CC BY
60
детей (алгоритм диагностики и лечения) // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2004.- № 1. С.21-24.
3. Мушкин А.Ю., Гусева В.Н., Сердобинцев М.С., Коваленко К.Н. Особенности, клинических проявлений' костно-суставного туберкулеза у детей // Костно-суставной туберкулез/ Под ред. Ю.Н. Левашева, А.Е. Гарбуза. М., 2003. С. 139-142.
Ключевые слова: педиатрия, вакцинация, БЦЖ, туберкулез. Keywords: pediatrics, vaccination, BCG, tuberculosis.
УДК 615.03
Серебряная Н.Б.
ВОЗМОЖНОСТИ РОНКОЛЕЙКИНА® - РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-2 ЧЕЛОВЕКА - В ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ПРОСТОГО ГЕРПЕСА6
Северо-Западный медицинский университет им. И.И. Мечникова,
Санкт-Петербург
Вирусы простого герпеса (ВПГ)-1 и -2, способны устанавливать латентную или персистирующую инфекции, которая имеет многообразные клинические проявления. Герпесвирусы способны проникать и реплицировать в большинстве тканей в организме человека, приводя в ряде случаев в сверхострому воспалению (например, герпетический менингоэнцефалит) или к непрерывно рецидивирующим формам локального воспаления (например, генитальный герпес, офтальмогерпес). Развитие этих плохо контролируемых организмом процессов связано со способностью вирусов уклоняться от иммунного ответа, модифицируя активности дендритных клеток и Т-лимфоцитов. В настоящее время выявлены различные механизмы, которые используют вирусы герпеса, и важнейшие из них - нарушение функции дендритных клеток (ДК), истощение популяции естественных киллеров (NK) и
6 Serebrynay N.B., Features RONKOLEYKINA® - recombinant human interleukin-
2 - In the treatment of infections with herpes simplex virus. North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg
697
инактивация Т-лимфоцитов.
Многолетний международный опыт клинического использования препаратов ГЬ-2 свидетельствует, что терапия малыми дозами этого цитокина (~50 - 150 тыс. МЕ/сут) приводит к выраженному увеличению численности КК-клеток. Показано, что на терапию малыми дозами ИЛ-2- является популяция CD56+ клеток. Селективная экспансия МК сопровождается возрастанием эндогенной продукции гамма-интерферона, необходимого для формирования ТЫ [1]. Являясь мощным регулятором активности МК-клеток, ИЛ-2 тем самым способствует развитию защитных реакций, как адаптивного, так и врождённого иммунитета.
Возможности использования ИЛ-2 при лечении герепсвирусных инфекций связаны со способностью этого цитокина противодействовать апоптозу Т-лимфоцитов, индуцируемому антиген-зависимой активацией, что приводит к устранению вирус ассоциированной лимфопении и восстанавливает нарушенный вирусами процесс созревания ДК [2]. Восстановление функционально полноценного адаптивного противовирусного ответа позволяет наладить эффективный клиренс вирусных частиц и длительно поддерживать бессимптомную латентную инфекцию.
В России единственным зарегистрированным препаратом (рИЛ-2) является Ронколейкин® (ООО «БИОТЕХ», Санкт-Петербург, Россия) -структурный и функциональный аналог эндогенного интерлейкина-2. Продуцентом Ронколейкина® является рекомбинантный штамм непатогенных пекарских дрожжей 8асскаготусв8 свгву181ав, содержащий в генетическом аппарате ген ИЛ-2 человека.
