CC BY
61
Возможности свободной комбинации формотерола и будесонида в лечении пациентов
W ^ W W
с тяжелой бронхиальной астмой
Л.Л. Визель
Подходы к лечению бронхиальной астмы (БА) в течение последних десятилетий претерпевали существенные изменения. Появление ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) и селективных р2-агонистов стало основой эффективной и безопасной терапии БА. Следующим шагом явилось создание р2-агонистов длительного действия (ДД), обеспечивающих бронходилатацию в течение 12 ч. Затем были разработаны сочетания ИГКС с р2-агони-стами ДД, причем назначение ИГКС стало обязательным условием применения р2-агонистов ДД у пациентов с БА [1]. Добавление ингаляционных р2-агонистов ДД к регулярной терапии ИГКС позволяет достичь контроля БА у большего числа пациентов, быстрее и меньшей дозой ИГКС по сравнению с монотерапией этими препаратами [2, 3].
Больные могут регулярно получать фиксированные комбинации ИГКС и р2-агонистов ДД и дополнять терапию бронхолитиком короткого действия (КД) по потребности, используя два препарата (и два устройства их доставки). Для комбинации формотерол/будесонид одобрена практика применения одного ингалятора и для поддерживающей терапии, и по потребности, что подразумевает использование двух препаратов в фиксированной дозе в одном устройстве.
Путем к совершенствованию лечения БА стало гибкое дозирование двух компонентов этой схемы (формотерола и будесонида) при их раздельном использовании посредством одного устройства. Такой подход сохраняет логику последовательного применения бронхолитического и противовоспалительного средства и в то же время обеспечивает возможность быстрого управления лечением (т.е. раздельного изменения дозы каждого из компонентов), что важно при таком вариабельном заболевании, как БА.
Действенность подобного подхода изучалась в российском исследовании ФРИСТАЙЛ - проспективном многоцентровом наблюдательном исследовании эффективности и безопасности Форадила Комби у пациентов с БА, в которое было включено 1278 пациентов. Анализ общей группы исследования был опубликован ранее [4], причем была показана высокая эффективность и безопасность Форадила
Александр Андреевич Визель - профессор, зав. кафедрой фтизиопульмонологии Казанского государственного медицинского университета Минздравсоцраз-вития России.
Комби, а полный контроль БА был достигнут у 83,8% пациентов. В настоящей работе мы рассмотрим наиболее тяжелую подгруппу пациентов в этом исследовании (n = 22), у которых объем форсированного выдоха за 1-ю секунду
(ОФВ,) составлял менее 50% от должного.
Целью исследования было изучение эффективности, безопасности и удобства использования Форадила Комби у пациентов с БА по следующим параметрам:
• снижение частоты дневных и ночных симптомов, улучшение показателей функции внешнего дыхания, сокращение применения р2-агонистов КД, снижение частоты обострений, достижение контроля БА;
• приверженность пациентов проводимой терапии в течение 6 мес (комплайнс), а также удобство применения пациентами данной комбинации и ингаляционного устройства (Аэролайзера);
• безопасность терапии;
• динамика показателей качества жизни.
Материал и методы
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше, подписавшие согласие на сбор медицинских данных. У всех пациентов диагноз БА был установлен в соответствии с критериями “Глобальной стратегии лечения и профилактики бронхиальной астмы” (GINA) [1]. Все пациенты имели показания для назначения Форадила Комби (Новартис Фарма, Швейцария) согласно инструкции по применению: БА, недостаточно контролируемая приемом ИГКС и р2-агонистов КД в качестве терапии по требованию или недостаточно контролируемая приемом любой другой комбинации ИГКС и р2-агониста ДД (фиксированной или свободной). Эквипотентная доза ИГКС, которую пациенты должны были использовать как минимум в течение 1 мес перед включением в исследование, составляла не менее 500 мкг беклометазона дипропионата (БДП).
В исследование не включались пациенты с обострением БА или респираторной инфекцией, с повышенной чувствительностью к формотеролу, будесониду или другому компоненту Форадила Комби, с хронической обструктив-ной болезнью легких или с нестабильным течением сердечно-сосудистых заболеваний.
Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциа-
N
14 А™/сферА. Пульмонология и аллергология 3*2011 www.atmosphere-ph.ru
ции и было одобрено Комитетом по этике при Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, а также локальными этическими комитетами центров.
