CC BY
12
Раздел - лучевая терапия
Возможности Т2* перфузии в оценке результатов лечения различных методик лучевой терапии глиобластом головного мозга
Ребрикова В.А., Солодкий В.А., Сергеев Н.И., Котляров П.М., Нуднов Н.В., Кандакова Е.Ю., Лагкуева И.Д., Аксёнова СП.
ФГБУ "Российский научный центр рентгенорадиологии" Минздрава России, Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Сведения об авторах
Ребрикова Вера Александровна - младший научный сотрудник лаборатории лучевой диагностики заболеваний (включая заболевания молочной железы) научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, e-mail: rebrikova_vera@inbox.ru, SPIN-код: 3848-9432, Author ID: 870173, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8348-5143
Солодкий Владимир Алексеевич - академик РАН, профессор, директор ФГБУ «Российский научный центр Рентгенорадиологии» Минздрава России, SPIN-код: 95566556, Author ID: 440543
Сергеев Николай Иванович - д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории лучевой диагностики заболеваний (включая заболевания молочной железы) научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, e-mail: sergeevnickolay@yandex.ru, SPIN-код: 2408-6502, Author ID: 720796, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4147-1928
Котляров Петр Михайлович - д.м.н., профессор, заведующий лабораторией лучевой диагностики заболеваний (включая заболевания молочной железы) научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, e-mail: marnad@list.ru, SPIN-код: 1781-2199, Author ID: 194339, Scopus ID: 7003497625, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1940-9175
Нуднов Николай Васильевич - д.м.н., профессор, заместитель директора по научной работе ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, Author ID: 7004927053, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5994-0468
Кандакова Елена Юрьевна - профессор, д.м.н., заведующая отделением дистанционной лучевой терапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Лагкуева Ирина Джабраиловна - к.м.н., заведующая отделением рентгеновской диагностики с кабинетами рентгеновской магнитно-резонансной компьютерной томографии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, e-mail: ilagkueva@mail.ru, SPIN-код: 6807-1898, Scopus ID: 57202888295, ORCID: https://orcid.org/0000-0001 -9732-7170
Аксёнова Светлана Павловна - к.м.н., младший научный сотрудник лаборатории лучевой диагностики заболеваний (включая заболевания молочной железы) научно-исследовательского отдела комплексной диагностики заболеваний и радиотерапии ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России Контактное лицо
Ребрикова Вера Александровна, e-mail: rebrikova vera@inbox.ru
Резюме
Глиобластома известна как наиболее распространённое глиальное новообразование, которое характеризуется быстрыми темпами роста, инвазивностью, склонностью к раннему метастазированию, высокой частотой рецидивирования и, в целом, неблагоприятным прогнозом. В настоящее время ведётся активное изучение различных методик лучевого воздействия на глиобластомы. При этом известно, что ответ опухоли на лечение включает как эволюцию опухолевой массы, так и ее метаболической активности. К сожалению, возможности традиционной МРТ с использованием контрастных веществ, не всегда позволяют точно дифференцировать различные изменения, связанные с лечением от опухолевой прогрессии. Данные последних исследований показывают перспективность внедрения перфузионных методик МРТ для уточнения категории ответа опухоли на лечение и возможных посттерапевтических изменений. Ключевые слова: магнитно-резонансная томография, Т2*-перфузия, головной мозг, глиома, глиобластома, лучевая терапия
Possibilities of T2 * perfusion in assessing the results of treatment of various methods of radiation therapy for brain glioblastomas
Rebrikova V.A., Sergeev N.I., Solodkiy V.A., Kotlyarov P.M., Nudnov N.V., Kandakova E.Yu., Lagkueva I.D., Aksenova S.P.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86
Authors
Rebrikova V.A. - junior researcher at the Laboratory of Radiological Diagnostics of Diseases (Including Breast Diseases) of the Research Department for Comprehensive Diagnostics of Diseases and Radiotherapy of the "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, e-mail: rebrikova_vera@inbox.ru, SPIN-code: 3848-9432, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8348- 5143
Solodkiy V.A. - Academician of the Russian Academy of Sciences, Professor, Director of the Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, SPIN-code: 9556-6556, Author ID: 440543
Sergeev N.I. - MD, leading researcher at the Laboratory of Radiological Diagnostics of Diseases (Including Breast Diseases) of the Research Department for Comprehensive Diagnostics of Diseases and Radiotherapy of the "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, e-mail: sergeevnickolay@yandex.ru, SPINcode: 2408-6502, Author ID: 720796, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4147-1928 Kotlyarov P.M. - MD, Professor, Head of the Laboratory of Radiological Diagnostics of Diseases (Including Breast Diseases) of the Research Department for Comprehensive Diagnostics of Diseases and Radiotherapy of the "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, e-mail: marnad@list.ru, SPIN-code: 1781-2199, Author ID: 194339, Scopus ID: 7003497625, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1940-9175
Nudnov N.V. - MD, Professor, Deputy Director of the "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Author ID: 7004927053, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5994-0468
Kandakova E.Yu. -MD, Professor, Head of the Department of External Radiation Therapy of the "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Lagkueva I.D. - PhD, Head of the Department of X-ray diagnostics with X-ray Magnetic Resonance Computed Tomography of the "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, e-mail: ilagkueva@mail.ru, SPIN-code: 6807-1898, Scopus ID: 57202888295, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9732-7170 Aksenova S.P. - PhD, junior researcher of the Research Department of New Technologies and Semiotics of Radiation Diagnosis of Diseases of Organs and Systems of the Federal state budgetary institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Summary
Glioblastoma is known as the most common glial neoplasm, which is characterized by rapid growth rates, invasiveness, a tendency to early metastasis, a high recurrence rate, and a generally poor prognosis. Currently, various methods of radiation exposure to glioblastomas are being actively studied. At the same time, it is known that tumor response to treatment includes both the evolution of the tumor mass and its metabolic activity. Unfortunately, the possibilities of traditional MRI with the use of contrast agents do not always make it possible to accurately differentiate various changes associated with treatment from tumor progression. Recent research data show that perfusion MRI techniques can help to clarify the category of tumor response to treatment and possible post-therapeutic changes.
