CC BY
19
Российский кардиологический журнал 2021;26(12):4661
doi:10.15829/1560-4071-2021-4661 https://russjcardiol.elpub.ru
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ISSN 1560-4071 (print) ISSN 2618-7620 (online)
Возможности прогнозирования риска возникновения желудочковых тахиаритмий у больных хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка на основе анализа поверхностной электрокардиограммы. Первые результаты одноцентрового проспективного исследования
Илов Н. Н.1,2, Сурикова О. Н.2, Бойцов С. А.3, Зорин Д. А.1, Нечепуренко А. А.2
Согласно действующим клиническим рекомендациям, риск возникновения жизнеугрожающих желудочковых тахиаритмий (ЖТ) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) определяется по величине фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Имеющиеся клинико-эксперименталь-ные данные указывают на несовершенство такого однофакторного подхода, что определяет необходимость поиска новых предикторов ЖТ. В данном проспективном исследовании проведен сравнительный анализ показателей поверхностной электрокардиографии у больных ХСН с ФВ ЛЖ <35% без синкопальных состояний либо устойчивых желудочковых нарушений ритма в анамнезе, которым в качестве первичной профилактики внезапной сердечной смерти имплантировался кардиовертер-дефибриллятор. В ходе двухлетнего наблюдения первичная конечная точка (впервые возникший устойчивый пароксизм ЖТ либо пароксизм ЖТ/фибрилляции желудочков, потребовавший нанесения электротерапии: антитахикардитической стимуляции или шоковой терапии) была зарегистрирована у 42 больных (25,5%). Вторичная конечная точка (прирост ФВ ЛЖ на 5% и более от исходного уровня на фоне проводимой сердечной ресинхронизирующей терапии) чаще регистрировалась в группе пациентов без ЖТ (41 (33%) vs 4 (9,5%), р=0,005). Для изучаемой когорты больных было характерно отклонение электрической оси сердца влево (72%), наличие вольтажных признаков гипертрофии ЛЖ (84%), нарушение вну-трипредсердной (продолжительность зубца Р — 120 (101-120) мс) и внутри-желудочковой проводимости (продолжительность QRS — 140 (110-180) мс), удлинение электрической систолы желудочков ^Тсог — 465 (438-504) мс). Различия между группами, сформированными на основании достижения первичной конечной точки, по значениям Корнельского произведения, Корнельского вольтажного индекса и 1СЕВ, а также частоте выявления морфологии полной блокады левой ножки пучка Гиса имели уровни значимости близкие к критическому (р=0,09; р=0,05; р=0,1; р=0,09, соответственно). В состав многофакторной прогностической модели вошли: величина Корнельского произведения и показателя Tp-Te/QRS, продолжительность зубца Р (диагностическая эффективность модели составила 60%: чувствительность 61,1% специфичность 59,6%; р=0,007).
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, желудочковые тахиаритмии, прогностические модели, электрокардиография.
Отношения и деятельность: нет.
1ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань; 2ФГБУ Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии Минздрава России, Астрахань;
3ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии Минздрава России, Москва, Россия.
Илов Н. Н.* — к.м.н., доцент кафедры сердечно-сосудистой хирургии, врач-сердечно-сосудистый хирург отделения хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции, ORCID: 0000-0003-12949646, Сурикова О. Н. — врач функциональной диагностики, ORCID: 0000-00021963-9758, Бойцов С.А. — д.м.н., профессор, академик РАН, генеральный директор, ORCID: 0000-0001-6998-8406, Зорин Д.А. — к.м.н., врач клинический ординатор кафедры сердечно-сосудистой хирургии, ORCID: 0000-00017167-4713, Нечепуренко А. А. — к.м.н., зав. отделением хирургического лечения сложных нарушений ритма сердца и электрокардиостимуляции, ORCID: 0000-0001-5722-9883.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
АТС — антитахикардийная стимуляция, ДИ — доверительный интервал, ГМЛЖ — гипертрофия миокарда левого желудочка, ВСС — внезапная сердечная смерть, ЖТ — желудочковая тахиаритмия, ИКД — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, ЛЖ — левый желудочек, ОШ — отношение шансов, ПБЛНПГ — полная блокада левой ножки пучка Гиса, СРТ — сердечная ресинхронизирующая терапия, ФВ — фракция выброса, ФЖ — фибрилляция желудочков, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ХСНнФВ — хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка, ЭКГ — электрокардиография, ЭОС — электрическая ось сердца.