Дизайн исследования
Продолжительность наблюдения составила примерно 6 мес; за это время пациенты были осмотрены врачами-исследователями не менее 5 раз: при включении в исследование, а также спустя 1, 2, 3 и 6 мес. На каждом визите врач оценивал уровень контроля БА по критериям GINA [1] и тесту Asthma Control Questionnaire (ACQ), частоту симптомов БА и потребность в ингаляциях р2-агонистов для их купирования за последнюю неделю, а также собирал информацию об обострениях БА и нежелательных явлениях (НЯ), возникавших в ходе лечения. На первом визите у всех больных выяснялось количество обострений, госпитализаций и вызовов скорой помощи в течение 1 года до включения в исследование.
Схему лечения и дозы Форадила Комби выбирал врач с учетом степени тяжести и уровня контроля БА. Доза фор-мотерола для регулярной поддерживающей терапии составляла 12-24 мкг (содержимое 1-2 капсул) 2 раза в сутки. Поддерживающая доза будесонида составляла 200-400 мкг 2 раза в сутки. Через 3 мес применения Фора-дила Комби в соответствии с рекомендациями GINA врач мог увеличить дозу будесонида в том случае, если у больного не был достигнут контроль БА, или уменьшить дозу на 25% у больных с полным контролем БА.
Безопасность терапии Форадилом Комби оценивалась по числу всех НЯ и серьезных НЯ, зарегистрированных в ходе наблюдения. В оценку безопасности лечения включали всех пациентов, принявших хотя бы одну дозу исследуемого препарата.
Результаты исследования
В подгруппу пациентов с ОФВ1 <50% от должного вошло 22 человека: 41% мужчин, средний возраст 52,4 ± ± 13,7 года. Среднетяжелая персистирующая БА имелась у 11 пациентов, тяжелая персистирующая БА - также у 11 пациентов; длительность заболевания составила в среднем 17,3 ± 9,4 года, исходный ОФВ1 - 45,3 ± 4,7% от должного. Поскольку у больных этой подгруппы исходно имелись более выраженные нарушения бронхиальной проходимости и плохой контроль БА, чем у всей исследуемой выборки, возникла потребность в отдельном анализе этих данных.
Лечение
В соответствии с критериями включения все пациенты исходно в качестве базисной терапии получали ИГКС, а также различные бронхолитические препараты.
Из 22 пациентов 15 (68%) получали монотерапию ИГКС (без р2-агонистов ДД): 14 - БДП и 1 - флутиказона пропионат. Свободные комбинации р2-агонистов ДД и ИГКС (БДП и формотерола) принимали 3 пациента (14%). Фиксированные комбинации р2-агонистов ДД и ИГКС использовали
75+12
80
о
о
X
*
ц
§
о
£
of
©
о
60
40
20
68 + 12
45 ±5
Исходно 3 6
Время терапии, мес
Рис. 1. Динамика ОФВ1 на фоне терапии Форадилом Комби. * Различия по сравнению с исходными значениями достоверны, р < 0,0001.
12
m
О
¡i
0 ф
7 §
1 Я
10
Критерий контроля -2 и менее в неделю
Исходно 12 3 6
Время терапии, мес
Рис. 2. Динамика потребности в р2-агонистах КД на фоне терапии Форадилом Комби. * Различия по сравнению с исходными значениями достоверны, р < 0,001.
4 пациента (18%): формотерол/будесонид - 2 пациента, салметерол/флутиказона пропионат - 2 пациента.
При анализе предшествующей терапии выявлено преобладание монотерапии ИГКС, что, вероятно, и не позволяло обеспечить контроль БА.
Во время исследования будесонид (в составе Форадила Комби) исходно был назначен в суточной дозе 800 мкг 21 пациенту, в дозе 400 мкг - только 1 больному. Через 6 мес терапии будесонид в дозе 800 мкг/сут продолжали принимать 18 пациентов, а в дозе 400 мкг/сут - 4 человека.
Показатели спирометрии
Несмотря на малую численность подгруппы, при парных сравнениях с помощью критерия Вилкоксона выявлен статистически достоверный прирост ОФВ1 через 3 и 6 мес
j 3*2011 15
www. atmosphere- ph.ru
S'
5
4 п пз а
о ш
о
I-
X
0
5 3
я
□
IX
■5
Время терапии, мес Шкала контроля БА: ■ контролируемая
частично контролируемая неконтролируемая
Рис. 3. Динамика контроля БА на фоне терапии Форадилом Комби (по критериям GINA).