Key words: magnetic resonance imaging, T2 * -perfusion, brain, gliomas, glioblastomas,
radiation therapy
Список сокращений
МРТ - магнитно-резонансная томография
Т1ВИ, Т2ВИ, FLAIR - основные импульсные последовательности, используемые при магнитно-резонансной томографии
Т2*-перфузия - перфузионное магнитно-резонансное исследование, проводимое с
контрастным усилением в Т2 режиме
CBTRUS - Центральный реестр опухолей мозга США
WHO - Всемирная организация здравоохранения
ГЭБ - гематоэнцефалический барьер
РОД - разовая очаговая доза
СОД - суммарная очаговая доза
ЛТ - лучевая терапия
МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография
TR - параметр время повторения
TE - параметр время эхо
TSE - параметр быстрое спиновое эхо
CBV - объём мозгового кровотока
CBF - скорость мозгового кровотока
MTT - среднее время прохождения контрастного вещества через заданный регион мозга Gd - контрастный препарат, содержащий редкоземельный металл гадолиний ROI - регион интереса
Введение
Глиомы различной степени злокачественности составляют около 80% всех злокачественных опухолей головного мозга, при этом самой распространённой среди астроглиальных супратенториальных новообразований является глиобластома, на которую, по последним данным СВТЯИБ, приходится 47,7 % [1, 2]. Глиобластома характеризуется быстрыми темпами роста, инвазивностью, склонностью к раннему метастазированию, высокой частотой рецидивирования. Манифестация заболевания отмечается в основном после 50 лет, редко до 30 лет, с преобладанием в мужской популяции и в евразийской расе. Частота возникновения глиобластом увеличивается с возрастом с 0,15 на 100000 детей и достигает пика 15,03 на 100000 взрослых пациентов в возрасте 75-84 лет [3]. Выживаемость обратно пропорциональна возрасту: 5% всех пациентов с диагнозом глиобластома остаются живыми через 5 лет, и этот показатель снижается до 2% среди пациентов в возрасте 65 лет и старше [4].
Общепризнанным мировым стандартом лечения глиобластом является комплексный подход, который предусматривает хирургическое, радиотерапевтическое лечение и химиотерапию. Несмотря на фатальный прогноз глиобластомы, каждый из вышеперечисленных вариантов лечения может стабилизировать и улучшить качество жизни пациентов с этим диагнозом [5 - 7].
В настоящее время МРТ является стандартным неинвазивным диагностическим методом для оценки результатов комплексного лечения глиобластом [8]. Однако, возможности обычной структурной МРТ в дифференциации продолженного роста опухоли от возможных эффектов, вызванных лечением, весьма ограничены, поскольку эти состояния сопровождаются повреждением гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что
приводит к гетерогенному усилению и перитуморальной гиперинтенсивности в T2BHTLAIR [9, 10].
Анализ данных литературы свидетельствует о том, что до настоящего времени нет единой точки зрения и общепринятого алгоритма обследования для решения указанной задачи; используется широкий спектр диагностических методов, каждый из которых имеют свои преимущества и недостатки [11, 12].
Изучение перфузионных технологий с использованием экзогенных контрастных веществ в нейроонкологии имеет большое научное и клиническое значение. В частности к таким технологиям относится Т2* перфузия, может помочь в уточнении категории ответа опухоли на лечение, выявлении возможных изменений вещества головного мозга, обусловленных лучевым воздействием, дифференции их от продолженного роста, что является исключительно важным для принятия обоснованных решений о дальнейшей тактике лечения [13, 14].
Цель исследования: определить диагностическое значение метода Т2* перфузии в оценке результатов лучевой терапии с классическим режимом фракционирования и применением методики последовательного буста у пациентов с глиобластомами WHO Grade IV в головном мозге. Материалы и методы
Общее количество обследованных больных с диагнозом глиобластома WHO Grade IV на МРТ с Т2* перфузией в период с 2019 по 2021г. в РНЦРР составило 65 пациентов, из них 49 пациентов прослежены в динамике. Пол и возраст обследованных: 29 (59,2%) женщин в возрасте 29-82 года, 20 (40,8%) мужчин в возрасте 26-89 лет. Распределение по локализации первичной опухоли в головном мозге (n=49): лобная доля 18 (36,7%),
теменная доля 8 (16,3%), височная доля 16 (32,7%), затылочная доля 5 (10,2%), мозжечок 1 (2,04%), пинеальная область 1 (2,04%).
В зависимости от методики лучевой терапии пациенты были разделены на две группы. В первой группе 29 больных получали 3D-конформную лучевую терапию с облучением зоны клинического и субклинического распространения опухоли с разовой очаговой дозой (РОД) 2 Гр, с краевым захватом 2-2,5 см до суммарной очаговой дозы (СОД) 60 Гр. У 20 пациентов второй группы лучевая терапия проводилась с применением методики последовательного буста, на первом этапе лечения суммарная очаговая доза при облучении зон клинического и субклинического распространения опухоли была уменьшена до 46 Гр, вторым этапом происходило последовательное доведение дозы до 60 Гр с РОД 2 Гр при локальном облучении ложа удалённой опухоли и остатка глиобластомы.