Пилотное исследование по применению Ронколейкина® в составе комплексного лечения 15 больных герпесом с явлениями лейкопении и лимфопении было проведено на базе Медицинской академии последипломного образования (Санкт-Петербург). Препарат вводили п/к по 0,25 мг (250 тыс. МЕ/сут) через день, всего на курс было 5 инъекций. Детям до 7 лет Ронколейкин® вводили интраназально и сублингвально капельно: с 3-х до 5-ти лет - по 0,125 мг через день, а с 5 до 7 лет (и старше) - по 0,25 мг. В результате лечения была преодолена тенденция к лейкопении или лимфопении, наблюдавшаяся у больных. Оценка количества лимфоцитов и лейкоцитов до и после лечения выявила их достоверное повышение после курса
Ронколейкина®. Также терапия малыми дозами Ронколейкина® способствовала повышению количества NK-клеток и CD8+ лимфоцитов. Клинически это приводит не только к купированию эпизодов вирусной активности (обострения), но и удлинению безрецидивного периода.
Эффективность терапии Ронколейкином® при лечении больных генитальным герпесом продемонстрирована также в работах А.А. Мутаева с соавторами (г. Липецк) [3] и И.В. Князькина с соавторами (Санкт-Петербург) [4]. В первом случае Ронколейкин® применяли в схеме комплексного лечения, препарат вводили в/в по 0,5 мг трёх-кратно через 48 часов. Во втором случае Ронколейкин® применяли в режиме монотерапии в дозе от 0,5 мг до 1 мг. После окончания лечения у всех пациентов наблюдали улучшение показателей иммунограммы. По данным А.А. Мутаева [3] средняя продолжительность безрецидивного периода увеличилась в 2 раза по сравнению с контрольной группой и составила 9 мес. В исследовании И.В. Князькина [4] при терапии Ронколейкином® ремиссию от 1 года наблюдали у 70,6% больных, при стандартной терапии (контрольная группа) такая продолжительность ремиссии отсутствовала; неэффективной терапия оказалась у 11,8% в опытной группе и 38,9 % в контрольной.
Эффективность системной и местной терапии с использованием Ронколейкина® была изучена также у 97 пациентов с различными формами офтальмогерпеса (ОГ) (Кубанская государственная медицинская академия, г. Краснодар) [5, 6]. 67 больных имели поверхностные, а 30 больных - глубокие повреждения роговицы. Методом случайной выборки все больные были распределены на 2 группы (1-я группа - 50 пациентов, 2-я группа - 47 пациентов). Пациенты обеих групп получали идентичное (системное и местное) базисное противовирусное (ацикловир и его аналоги) и симптоматическое лечение. В комплексное лечение всех больных дополнительно была включена иммуномодулирующая терапия: для пациентов 1-ой группы - Ронколейкин® (местно), для пациентов 2-ой группы интерфероны или их индукторы (системно и местно). Местную терапию Ронколейкином® проводили по следующей схеме: 0,1 мг Ронколейкина®, растворённого в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида с добавление 0,4 мл 10 % альбумина, инстиллировали в конъюнктивальный мешок каждые 10 минут в течение 8-12 часов. Процедуру повторяли трижды с интервалом 72 часа.
Анализ результатов исследования показал, что местное применение Ронколейкина® наиболее эффективно при лечении поверхностных форм ОГ: сроки регресса основных клинических проявлений ОГ в 1-ой группе были достоверно (р<0,01) короче по сравнению с пациентами 2-й группы, получавшими терапию препаратами интерферона и его индукторами). Достоверные (р<0,05) межгрупповые различия по срокам госпитализации и количеству дней нетрудоспособности также были установлены для пациентов с поверхностными формами ОГ.
При местном введении Ронколейкина® динамика регресса клинических проявлений офтальмогерпеса в наибольшей степени коррелировала с падением резко повышенной концентрации провоспалительных цитокинов в слёзной жидкости: ИЛ-8, ФНО-а, ИЛ-1Р, а также проявляла и системный эффект. На 10-е сутки от начала лечения в периферической крови достоверно возрастала концентрация CD4+ Т-лимфоцитов, достигая значений контрольной группы, резко увеличивалось количество клеток, имеющих рецепторы к 1Ь-2 (CD25+)
[7].