Время терапии, мес
Рис. 4. Динамика контроля БА по тесту АСО-5 на фоне терапии Форадилом Комби. * Различия по сравнению с исходными значениями достоверны, р < 0,0001.
применения Форадила Комби (рис. 1). Через 6 мес терапии ОФВ1 достиг 75% от должного (исходно - 45% от должного).
Применение в2-агонистов КД по потребности
Важным индикатором контроля БА служит потребность в применении р2-агонистов КД. Медиана потребности в этих препаратах за время наблюдения снизилась с 12 до
1 ингаляции в неделю, достигнув критерия контроля (не более двух ингаляций в неделю) через 3 мес терапии Форадилом Комби (рис. 2).
Качество жизни
Исходно у пациентов был крайне низкий показатель качества жизни, определенный по визуально-аналоговой шкале вопросника EQ-5D (40,1 ± 20,4 балла). На фоне терапии Форадилом Комби качество жизни достоверно повысилось: через 3 мес терапии этот показатель достиг 72,4 ± ± 14,3 балла, а через 6 мес - 78,9 ± 12,3 балла.
Контроль БА и риск обострений в будущем
Полного контроля БА по критериям GINA на момент начала лечения не было ни у одного пациента из подгруппы, а у 18,2% контроль БА был частичным. После лечения свободной комбинацией формотерола и будесонида полный контроль БА был достигнут в 42,9% случаев, столько же больных добились частичного контроля (рис. 3).
Как было показано O’Byrne P.M. et al. [5], полному контролю, частичному контролю и отсутствию контроля БА соответствуют значения теста ACQ-5 0,39; 0,78 и 1,63 балла. Эти значения также могут служить факторами риска обострений БА в будущем (низкий, умеренный, высокий). Полученные в нашем исследовании результаты теста ACQ-5 также свидетельствовали о существенном улучшении контроля БА: оценка по тесту ACQ-5 уменьшилась с 3,38 до 1,09 балла. Вывести пациентов из зоны высокого риска обострений удалось через 3 мес терапии (рис. 4).
Обострения БА
Доля пациентов, у которых возникали обострения БА, требовавшие госпитализации, вызова скорой помощи или применения системных глюкокортикостероидов (СГКС), за 6 мес лечения Форадилом Комби оказалась в 8-10 раз меньше (р < 0,004), чем за аналогичный период до начала исследования (рис. 5). Это позволяет предположить, что терапия Форадилом Комби может обусловить существенное снижение затрат на лечение больных БА, поскольку именно стоимость стационарного лечения составляет значительную часть бремени, которое несет общественное здравоохранение.
5 І && О I“ о
0 о
° 'Я
1 о
и £ «
сс
О
Ct
60
50
40
30
20
10
0
54,5
Обострения БА, потребовавшие: госпитализации вызова применения
скорой СГКС
помощи
6 мес до исследования ■ 6 мес терапии Форадилом Комби
Рис. 5. Частота обострений БА, потребовавших госпитализации, вызовов скорой помощи или применения СГКС, в течение 6 мес до исследования и в течение 6 мес применения Форадила Комби.
N
16 Атм/сферА. Пульмонология и аллергология 3*2011 www.atmosphere-ph.ru
Безопасность и удобство применения
Поскольку рассматриваемая нами подгруппа была небольшой, то отдельный расчет статистики по безопасности для нее не производился. Однако правомерно будет привести результаты для всех пациентов, участвовавших в исследовании.
В течение 6 мес наблюдения было зарегистрировано 108 случаев НЯ у 59 пациентов (от 1 до 10 НЯ у одного пациента) среди всех включенных в исследование больных (п = 1278). Чаще всего отмечались: першение в горле (0,7% случаев), осиплость голоса (0,6%), сердцебиение (0,6%), одышка (0,5%) и острая респираторная вирусная инфекция (0,5%).
Также было доказано положительное отношение пациентов к ингаляционному устройству - Аэролайзеру. К моменту завершения исследования 99,4% пациентов оценивали Аэролайзер как удобное или очень удобное ингаляционное устройство, притом что только 60,6% пациентов так оценивали другие ингаляционные устройства, которые они использовали раньше.