Контрольные исследования всем пациентам проводились в соответствии с клиническими рекомендациями, так первое контрольное исследование выполнялось через 1-1,5 месяца после окончания ЛТ, последующие - с интервалом 1 раз в три месяца. Период наблюдения за пациентами варьировал от 3 до 11 месяцев (медиана 4-5 месяцев) от окончания курса дистанционной лучевой терапии.
План лучевого лечения больных включал в себя: 1) МСКТ - топометрию с применением фиксирующих устройств, 2) оконтуривание объёмов облучения и критических органов, 3) дозиметрическое планирование лучевой терапии, 4) радиотерапия с классическим режимом фракционирования и с применением методики последовательного буста после 46 Гр. Кроме этого, лечение всех пациентов по
общепринятым стандартам включало приём темозоломида в дозе 75 мг/м2, ежедневно в течение всего курса радиотерапии.
О целесообразности применения методики последовательного буста могла идти речь у пациентов с глиобластомами GIV в случаях наличия остаточной опухоли в головном мозге с выраженным перифокальным отёком, без признаков распространения опухолевого процесса на срединные структуры, без дистантных очагов, с индексом по шкале Карновского не менее 60 баллов. В ходе подобного лечения отёк, определяемый по Т2 FLAIR, попадает в облучаемый объём в первую фазу радиотерапевтического лечения. После 46 Гр во вторую фазу лечения поля уменьшают до 0,5 см, таким образом целевой объем буста охватывает только остаточную опухоль и полость резекции, при этом ритм облучения и величина разовой и суммарной очаговых доз не меняются.
На этапе радиотерапевтического планирования всем пациентам с целью уточнения границ возможной остаточной опухоли и получения исходных перфузионных значений выполнялась МРТ головного мозга с Т2* перфузией. Все исследования проводились на томографах с высокой напряженностью магнитного поля (Canon 1,5 Тл; Siemens 1,5 Тл), с использованием специальной головной катушки и применением гадолиний содержащих контрастных веществ. Стандартный протокол МР-исследования состоял из получения серии взвешенных изображений в режимах Т1, Т2, Т2 FLAIR в аксиальных проекциях, в коронарной плоскости выполнялась серия изображений в режиме Т2 FLAIR, изображения в сагиттальной проекции выполнялись в режиме Т2. Серию изображений в режиме Т1 на всех томографах проводили, используя импульсную последовательность TSE (быстрое спиновое эхо), время повторения (TR) 600-650 мсек и время эхо (ТЕ) 12-15 мсек. Для получения Т2 взвешенных изображений также применялась импульсная
последовательность TSE, используемые параметры TR 2200-2500 мсек и ТЕ 80-90 мсек. Использование импульсной последовательности в Т2 FLAIR режиме с подавлением сигнала от циркулирующей жидкости, позволяла улучшить визуализацию предполагаемых контраст негативных участков остаточной опухоли и перифокального отёка. Кроме того, стандартный протокол перед введением контрастного вещества включал в себя получение диффузионно-взвешенных изображений в аксиальной плоскости.
Контрастные препараты, используемые в ходе исследования, в своей основе имели редкоземельный металл гадолиний, ассоциированный с хелатным комплексом, что сохраняет его стабильность во внутренней среде человеческого организма. В ходе каждого проведенного МР-исследования гадолиний содержащее контрастное вещество болюсно вводилось в локтевую вену в количестве 20 мл с 20 мл физиологического раствора со скоростью 4-5 мл/с. В процессе прохождения контрастного вещества по кровеносному руслу одновременно происходило сверхбыстрое сканирование с получением серий перфузионных изображений в аксиальных проекциях общим количеством 1100 сканов. На завершающем этапе исследования выполнялась 3DT1 с контрастированием с толщиной среза 1 мм; полученные томограммы можно было сопоставить с идентичной локализацией на нативной серии Т1 изображений, что принципиально важно для проведения адекватных сравнений контрастируемых фрагментов остаточной опухоли и иных изменений, в частности, геморрагических участков после хирургического вмешательства, имеющих одинаково высокую интенсивность сигнала до и после контрастирования.
Полученные визуальные данные на структурной МРТ до и после контрастирования позволяли рассчитать объём опухоли по формуле: Уопухоли = п/б • (Dx • Dy • Dz), где Dx - размер опухоли по оси абсцисс (х), Dy - размер опухоли по оси ординат (y), Dz -размер опухоли по оси аппликат (z). По аналогии проводился расчёт объёма послеоперационной кисты: Укисты = п/б • (Dix • Diy • Diz), где Dix - размер послеоперационной кисты по оси абсцисс (х), Diy - размер кисты по оси ординат (y), Diz - размер кисты по оси аппликат (z). Для расчёта объёма отёка необходимо было первым этапом определялись общие размеры зоны гиперинтенсивного сигнала в Т2 FLAIR, по следующей формуле: Vflair = п/б • (D2x • D2y • D2z), где D2x - размер зоны гиперинтенсивного сигнала во FLAIR по оси абсцисс (х), Diy - размер зоны гиперинтенсивного сигнала во FLAIR по оси ординат (y), Diz - размер зоны гиперинтенсивного сигнала во FLAIR по оси аппликат (z). Полученные математическим способом значения объёмов опухоли, послеоперационной кисты, а также зоны гиперинтенсивного сигнала в Т2 FLAIR, которая включает в себя кисту с остаточной опухолью и перифокальный отёк, позволяли вторым действием произвести расчёт перифокального отёка, для этого нами использовалась формула: Уотёка = Vflair —( Vощхоли + V^CTbi).