Рукопись получена 01.09.2021
Рецензия получена 10.10.2021 feDTTZIH
Принята к публикации 15.10.2021 J ЬЛЯш^^^^Ж
Для цитирования: Илов Н. Н., Сурикова О. Н., Бойцов С. А., Зорин Д.А., Нече-пуренко А. А. Возможности прогнозирования риска возникновения желудочковых тахиаритмий у больных хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка на основе анализа поверхностной электрокардиограммы. Первые результаты одноцен-трового проспективного исследования. Российский кардиологический журнал. 2021;26(12):4661. doi:10.15829/1560-4071-2021-4661
Possibilities for predicting ventricular tachyarrhythmias in patients with heart failure with reduced ejection fraction based on surface electrocardiography. First results from a single-center prospective study
Ilov N. N.1,2, Surikova O. N.2, Boytsov S. A.3, Zorin D. A.1, Nechepurenko A. A.2
According to current clinical guidelines, the risk of life-threatening ventricular tachyarrhythmias (VTAs) in patients with heart failure (HF) is determined by left ventricular ejection fraction (LVEF). The available clinical and experimental data indicate the imperfection of this one-factor approach, which specifies the need to search for new predictors of VTAs. In this prospective study, we performed a comparative analysis of surface electrocardiographic parameters in HF patients with LVEF <35% without syncope or sustained ventricular arrhythmias in history, who were implanted with cardioverter defibrillator as a primary prevention of sudden cardiac death. During the two-year follow-up, the primary endpoint
(new-onset persistent VTA episode, or VTA/ventricular fibrillation that required electrotherapy) was recorded in 42 patients (25,5%). The secondary endpoint (an increase in LVEF by 5% or more of the initial level against the background of cardiac resynchronization therapy) was more often recorded in the group of patients without VTAs (41 (33%) vs 4 (9,5%), p=0,005). The studied cohort of patients was characterized by a left axis deviation (72%), LV hypertrophy signs (84%), impaired intra-atrial (P wave duration of 120 (101-120) ms) and intraventricular conduction (QRS duration of 140 (110-180) ms), ventricular electrical systole prolongation (QTcor - 465 (438-504) ms).
Differences between the groups divided depending on reaching the primary endpoint in terms of the Cornell product, Cornell voltage index and ICEB, as well as the detection rate of complete left bundle branch block morphology had levels of significance close to critical (p=0,09; p=0,05; p=0,1; p=0,09, respectively). The multivariate predictive model included following factors: Cornell product, Tp-Te/ QRS, P wave duration (diagnostic efficiency of the model was 60%: sensitivity, 61,1%, specificity, 59,6%; p=0,007).
Keywords: heart failure, ventricular tachyarrhythmias, prognostic models, electro-cardiography.
Relationships and Activities: none.
Astrakhan State Medical University, Astrakhan; 2Federal Center for Cardiovascular Surgery, Astrakhan; 3National Medical Research Center of Cardiology, Moscow, Russia.
Ilov N. N.* ORCID: 0000-0003-1294-9646, Surikova O. N. ORCID: 0000-00021963-9758, Boytsov S. A. ORCID: 0000-0001-6998-8406, Zorin D. A. ORCID: 0000-0001-7167-4713, Nechepurenko A. A. ORCID: 0000-0001-5722-9883.
'Corresponding author: [email protected]
Received: 01.09.2021 Revision Received: 10.10.2021 Accepted: 15.10.2021
For citation: Ilov N. N., Surikova O. N., Boytsov S. A., Zorin D. A., Nechepuren-ko A. A. Possibilities for predicting ventricular tachyarrhythmias in patients with heart failure with reduced ejection fraction based on surface electrocardiography. First results from a single-center prospective study. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(12):4661. doi:10.15829/1560-4071-2021-4661
Известно, что больные хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ХСНнФВ) входят в категорию пациентов с высоким риском внезапной сердечной смерти (ВСС), реализующейся посредством возникновения устойчивых гемодинамически значимых желудочковых тахиаритмий (ЖТ), включая фибрилляцию желудочков (ФЖ). Механизмы, лежащие в основе манифестации этих нарушений ритма, связаны с появлением в миокарде электрической гетерогенности, проявляющейся нарушением деполяризации и реполяризации кардиомиоцитов. "Золотым стандартом" в диагностике этих состояний является ин-вазивное электрофизиологическое исследование, которое по целому ряду объективных причин не может получить широкого использования в клинической практике. Вероятно, идеальный диагностический тест для проведения стратификации аритмического риска должен быть неинвазивным, доступным и недорогим, а также безопасным для пациента. Всем этим требованиям отвечает поверхностная электрокардиография (ЭКГ), что привлекает к этому методу внимание многих исследователей.
Группа авторов из Японии, подвергнув исследованию 531 пациента с дилатационной кардиомиопати-ей, обнаружили, что ассоциация факторов: продолжительность QRS <120 мс и отсроченное накопление гадолиния при магнитно-резонансной томографии сердца, значительно улучшает стратификацию риска ЖТ по сравнению с независимым использованием этих факторов, особенно в случае выявления группы низкого риска ВСС при отсутствии обоих ковариат (отношение шансов (ОШ) =0,12; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,01-0,97; P=0,046) [1].