Обсуждение
Анализ данных подгруппы пациентов из исследования ФРИСТАЙЛ с ОФВ1 <50% от должного показал, что Фора-дил Комби обладает высокой эффективностью у таких больных БА. Необходимо еще раз подчеркнуть, что мы рассматривали наиболее тяжелую группу пациентов, ни у одного из которых не было полного контроля БА в начале исследования. Это тем более важно, поскольку пациенты включались в исследование из рутинной клинической практики ведения БА. Опрос, проведенный компанией в 2011 г. среди пульмонологов, аллергологов и терапевтов, показал, что врачи считают БА контролируемой у 49-59% своих пациентов, частично контролируемой - у 30-36%, неконтролируемой - у 10-16%. При этом считали, что контролируемой БА соответствует частота приема р2-агонис-тов КД до 2 раз в день, 24-41% врачей, 3-6 раз в неделю -21-34%, 2 раза в неделю - 8-14%.
В представленном субанализе исследования удалось достичь полного контроля БА в 43% случаев. Медиана частоты приема р2-агонистов КД составляла 12 раз в неделю в начале исследования и всего 1 раз - через 6 мес терапии. ОФВ1 повысился с 45,3 до 74,6% от должного к концу периода лечения (в основной группе - с 66,5 до 86,6% от должного). Также удалось значительно сократить число обострений, вызовов скорой помощи и назначения СГКС по поводу БА.
Было бы неправильно рассматривать представленные данные без учета накопленных знаний по используемым ингаляционным устройствам. Форадил Комби применяют с помощью ингалятора Аэролайзер - хорошо изученного и удобного устройства с минимальным количеством ошибок при использовании. Аэролайзер обладает меньшим внутренним сопротивлением по сравнению с порошковыми ингаляторами Мультидиск и Турбухалер (0,018; 0,032 и 0,037 кПа/л/мин соответственно) [6]. Абсолютно правиль-
ным является сравнение данных цифр с уровнем сопротивления, которое может преодолеть пациент на вдохе. Если у здоровых добровольцев этот уровень составляет в среднем 0,038 кПа/л/мин, то у пациентов с тяжелой бронхиальной обструкцией - только 0,015-0,020 кПа/л/мин.
Показано, что при всех изучавшихся скоростях вдоха (30, 60 и 90 л/мин) доставляемая из Аэролайзера доза формотерола составляет от 80 до 90% номинальной дозы (12 мкг) [7]. Скорость вдоха варьирует в зависимости от возраста, пола и антропометрических данных пациента и, безусловно, снижается при выраженной бронхиальной обструкции. В этом же исследовании было показано, что при низких скоростях вдоха (30 и 60 л/мин) Аэролайзер доставлял большее количество респирабельных частиц размером <5,0 мкм, чем Турбухалер.
Следует также упомянуть количество ошибок, которые допускают пациенты при использовании того или иного ингаляционного устройства. В клинических исследованиях было неоднократно показано, что использование Аэро-лайзера сопровождается наименьшим количеством ошибок [8].
Заключение
Анализ подгруппы пациентов из исследования ФРИСТАЙЛ с неконтролируемой БА и ОФВ1 <50% от должного показал высокую эффективность и безопасность Фо-радила Комби. На фоне лечения Форадилом Комби полный контроль БА был достигнут у 42,9% больных с исходно низким ОФВ1.
Применение свободной комбинации формотерола и будесонида позволило значительно:
• улучшить функцию легких;
• сократить потребность в р2-агонистах КД;
• повысить качество жизни;
• уменьшить число обострений, требующих госпитализации, вызовов скорой помощи или назначения СГКС.
Как приведенные результаты исследования ФРИСТАЙЛ, так и данные литературы позволяют утверждать, что применение Форадила Комби у пациентов с тяжелой БА обеспечивает существенное улучшение контроля БА. К числу факторов, способствующих успеху терапии Форадилом Комби, относятся возможность раздельного изменения доз формотерола и будесонида и оптимальные свойства ингаляционного устройства Аэролайзер.
Список литературы
1. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated 2009.
2. Barnes PJ. // Eur. Respir. J. 2002. V. 19. P 182.
3. Condemi J.J. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999. V 82.
P. 383.
4. Чучалин А.Г. и др. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2011. № 2. С. 26.
5. O’Byrne PM. et al. // Eur. Respir. J. 2010. V. 36. P. 269.
6. Drug Targeting Organ-Specific Strategies / Ed. by G. Molema,
D.K.F. Meijer. Weinheim; N.Y, 2001. P. 107.
7. Chew N.Y, Chan H.K. // J. Aerosol. Med. 2001. V. 14. P. 495.
8. Molimard M. et al. // J. Aerosol. Med. 2003. V 16. P. 249. >
N
18 А™/сферА. Пульмонология и аллергология 3*2011 www.atmosphere-ph.ru