Перфузионные данные обрабатывались на отдельной рабочей станции с помощью специальной программы стороннего разработчика. При выполнении контрастной Т2* перфузии определялись следующие показатели кровотока: 1) объем мозгового кровотока (cerebral blood volume - CBV); 2) скорость мозгового кровотока (cerebral blood flow - CBF); 3) среднее время прохождения или задержки контрастного вещества в обозначенном регионе мозга (mean transit time - MTT). Постпроцессинговый анализ состоял из
получения цветовых карт, которые сопоставлялись с анатомическими изображениями, при этом, ориентируясь на цветовую шкалу, осуществлялся поиск контрастпозитивных участков опухоли с наиболее высокими гемодинамическими показателями объема и скорости, которые обозначались как ROI #1. Участок в зоне перифокального отёка отмечался как ROI #2. Условно чистый край послеоперационной кисты обозначался как ROI #3. Референтными значениями были выбраны симметрично отмеченные участки неизмененного белого вещества головного мозга у каждого пациента. После определения абсолютных показателей кровотока, проводился расчёт относительных "r" (relative) параметров мозгового кровотока для наиболее васкуляризированного участка в строме
_ ^^Копухоли
опухоли, а также для отёка по нижеприведённой формуле: г СВУопухоли =
у CBV б
елое вещество
Результаты
По результатам магнитно-резонансной томографии на этапе планирования лучевой терапии признаки остаточной ткани глиобластомы в головном мозге были выявлены у 59 пациентов из 65 (90,8%), признаки тотального удаления опухоли были отмечены в 9,2%. У каждого пациента были измерены объёмы послеоперационной кисты, остаточной ткани контраст позитивной в Т1+Gd (при наличии таковой), а также объем отёка. Полученные абсолютные данные кровотока для каждого ROI# на перфузионном исследовании в режиме T2* использовались для расчёта относительных параметров кровотока, диапазон которых представлен в таблице 1.
Таблица 1. Относительные показатели кровотока и значения объёма у пациентов обеих групп до ЛТ
Измеряемые показатели Остаток глиобластомы, ROI#1 Перифокальный отёк, ROI#2 Послеоперационная киста, ROI#3
V (см3) 0,1-96,4 см3 4,5-153,9 см3 1,7-62,7 см3
г CBV 1,6 - 11,9 0,1 - 1,1 0,6 - 2,9
г CBF 1,2 - 6,7 0,3 - 1,1 0,4 - 2,75
г МТТ 0,8 - 4,9 0,3 - 1,1 0,7 - 4,7
Таким образом в 14 случаях из 65, суммарно в 21,5% в обеих группах показатели перфузии позволили уточнить границы фрагментов остаточной опухоли по краю постоперационной кисты, которые на фоне эффекта геморрагического пропитывания не имели однозначной трактовки паттерна контрастного усиления.
Разница медиан в видимом участке опухоли и условно чистом крае постоперационной кисты по показателям rCBV была в 3,6 раз больше, что определено в 37 наблюдениях (57%), показатели rCBF отличались в 2,9 раз, показатели гМТТ в 1,3 раза.
Через 1-1,5 месяца после окончания курса лучевой терапии всем пациентам обеих групп выполнялось первое контрольное исследование. Был проведен расчёт объема остатка опухоли и перифокального отёка, расчёт относительных значений основных гемодинамических параметров, в каждой выборке определены медианы и разница значений в процентном соотношении (Табл. 2, 3).
Таблица 2. Контрольное исследование № 1. Изменения объёма и показателей перфузии остаточной ткани глиобластомы при положительной динамике (п=40)
Положительная динамика, КИ № 1. ROI#1 остаток глиобластомы
Динамика объема остатка глиобластомы
^Исходный V - ' расчетный %
1 гр. 3 0,2-67,1 см медиана 5,25 3 0,02-53,5 см медиана 3,5 - 33,3%
2 гр. 3 0,1-96,4 см медиана 1,8 3 0,02-57,6 см медиана 1,35 - 25%
Динамика показателей Т2* перфузии
г CBV исходный г CBV расчётный %
1 гр. 1,8-11,5 медиана 3,6 1,3-8,6 медиана 2,6 - 27,8%
2 гр. 1,4-11,9 медиана 3,9 0,3-9,7 медиана 2,4 - 38,5%
г CBF исходный г CBF расчётный
1 гр. 1,2-6,1 медиана 2,4 1,2-4,2 медиана 1,95 - 18,8%
2 гр. 1,3-6,7 медиана 2,02 0,3-3,4 медиана 1,76 - 12,9%
г МТТ исходный г МТТ расчётный
1 гр. 0,8-3,1 медиана 1,1 0,6-6,7 медиана 1 - 9,1%
2 гр. 0,8-4,9 медиана 1,3 0,2-4,3 медиана 1,1 - 15,4%
У 40 пациентов из 49 (81,6%) при положительной динамике выявлена корреляция между уменьшением объема опухоли (25%-33%) и уменьшением медиан значений rCBV на 27,8-38,5%, rCBF на 12,9-18,8%, гМТТ на 9,1-15,4%.