Narayanan K, et al., вопреки традиционному мнению, предположили, что применимо к риску ВСС ЭКГ критерии гипертрофии миокарда левого желудочка (ГМЛЖ) стоит рассматривать в качестве самостоятельного маркера нежелательного электрического ремоделирования миокарда, а не относиться к ним как к недостаточно чувствительному индика-
тору повышенной массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) [2].
Была доказана тесная взаимосвязь между удлинённым интервалом РТ, интервалом от максимального значения до окончания Т волны (Тр-Те) и риском ВСС [3, 4]. КозепЬаиш Б, е! а1., выполняя электрофизиологическое исследование сердца, впервые сообщили о связи между восприимчивостью миокарда к развитию ЖТ и изменением вектора и амплитуды Т волны на ЭКГ, названными впоследствии альтернацией Т волны [5]. Обсуждается клиническое значение ранней реполяризации желудочков, которая может свидетельствовать об имеющемся дисбалансе между деполяризацией и реполяризацией в миокардиальных структурах базальных отделов и верхушки сердца [6]. В последнее время появились новые ЭКГ маркеры электрической нестабильности миокарда ((Тр-Те/РКБ, Тр-Те/(дТ*дЯ8)), (Тр-Те^Т), 1СЕВ и др.), предоставляющие клиницисту важную дополнительную информацию, позволяющую оценить индивидуальный риск развития жизнеугрожающих аритмий [7].
Несмотря на накопленные клинические данные, указывающие на предиктивный потенциал ЭКГ маркеров, использование их в рутинной клинической практике для определения риска ЖТ у пациентов ХСНнФВ ограничено и не регламентировано, что заставляет исследователей продолжать исследования в этом направлении.
Цель работы: провести сравнительный анализ показателей поверхностной ЭКГ, установить ЭКГ-предикторы и их прогностическую роль в возникновении устойчивых пароксизмов ЖТ, либо пароксизмов ЖТ/ФЖ, потребовавших нанесения электротерапии (антитахикардийной стимуляции или шоковой терапии) у пациентов ХСН с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ <35% без синкопальных состояний либо устойчивых желудочковых нарушений ритма в анамнезе.
Материал и методы
Данное исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической
ОТБОР БОЛЬНЫХ
ФВ ЛЖ <35%
Отсутствие ЖТ/ФЖ
Отсутствие анамнеза ВСС
Отсутствие показаний для кардиохирургии
ИМПЛАНТАЦИЯ ИКД
Двухкамерный ИКД, n=75 Трёхкамерный ИКД (СРТ-Д), n=145
РЕГИСТРАЦИЯ ЭКГ
□
НАБЛЮДЕНИЕ: КОНЕЧНАЯ ТОЧКА
n=220
n=45
выбыли
►
АНАЛИЗ ЭКГ
n=175
n=10
выбыли
►
Смерть вследствие декомпенсации ХСН, п=10
Потеря связи, п=29
Смерть в результате некардиальных причин, п=4
Трансплантация сердца, п=2
Артифициальный ритм на ЭКГ, n=10
СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА
n=165
Рис. 1. Дизайн исследования.
Сокращения: ВСС — внезапная сердечная смерть, ЖТ — желудочковая тахиаритмия, ИКД — имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор, ЛЖ — левый желудочек, СРТ — сердечная ресинхронизирующая терапия, ФВ — фракция выброса, ФЖ — фибрилляция желудочков, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ЭКГ — электрокардиография.
практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Дизайн исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Все пациенты, подвергнутые наблюдению, подписывали информированное согласие на участие в исследовании.
Отбор больных. Набор больных проводился в период с 2016 по 2018гг. Изначально в исследование было включено 220 пациентов, получавших в течение не менее 6 мес. оптимальную медикаментозную терапию по поводу ХСН, которым в качестве средства первичной профилактики ВСС был имплантирован имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор (ИКД). Полный протокол послеоперационного наблюдения прошло 175 пациентов (рис. 1).
Критерии включения в исследования:
— ФВ ЛЖ <35%;
— ХСН NYHA 3-4 функционального класса;
— отсутствие документированных устойчивых пароксизмов ЖТ/ФЖ, анамнестических данных за перенесённый эпизод ВСС;
— отсутствие показаний для кардиохирургиче-ского вмешательства (коррекции клапанной недостаточности, реваскуляризации миокарда).
Основные клинико-демографические показатели включенных в исследование больных представлены в таблице 1.
