko-go rinita u detei. Consilium Medicum. Pediatriia. (Pril.) 2014; 4: 28-31. [in Russian]
22. Геппе H.A., Дронов И.А., Малявина У.С., Афонина Е.Ю. Применение цефиксима для эмпирической терапии внебольничных инфекций дыхательных путей у детей. Педиатрия. 2010; 89: 108-13. / Geppe N.A., Dronov I.A., Maliavina U.S., Afonina E.Iu. Primenenie tsefiksima dlia empiricheskoi terapii vnebol'nichnykh infektsii dykhatel'nykh putei u detei. Pediatriia. 2010; 89: 108-13. [in Russian]
23. Harrison CJ, Chartrand SA, Pichichero ME. Microbiologic and clinical aspects of a trial of once daily cefixime compared with twice daily cefaclor for treatment of acute otitis media in infants and children. Pediatr Infect Dis J 1993; 12: 62-9.
24. Gooch WM, Philips A, Rhoades R et al. Comparison of the efficacy, safety and acceptability of cefixime and amoxicillin/clavulanate in acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 1997; 16 (Suppl. 2): 21-4.
25. Геппе H.A., Дронов И.А., Яблокова Е.А. Цефиксим в лечении инфекций верхних дыхательных путей и ЛОР-органов. Участковый педиатр. 2016; 1: 13. / Geppe N.A., Dronov I.A., lablokova E.A. Tsefiksim v lechenii infektsii verkhnikh dykhatel'nykh putei i LOR-organov. Uchastkovyi pediatr. 2016; 1: 13. [in Russian]
26. Панякина M.A., Овчинников А.Ю., Мирошниченко H.A. О целесообразности применения цефиксима для лечения больных острым бактериальным риносинуситом. Фарматека. 2013; 4. / Paniakina M.A., Ovchinnikov A.Iu., Miroshnichenko N.A. O tsele-soobraznosti primeneniia tsefiksima dlia lecheniia bol'nykh ostrym bakterial'nym rinosi-nusitom. Farmateka. 2013; 4. [in Russian]
27. Фокин A.A. Роль цефалоспоринов в терапии внебольничных инфекций нижних и верхних отделов дыхательных путей (на основе данных по чувствительности возбудителей в России). Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2010; 12 (2): 146-53. / Fokin A.A. Rol' tsefalosporinov v terapii vnebol'nichnykh infektsii nizhnikh i verkhnikh otdelov dykhatel'nykh putei (na osnove dannykh po chuvstvitel'nosti vozbu-ditelei v Rossii). Klin. mikrobiol. antimikrob. khimioter. 2010; 12 (2): 146-53. [in Russian]
28. Рязанцев C.B. Этиопатогенитическая терапия заболеваний верхних дыхательных путей и уха: методические рекомендации. СПб.: Полифорум Групп, 2015. / Riazant-sev S.V. Etiopatogeniticheskaia terapiia zabolevanii verkhnikh dykhatel'nykh putei i ukha: metodicheskie rekomendatsii. SPb.: Poliforum Grupp, 2015. [in Russian]
29. Ludwig E. Cefixime in the Treatment of Respiratory and Urinary Tract Infections. Chemotherapy 1998; 44: 31-4.
30. Dongre N, Ghai H, Kulkarni S et al. Mumbai 400022 Study of efficacy and tolerability of cefixime in sinusitis. Indian Practitioner 2002; 55 (2): 87-91.
31. Радциг Е.Ю., Пивнева Н.Д., Котова E.H. и др. Эффективность перорального цефалоспорина III поколения при ЛОР-патологии у детей. Лечащий врач. 2014; 10: 52. / Radtsig E.Iu., Pivneva N.D., Kotova E.N. i dr. Effektivnost' peroral'nogo tsefalosporina III pokoleniia pri LOR-patologii u detei. Lechashchii vrach. 2014; 10: 52. [in Russian]
32. Hausen Th, Weidlich G, Schmitt J. Safety and efficacy of cefixime in the treatment of respiratory tract infections in Germany. Infection 1995; 23 (Suppl. 2): 65-9.