Таблица 3. Контрольное исследование №1. Изменения объёма и показателей перфузии в зоне перифокального отёка при положительной динамике (п=40)
МРТ, КИ № 1. ROI#2 перифокальный отёк
Динамика объема перифокального отёка
^Исходный V - ' расчетный %
1 гр. 3 4,5-153,9см медиана 45,1 3 4,3-134,5см медиана 52,2 11,5 %
2 гр. 3 6,3- 136,4см медиана 46,9 3 6,3-161,4см медиана 51,09 8,9 %
Динамика показателей Т2* (отёк)
г CBV исходный г CBV расчётный %
1 гр. 0,3-1,1 медиана 0,6 0,09-0,9 медиана 0,45 - 25%
2 гр. 0,1-1 медиана 0,6 0,2-1,1 медиана 0,57 - 5 %
г CBF исходный г CBF расчётный
1 гр. 0,3-1,01 медиана 0,6 0,3-1 медиана 0,5 - 16,7 %
2 гр. 0,3-1,1 медиана 0,6 0,2-1,1 медиана 0,6 -
г МТТ исходный г МТТ расчётный
1 гр. 0,5-1,1 медиана 1 0,3-1,3 медиана 1,1 10 %
2 гр. 0,3-1,6 медиана 1 0,6-1,5 медиана 1 -
Усиление отёка на фоне ЛТ в 1-ой группе сопровождалось уменьшением rCBV до 25%, rCBF до 16,7%. Увеличение гМТТ на 10%, вероятно, могло быть обусловлено
ишемическими изменениями. Во 2-й группе отёк был менее выражен, что сопровождалось нерезким снижением rCBV до 5%, медианы значений rCBF, гМТТ сохранялись без динамики.
При втором контрольном исследовании через 4-5 месяцев после лучевой терапии при положительной динамике была отмечена дальнейшая регрессия объема контраст позитивной части остаточной опухоли до 29% у 25 больных из 32, суммарно 78,1%, которая имела отрицательную корреляцию с показателями rCBF, медианы значений которых в обозначенных группах увеличились в диапазоне 2,3%-12,8%. Также было выявлено увеличение rCBV в 1-й группе до 11%, что, вероятно, могло быть обусловлено пролиферативными процессами в остаточных фрагментах. Кроме этого, было отмечено уменьшение времени прохождения контрастного вещества гМТТ обеих групп до 5%. Нельзя исключить, что подобные изменения могли быть предикторами прогрессирования глиобластомы (Табл. 4, 5).
Таблица 4. Контрольное исследование №2. Изменения объёма и показателей перфузии остаточной ткани глиобластомы при положительной динамике (п=25)
КИ № 2. Положительная динамика, ROI#1 остаток глиобластомы
Динамика объема остатка глиобластомы
^Исходный V - ' расчетный %
1 гр. 3 0,02-53,5 см медиана 3,5 3 0,01-45,4 см медиана 2,47 - 29,4%
2 гр. 3 0,02-57,6 см медиана 1,35 3 0,1-40,8 см медиана 0,96 - 28,9%
Динамика показателей Т2* перфузии
г CBV исходный г CBV расчётный %
1 гр. 1,3-8,6 медиана 2,6 1,5-6,7 медиана 2,9 11,5%
2 гр. 0,3-9,7 медиана 2,4 0,4-4,4 медиана 2,1 -12,5%
г CBF исходный г CBF расчётный
1 гр. 1,2-4,2 медиана 1,95 1,4-4,4 медиана 2,2 12,8%
2 гр. 0,3-3,4 медиана 1,76 0,4-2,7 медиана 1,8 2,3%
г МТТ исходный г МТТ расчётный
1 гр. 0,6-6,7 медиана 1 0,7-2,6 медиана 0,95 - 5 %
2 гр. 0,2-4,3 медиана 1,1 0,9-2,6 медиана 1,05 - 4,5%
Несмотря на отмеченную регрессию отёка в пределах 4,7%-21,6%, ранее выявленные гипоперфузионные гемодинамические характеристики в этой зоне у пациентов 1-й группы, обусловленные повреждающим эффектом ЛТ, сохранялись без динамики. Во 2-й группе снижение кровотока в зоне редукции дозы до 46 Гр имело не столь выраженный, отсроченный характер, так при КИ№ 2 отметилось снижение rCBV до 12,3%, а rCBF до 16,7% от исходных неизменных значений.
Таблица 5. Контрольное исследование №2. Изменения объёма и показателей перфузии в зоне перифокального отёка при положительной динамике (п=25)
КИ № 2. Положительная динамика, ROI#2 отёк
Динамика объема перифокального отёка
^Исходный V - ' расчетный %
1 гр. 3 4,3-134,5см медиана 52,2 3 4,3-76,7 см медиана 40,9 -21,6%
2 гр. 3 6,3-161,4см медиана 51,09 3 20,1-157,5 см медиана 48,98 - 4,7%
Динамика показателей Т2* (отёк)
г CBV исходный г CBV расчётный %
1 гр. 0,09-0,9 медиана 0,5 0,2-0,9 медиана 0,5 -
2 гр. 0,2-1,1 медиана 0,57 0,06-1,2 медиана 0,5 -12,3%
г CBF исходный г CBF расчётный
1 гр. 0,3-1 медиана 0,5 0,2-1,95 медиана 0,5 -
2 гр. 0,2-1,1 медиана 0,6 0,2-1,1 медиана 0,5 -16,7%
г МТТ исходный г МТТ расчётный
1 гр. 0,3-1,3 медиана 1,1 0,4-1,1 медиана 0,9 -18%
2 гр. 0,6-1,5 медиана 1 0,1-1,14 медиана 1 -
Рис. 1. Клинический пример. Пациент Х. 72 года. Глиобластома Grade IV левой лобной доли. Состояние после частичного удаления опухоли. Слева направо: изображение в T1+Gd (А) и перфузионная карта (Б) до лучевой терапии и постепенное развитие лучевого повреждения в остаточной опухоли через 4 (В, Г) и 7 (Д, Е) месяцев после ЛТ.