По данным клинико-иммунологического анализа эффективности лечения по всем параметрам установлено, что высокоэффективная терапия офтальмогерпеса отмечена в 84 % в 1-ой группе при 63,1 % во 2-ой группе. Недостаточно эффективной терапия оказалась у 8 пациентов 1 -ой группы (16 %) и 15 больных 2-ой группы (31,9 %), страдающих глубокими и часто рецидивирующими формами ОГ. Наблюдаемые в этом случае выраженные отклонения в параметрах системного и местного иммунитета характеризовались тенденцией к лейкопении и лимфопении, резким снижением относительного и абсолютного количества CD4+, соотношения CD4+/CD8+, минимальным увеличением CD16+ и CD25+ при высокой концентрацией в слёзной жидкости провоспалительных цитокинов ГЬ-8, ГЬ-6, Т№а при относительно низком содержании ШКа.
Больным с глубокими и часто рецидивирующими формами офтальмогерпеса (3-я группа, 22 пациента) с целью повышения эффективности их лечения Ронколейкин® вводили как местно, так и системно (по 0,4 мг в/в с интервалом 72 часа). Оценку результатов лечения проводили в сравнении с сопоставимой по тяжести заболевания контрольной группой пациентов (4-я группа, 20 человек), получавших традиционную терапию.
Анализ результатов лечения с сочетанным применением системного и местного введения Ронколейкина® показал, что эффективность данной патогенетически обоснованной терапии больных с тяжёлыми рецидивирующими формами ОГ является достоверно более высокой по сравнению с традиционными методами лечения по показателям регресса основных клинических проявлений ОГ, количеству дней с временной утратой трудоспособности и по динамике параметров системного иммунитета. Сроки регресса основных клинических симптомов у больных 3-й группы были достоверно короче по сравнению с пациентами 4-й группы, получавшими традиционную терапию. В процессе терапии Ронколейкином® происходила нормализация фагоцитоза, резкое повышение количества клеток CD4+, CD16+ и CD25+, а также значительное снижение концентрации в слёзной жидкости ГЬ-8 и ТЫБ-а при повышении ШКа. В группе сравнения, несмотря на значительное клиническое улучшение, не наблюдалось достоверной положительной динамики параметров системного иммунитета, в слёзной жидкости поддерживалась высокая концентрация провоспалительных цитокинов -6, 1Ь -8, Т№а. По результатам проведённого исследования опубликованы методические рекомендации и зарегистрирован патент [7, 8].
Таким образом, накопленный опыт применения Ронколейкина® при лечении различных клинических форм герпесвирусной инфекции демонстрирует высокую эффективность препарата. При проведении комплексной терапии Ронколейкин® сочетается с различными противогерпетическими средствами, в частности: с синтетическими аналогами нуклеотидов (ацикловир и др.), с противовирусными иммунотропными препаратами (интерфероны, аллокин-альфа, панавир, глициризиновая кислота), с естественными нуклеотидными препаратами (Деринат, Ферровир).
Все используемые в настоящее время иммунные препараты с противовирусной активностью действуют на систему врожденного иммунитета, индуцируя продукцию интерферона-альфа и усиливая активность МК-клеток, и не имеют непосредственного действия на систему адаптивного иммунитета. Наблюдаемый в ряде случаев после лечения прирост СD8+ лимфоцитов является, скорее, следствием снижения депрессии, обусловленной вирусной инфекцией, а не самостоятельного действия препарата. В отличие от них Ронколейкин® действует на оба звена иммунной системы. Кроме того,
стандартная противовирусная терапия рекомендована при обострении ГИ, т.е. при активной репликации вируса. Ронколейкин® способствует коррекции иммунных дисфункций дополнительно и в фазу латентной инфекции, что делает проводимую терапию более комплексной и повышает её эффективность.
Таким образом, использование рекомбинантного интерлейкина-2 может быть показано на различных стадиях ГИ. На ранних стадиях инфекции этот цитокин активирует защитную реакцию врожденного иммунитета - дендритных клеток и NK-клеток, на поздних стадиях он способствует накоплению вирус специфических цитотоксических клеток. Более того, его эффект значим и для поддержания стадии латентности, поскольку ИЛ-2 уменьшает дефицит цитотоксических клеток и восстанавливает эффективность противовирусного контроля. Перечисленные факты подтверждают обоснованность применения рекомбинантного интерлейкина-2 при герпесвирусной инфекции как в острый период, так и на стадии латентности.