33. Котлуков B.K., Кузьменко Л.Г. Рациональная антибиотикотерапия инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов у детей в амбулаторной практике педиатра. Педиатрия. 2008; 87 (6): 110-5. / Kotlukov V.K., Kuz'menko L.G. Ratsional'naia antibiotikoterapi-ia infektsii dykhatel'nykh putei i LOR-organov u detei v ambulatornoi praktike pediatra. Pediatriia. 2008; 87 (6): 110-5. [in Russian]
34. Dabernat H, Geslin P, Megraud F et al. Effects of cefixime or co-amoxiclav treatment on nasopharyngeal carriage of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae in children with acute otitis media. Antimicrob Chemother J 1998; 41 (2): 253-8.
35. Богомильский М.Р., Балясинская Т.Л., Лазаревич A.A., Ланда Р.И. Значение перо-ральной антибактериальной терапии в лечении заболеваний ЛОР-органов у детей. Consilium Medicum. 2005; 7 (1): 3-5. / Bogomil'skii M.R., Baliasinskaia T.L., Lazarevich A.A., Landa R.I. Znachenie peroral'noi antibakterial'noi terapii v lechenii zabolevanii LOR-organov u detei. Consilium Medicum. 2005; 7 (1): 3-5. [in Russian]
36. Малявина У.С., Гончарова М.Г., Овчинников А.Ю. Антимикробная терапия острых гнойных средних отитов в педиатрической практике: целесообразность применения цефалоспоринов. Consilium Medicum. Педиатрия. (Прил.) 2007; 1: 30-2. / Maliavina U.S., Goncharova M.G., Ovchinnikov A.Iu. Antimikrobnaia terapiia ostrykh gnoinykh srednikh otitov v pediatricheskoi praktike: tselesoobraznost' primeneniia tse-falosporinov. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2007; 1: 30-2. [in Russian]
37. Rodriguez WJ, Khan W, Sait T et al. Cefixime vs. cefaclor in the treatment of acute otitis media in children: a randomized, comparative study. Pediatr Infect Dis J 1993; 12 (1): 70-4.
38. Leibovitz E, Jacobs MR, Dagan R. Haemophilus influenzae: A significant Pathogen in Acute Otitis Media. Pediatr Infect Dis J 2004; 23 (12): 1142-52.
39. Group ESTG, Pelucchi C, Grigoryan L, Galeone C et al. Guideline for the management of acute sore throat. Clin Microbiol Infect 2012, 18 (Suppl. 1): 1-28.
40. Chiappini E, Regoli M, Bonsignori F et al. Analysis of different recommendations from in- 45. ternational guidelines for the management of acute pharyngitis in adults and children. Clin Ther2011; 33: 48-58.
41. Brook I, Foote PA. Efficacy of penicillin versus cefdinir in eradication of group A strepto- 46. cocci and tonsillar flora. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49 (11): 4787-8.
42. Casey JR, Pichichero ME. Meta-analysis of cephalosporin versus penicillin treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis in children. Pediatrics 2004; 113 (4): 866-82.
43. Ludwig E, Thege MK, Arr M et al. Resistance of some selected pathogens to antimicrobials in Hungary. Int J Antimicrob Agents 1995; 6 (2): 99-102.
44. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther 2001; 23: 1296-310.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Егорова Ольга Анатольевна - канд. мед. наук, ассистент каф. оториноларингологии ФГБОУ ВО СГМУ, зав. детским оториноларингологическим отд-нием ОГБУЗ СОКБ. E-mail: [email protected]
Яковлев C.B. Современное значение цефалоспоринов при лечении инфекций в стационаре. РМЖ. 2005; 10: 720. / Iakovlev S.V. Sovremennoe znachenie tsefalospori-nov pri lechenii infektsii v statsionare. RMZh. 2005; 10: 720. [in Russian] Об изменениях в педиатрическом разделе Российских практических рекомендаций по выбору антибиотиков у детей при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей в амбулаторной практике. Педиатрия. 2016; с. 6-9. / Ob izmeneniiakh v pedi-atricheskom razdele Rossiiskikh prakticheskikh rekomendatsii po vyboru antibiotikov u de-tei pri infektsiiakh verkhnikh i nizhnikh dykhatel'nykh putei v ambulatornoi praktike. Pedi-atriia. 2016; s. 6-9. [in Russian]