При третьем контрольном исследовании через 7-8 месяцев после окончания лучевой терапии у 19 из 29 пациентов, 65,5% при положительной динамике была выявлена корреляция между уменьшением объема опухоли (в пределах 6%-27%) и уменьшением rCBV (в диапазоне 14%-20%) и rCBF (в диапазоне 5%-22%), а рост значений rMTT обеих групп (в диапазоне 26-29%) мог быть обусловлен развитием постлучевой некротической трансформации, что определялось у 6 пациентов, 31,6% (Рис.1, Табл. 6).
Таблица 6. Контрольное исследование №3. Изменения объёма и показателей перфузии остаточной ткани глиобластомы при положительной динамике (п=19).
КИ № 3. Положительная динамика, ROI#1 остаток глиобластомы
Динамика объема остатка глиобластомы
^Исходный V - ' расчетный %
1 гр. 3 0,01-45,4 см медиана 2,47 3 0,08-40,1 см медиана 1,8 -27,1%
2 гр. 3 0,1-40,8 см медиана 0,96 3 0,01-38,4 см медиана 0,9 -6,3%
Динамика показателей Т2* перфузии
г CBV исходный г CBV расчётный %
1 гр. 1,5-6,7 медиана 2,9 0,1-6,8 медиана 2,3 -20,7%
2 гр. 0,4-4,4 медиана 2,1 0,4-3,7 медиана 1,8 -14,3%
г CBF исходный г CBF расчётный
1 гр. 1,4-4,4 медиана 2,2 0,3-2,4 медиана 2,1 -5%
2 гр. 0,4-2,7 медиана 1,8 0,4-2,2 медиана 1,4 -22,2%
г МТТ исходный г МТТ расчётный
1 гр. 0,7-2,6 медиана 0,95 0,5-3,2 медиана 1,2 26,3%
2 гр. 0,9-2,6 медиана 1,05 0,7-3,3 медиана 1,35 28,5%
Отёк имел разнонаправленную динамику (Табл. 7). В 1-й группе увеличение его объема коррелировало со снижением медиан rCBV, rCBF на 20% и увеличением ^^ на 22% на фоне ишемии. Во 2-й группе наблюлалась противоположная динамика - подъём rCBV, rCBF на 20%, увеличение ^^ составило 10% от исходного значения, что, вероятно, обусловлено меньшим повреждающим воздействием лучевой терапии на эту зону.
Таблица 7. Контрольное исследование №3. Изменения объёма и показателей перфузии в зоне перифокального отёка при положительной динамике (п=19)
КИ № 3. Положительная динамика Я01#2 отёк
Динамика объема перифокального отёка
V,
Исходный
V,
расчетный
%
1 гр. 3 4,3-76,7 см медиана 40,9 4,3-104 см3 медиана 47,2 11,5%
2 гр. 20,1-157,5 см3 медиана 48,9 16,7-162,3см3 медиана 47,7 -2,5%
Динамика показателей Т2* (отёк)
г CBV исходный г CBV расчётный %
1 гр. 0,2-0,9 медиана 0,5 0,2-0,7 медиана 0,4 -20%
2 гр. 0,06-1,2 медиана 0,5 0,2-1,4 медиана 0,6 20%
г CBF исходный г CBF расчётный
1 гр. 0,2-1,95 медиана 0,5 0,2-1,2 медиана 0,4 -20%
2 гр. 0,2-1,1 медиана 0,5 0,2-0,95 медиана 0,6 20%
г MTT исходный г MTT расчётный
1 гр. 0,4-1,1 медиана 0,9 0,7-5,7 медиана 1,1 22,2 %
2 гр. 0,1-1,14 медиана 1 0,97-1,6 медиана 1,1 10%
В процессе МР-мониторинга с Т2* перфузией развитие лучевых повреждений в первой группе при втором контрольном исследовании было выявлено у 8 пациентов, во второй группе признаки лучевых повреждений в головном мозге были диагностированы у 4-х больных (п=32). Данные изменения характеризовались одними из самых низких значений кровотока: в первой группе rCBV имел диапазон значений 0,03-0,9, во второй группе 0,0-30,4, значения rCBF в первой группе находились в пределах 0,0-50,9, во второй группе 0,05-0,5, гМТТ в первой группе определялся в диапазоне 0,3-1,8, во второй группе 0,7-1. При третьем контрольном исследовании в первой группе лучевые повреждения определялись у 4-х больных, а во второй группе - у 2-х больных (п=29). У пациентов первой группы rCBV имел диапазон значений 0,1-0,7, во второй группе 0,36-0,8, значения rCBF в первой группе находились в пределах 0,3-0,6, во второй группе 0,45-0,8, гМТТ в первой группе определялся в диапазоне 0,5-1,1, во второй группе 0,8-1 (Рис. 2, Табл. 8). Таблица 8. Показатели Т2* перфузии при лучевых повреждениях
КИ Группа r CBV r CBF r MTT
диапазон среднее диапазон среднее диапазон среднее
№2 1 (n=8) 0,03-0,9 0,3 0,05-0,9 0,4 0,3-1,8 0,8
2(n=4) 0,03-0,4 0,28 0,05-0,5 0,36 0,7-1 0,8
№3 1 (n=4) 0,1-0,7 0,4 0,3-0,6 0,48 0,5-1,1 0,78
2 (n=2) 0,36-0,8 0,58 0,45-0,8 0,63 0,8-1 0,9
Рис. 2. Клинический пример. Развитие и регресс лучевого повреждения. Пациент Х. 56 лет. Глиобластома Grade IV левой височной доли. Слева направо: изображение в T1+Gd (А) до лучевой терапии, через 1 месяц после ЛТ в T1+Gd (Б) было отмечено появление участков накопления слева, на перфузионной карте (В) гиперперфузионные участке в зоне интереса не выявлены. Через 4 месяца после ЛТ на изображении в T1+Gd (Г) увеличение ранее выявленных участков, в перфузионном режиме (Д) кровоток в их проекции снижен. При дальнейшем МР-контроле на сроке 7 месяцев (Е, Ж) и 10 месяцев (З) обозначенные участки регрессировали.