Литература
1. Khatri V. P., Fehniger T. A.|, Baiocchi R. A., Yu Feng, Shah M. H., Schiller D. S., Gould M., Gazzinelli R. T., Bernstein Z. P. , and Caligiuri M. A. Ultra Low Dose Interleukin-2 Therapy Promotes a Type 1 Cytokine Profile In Vivo in Patients with AIDS and AIDS-associated Malignancies // J. Clin. Invest. Volume 101, Number 6, March 1998, 1373-1378
2. Серебряная Н. Б. Возможности IL-2 в терапии инфекций, вызванных вирусами простого герпеса и папилломы. // Росс. науч.-практ. конф. «Современные технологии в иммунологии: иммунодиагностика и иммунотерапия». Вводные лекции и тезисы докладов. - Russian J. Immunol., 2006: vol.9, suppl. 3, p. 150. - Курск, 2006.
3. Мутаев A.A., Богданов Ю.В., Беляева И.В., Володина Л.В., Герман К.М.Цитокинотерапия герпеса. // Матер. межрегионарной науч.-практ. конф^^ктуа^^ю проблемы формирования здорового образа жизни и охраныздоровья населения», часть II. г. Липецк, 2003, c.67-69.
4. Князькин И.В., Зезюлин П.Н., Филиппов С.В., Быков Н.М., РыльчиковИ.В., Сморчков A. A. Использование Ронколейкина в терапиирецидивирующего генитального герпеса. // VII Всеросс. науч. форум «Днииммунологии в Санкт-Петербурге». Матер. симп. «Эффективность Ронко-ейкина (интерлейкина-2) при лечении иммунодефицитов различной этиологии». СПб, 2003, с. 50-51.
5. Гамзаева И.В. Иммунопатогенетические особенности различных формгерпетического кератита в условиях системной и местной терапии с использованием ронколейкина. // Автореферат дисс. на соиск. уч. ст. канд.мед. наук. Краснодар, 2002. - 22 с.
6. Гамзаева И.В., Еременко А.И., Ханферян Р.А., Боровиков О.В. Системная и местная терапия глубоких и рецидивирующих форм герпетических кератитов с использованием ронколейкина. // International Journal on Immunorehabilitation, 2003: том 5, № 2, с.241.
7. Гамзаева И.В., Еременко А.И., Каленич Л.А., Воложенина О.П. Современные методы лечения офтальмогерпеса. Методические рекомендации. //Краснодар, 2002. - 42 с.
8. Еременко А.И., Гамзаева И.В., Гамзаев Ф.Ш., Катханова О.А. Способ лечения хронических рецидивирующих форм герпетических поражений глаз.// Патент РФ № 2198631, дата приоритета 30. 10.2000.
Ключевые слова: герпесвирусная инфекция, иммунная система, цитокин. Keywords: herpesvirus infections, immune system, cytokine.
УДК 611.4
Чумаков Е.М., Петрова Н.Н.
К ВОПРОСУ ОКАЗАНИЯ ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ ВИЧ,
ЗАРАЖЁННЫМ СИФИЛИСОМ7
Санкт-Петербургский Государственный Университет, Санкт-Петербург,
chumakovegor@gmail. com
Сифилис и ВИЧ являются одними из самых распространённых инфекций, передающихся половым путём (ИППП) [1]. Существует большое число исследований, подтверждающих взаимосвязь между этими заболеваниями [2, 3]. Коморбидность сифилиса и ВИЧ варьирует от 20 до 73%
7 Chumakov E.M., Petrova N.N., To the question of mental health care for patients with HIV and syphilis. Saint Petersburg State University, Saint Petersburg, Russia, chumakovegor@gmail .com