Отрицательная динамика при первом контрольном исследовании была выявлена суммарно у 9 больных из 49 (18,4%). При этом у пациентов обеих групп происходило увеличение объема опухоли в пределах 105%-173%, это сочеталось с уменьшением медиан значений rCBV в диапазоне 14-16%, г CBF в диапазоне 33,3-44,2%, что, вероятно, было обусловлено эффектом лучевой терапии. Параметр г МТТ имел разнонаправленную динамику. Рост опухоли и воздействие ЛТ привело к значительному увеличению отека в пределах 115%-202%, что сопровождалось уменьшением значений г CBV в пределах 16%-47% и показателей г CBF в пределах 23%-38%, медиана значений г MTT в 1-ой группе сохранялась без динамики, во 2-ой группе снизилась до 25%.
При втором контрольном исследовании отрицательная динамика наблюдалась у 7 пациентов из 32 (21,9%). Увеличение объема опухоли у пациентов 2-й группы коррелировало с резким увеличением объема кровотока г CBV на 78% и скорости кровотока rCBF на 25% с уменьшением г МТТ на 35%. Рост глиобластомы у пациентов 1-й группы сопровождался снижением показателей г CBV, rCBF и незначительным увеличением гМТТ, обусловленным, вероятно, некротической трансформацией. При анализе динамики перифокального отёка, было отмечено, что усиление степени выраженности отека у пациентов 1 -й группы коррелировало со снижением в этой зоне объёма кровотока rCBV на 40%. Во второй группе сохранявшаяся визуальная картина перифокального отёка сочеталась с изменением количественных показателей, в частности, снижением скорости rCBF на 18% и замедлением прохождения контрастного вещества в этой зоне, на что указывало увеличение параметра гМТТ на 31%.
При третьем контрольном МР-исследовании с Т2* перфузией картина продолженного роста глиобластомы была определена суммарно у 10 пациентов из 29
(34,5%) (Рис. 3). При этом в обеих группах определялось увеличение объёма опухоли в пределах 43%-161%, что сопровождалось увеличением г CBV максимально до 109,5%, г CBF в пределах 17,9%-63%. Параметр г МТТ имел разнонаправленную динамику, так в 1-й группе отмечалось уменьшение его на 48%, а во 2-й группе значительный рост, составивший 81,8%.
Несмотря на регрессию перифокального отёка до 17% у пациентов из 1-й группы, вероятно, на фоне кортикостероидной терапии, медиана значений г CBV снизилась на 28,3%, а г CBF на 16,7%. Во 2-й группе происходило нерезкое увеличение отёка на 7%, что сочеталось со снижением г МТТ на 10%, по остальным показателям динамики не выявлено.
Рис. 3. Клинический пример. Регрессия и продолженный рост глиобластомы. Пациент Ш. 68 лет. Глиобластома Grade IV левой теменно-височной области. Сверху вниз и слева направо: изображения в T1+Gd (А) и в перфузионном режиме (Б) до лучевой терапии -остаточная опухоль в теменно-височной области слева с интенсивным накоплением контрастного вещества и гиперперфузией. Через 1 месяц (В, Г) и 3 месяца (Д, Е) после окончания ЛТ в T1+Gd и в ПВИ отмечались развитие и регресс лучевого повреждения в опухолевом остатке, снижение гемодинамических характеристик в зоне интереса. При третьем КИ - усиление перифокального отёка в Т2 FLAIR (Ж), появление участков гипернакопления в T1+Gd (З) и гиперперфузии (И) в зоне первичной опухоли, соответствующих продолженному росту глиобластомы.
Обсуждение
Полученные результаты продемонстрировали наибольшую эффективность перфузионной методики Т2* при первом и третьем контрольных исследованиях. Это объясняется выраженным ранним эффектом лучевой терапии, вызывающим некроз опухолевой массы, и развитием поздних постлучевых изменений в период 7-8 месяцев от начала терапии. Определяемая картина радионекроза в этот период имеет характерные признаки в виде сниженных показателей CBV, CBF, в то время как за счет нарушения целостности ГЭБ при стандартной МРТ с контрастным усилением отмечается наличие зон патологического контрастирования, имеющих большую вариабельность. Наименьшую эффективность методика ПВИ показала при втором контрольном исследовании (на 4-5 месяц после лучевой терапии). Вероятнее всего, это обусловлено наличием нескольких одновременно развивающихся процессов, таких как повреждающее действие лучевой
терапии, регенеративные процессы в виде формирования грануляций, а также фрагментами остаточной ткани опухоли, имеющими высокие показатели перфузии. В подобных ситуациях, с целью уточнения, рекомендовано выполнять ПЭТ с метионином, т. к. данный метод, на основании патофизиологических различий, способен с высокой точностью провести дифференциальный диагноз между продолженным ростом и лучевыми повреждениями в головном мозге [15, 16].
Заключение
Данные МР-перфузии в режиме Т2* позволяют уточнить границы остаточной опухоли глиобластом у пациентов после операции, в том числе выявить «скрытые» изменения за счёт оценки гемодинамических параметров.
Положительная корреляция динамики перфузионных показателей (rCBV, rCBF) с объемом остаточной опухоли в Т1+Gd в ранний постлучевой период выявлена в 81,6%, при втором КИ (3-4 месяца после ЛТ) имеет разнонаправленные характеристики, в отсроченный период (более 6 месяцев) отмечена в 65,5%. Выявлена разница в показателях перфузии зоны отека в группе классического режима ЛТ и группы «буст», так при третьем КИ в зоне редукции дозы показатели гСВУ, rCBF были выше в 1,5 раза.
Дифференциально-диагностическими признаками продолженного роста опухоли от радионекроза в отсроченный период (более 6 месяцев) является повышение показателей rCBV в 2,1 раз, rCBF в 1,6 раз. Список литературы
1. Абсалямова О.В., Алешин В.А., Аникеева О.Ю. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с первичными опухолями головного мозга.
Общероссийский союз общественных объединений. Ассоциация онкологов России. М. 2014. С. 8.
2. Ostrom Q.T., Gittleman H., Truitt G., et al. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2011-2015. Neuro Onco. 2018. V. 20. Suppl. 4. P. iv1-86. DOI: 10.1093/neuonc/noy131.
3. Wishing H.G., Galanis E., Weller M. Glioblastoma. Handb Clin Neurol. 2016. V. 134. P. 381-397. DOI: 10.1016/B978-0-12-802997-8.00023-2.
4. Пронин И.Н., Корниенко В.Н. Диагностическая нейрорадиология. Том 2. М. 2009. С.33-59.
5. Jalali R., Dutta D. Factors influencing quality of life in adult patients with primary brain tumors. Neuro Oncol. 2012. V. 14. Suppl. 4. P. iv8-16. DOI: 10.1093/neuonc/nos205.
6. Pignatti F., M. van den Bent M., Curran D., et al. Prognostic factors for survival in adult patients with cerebral low-grade glioma. J Clin Oncol. 2002. V. 20. No. 8. P. 2076-2084. DOI: 10.1200/JTO.2002.08.121.
7. Nieder C., Mehta M.P. Advances in translational research provide a rationale for clinical reevaluation of high-dose radiotherapy for glioblastoma. Med Hypotheses. 2011. V. 76. No 3. P. 410-413. DOI: 10.1016/j.mehy.2010.11.005.
8. Wen P.Y. Macdonald D.R., Reardon D.A., et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol. 2010. V. 28. No. 11. P. 1963-1972. DOI: 10.1200/JTO.2009.26.3541.
9. Mullins M.E., Barest G.D., Schaefer P.W., et al. Radiation necrosis versus glioma recurrence: conventional MR imaging clues to diagnosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2005. V. 26. No. 8. P. 1967-1972.
10. Linhares P., Carvalho B., Figueiredo R., et al. Early pseudoprogression following chemoradiotherapy in glioblastoma patients: the value of RANO evaluation. J Oncol. 2013. V. 2013. P. 1-9. DOI: 10.1155/2013/690585.
11. Young R.J., Gupta A., Shah A.D., et al. Potential utility of conventional MRI signs in diagnosing pseudoprogression in glioblastoma. Neurology. 2011. V. 76. No. 22. P. 19181924. DOI: 10.1212/WNL.0b013e31821d74e7.
12. Matsusue E., Fink R.J., Rockhill J.K., et al. Distinction between glioma progression and post_radiation change by combined physiologic MR imaging. Diagnostic Neuroradiol. 2010. V. 52. No. 4. P. 297-306. DOI: 10.1007/s00234-009-0613-9.
13. Ребрикова В. А., Сергеев Н. И., Падалко В. В., и др. Возможности МР- перфузии в оценке эффективности лечения злокачественных опухолей головного мозга. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2019. Т. 83. № 3. C. 113-120.
14. Сергеев Н. И., Ребрикова В. А., Котляров П. М., Солодкий В.А. Т2* - перфузия в определении фрагментов остаточной ткани опухоли у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности после хирургического лечения в подострый постоперационный период. Вестник РНЦРР. 2020. Т. 20. № 1. С. 15-27.
15. Савинцева Ж.И., Трофимова Т.Н., Скворцова Т.Ю., Бродская З.Л. Сопоставление информативности МР-перфузии и ПЭТ с [11С] метионином в дифференциации продолженного роста церебральных опухолей и лучевых поражений головного мозга после комбинированного лечения. Медицинская визуализация. 2014. № 5. С. 10-19.
16. Скворцова Т.Ю., Бродская З.Л., Савинцева Ж.И., и др. Современные проблемы мониторинга лечения церебральных глиом и возможности повышения точности
диагностики при помощи ПЭТ с [11 C] Метиониномю Лучевая диагностика и терапия. 2014. № 2. С. 5-6.