Имплантация и программирование ИКД. Всем включенным в исследование пациентам в качестве средства первичной профилактики ВСС был имплантирован ИКД [8, 9]. В связи с наличием выраженных нарушений внутрижелудочковой проводимости в 59% случаев (97 больных) имплантировался ИКД с функцией сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ-Д). Имплантация устройств проводилась
согласно принятым методикам [10, 11]. Биполярный или квадриполярный левожелудочковый электрод имплантировался при помощи системы доставки в одну из вен коронарного синуса. Предпочтительной для имплантации была боковая вена сердца, обычно располагающаяся над зоной поздней активации ЛЖ у больных с полной блокадой левой ножки пучка Гиса (ПБЛНПГ).
Программирование ИКД проводилось интраопе-рационно, на 4-5 сут. и через 3 мес. после имплантации устройства, далее 1 раз в 12 мес. Для проведения данной процедуры использовались программаторы, разработанные фирмами-производителями имплантируемых электронных устройств.
Параметры, устанавливаемые для стимуляции, выбирались, исходя из необходимости лечения бра-дикардии (у больных с ИКД без функции СРТ). В случае имплантации СРТ-Д для обеспечения стимуляции ЛЖ выбирался вектор с меньшим порогом стимуляции и отсутствием стимуляции диафраг-мального нерва. Подбор предсердно-желудочковой задержки осуществлялся таким образом, чтобы обеспечить максимальный (~100%) процент бивентри-кулярной стимуляции. Межжелудочковая задержка определялась по минимальной продолжительности стимулированного желудочкового комплекса на ЭКГ. При наличии возможности для подбора задержек использовались автоматические алгоритмы производителей [12].
Для детекции желудочковых нарушений ритма сердца (первичная конечная точка) применялось двухзоновое программирование (зона ЖТ =160 уд./мин, зона ФЖ =200 уд./мин) с активацией алгоритмов дискриминации наджелудочковых тахи-аритмий. Программирование ИКД осуществлялось таким образом, чтобы свести к минимуму вероятность необоснованных срабатываний ИКД и по возможности заменить высоковольтные разряды на антитахикардийную стимуляцию (АТС). В соответствии с Экспертным консенсусом по оптимальному программированию и тестированию ИКД [13] части пациентов зона ЖТ программировалась как "мони-торная", т.е. при регистрации спонтанной активности в этой зоне проводилась детекция желудочковых нарушений ритма, но электротерапия (АТС или шоковая терапия) не наносилась.
Послеоперационное наблюдение. Включенные в исследование пациенты наблюдались в течение 2 лет. При выборе продолжительности наблюдения мы руководствовались результатами ранее опубликованных исследований, указывающих на то, что в большинстве случаев первый эпизод обоснованной электротерапии у больных ХСНнФВ с ИКД, имплантируемыми с целью первичной профилактики ВСС, происходит в период 1-2 года после имплантации устройства [14, 15].
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование
Клинический показатель Значение показателя
Возраст (лет), Ме (01-03) 56 (51-61)
Мужской пол, п (%) 137 (83)
АГ, п (%) 96(58)
ИБС, п (%) 72(44)
ПИКС, п (%) 58(35)
ДКМП, п (%) 82(50)
ХРБС, п (%) 3 (2)
Сахарный диабет, п (%) 33 (18,9)
Ожирение, п (%) 68(41)
Мозговой инсульт, п (%) 11 (7)
ХБП, п (%) 89(54)
Хирургическая реваскуляризация >3 мес. до включения в исследование, п (%) 71(43)
Неустойчивые ЖТ, п (%) 8 (5)
ФП (пароксизмальная/персистирующая форма), п (%) 46(28)
ФП (постоянная форма), п (%) 8 (5)
Сокращения: АГ — артериальная гипертензия, ДКМП — дилатационная кардиомиопатия, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ЖТ — желудочковые тахиаритмии, ПИКС — постинфарктный кардиосклероз, ФП — фибрилляция предсердий, ХБП — хроническая болезнь почек, ХРБС — хроническая ревматическая болезнь сердца.
Пациенты приглашались на визит в клинику через 3-12-24 мес. после имплантации. В ходе наблюдения у пациентов на визитах программирования ИКД фиксировались обнаруженные имплантированным устройством события, входящие в различные зоны детекции. В зависимости от установленной программы имплантированного устройства, при соблюдении условий частоты ритма, устойчивости тахикардии и применения алгоритмов дискриминации тахиаритмий, применялась соответствующая электротерапия с занесением эпизода в память ИКД, что позволяло детально оценить каждый эпизод с учетом сохраненных электрограмм. Оценивалась дата возникновения эпизода ЖТ/ФЖ, адекватность работы дискриминаторов ритма, целесообразность применения электротерапии.
У половины больных (n=88) осуществлялся удалённый мониторинг за ИКД (Medtronic Carelink, Biotronik Home Monitoring). Удалённые оповещения были настроены для информирования врача-исследователя о возникновении признаков возможной дисфункции электродов и регистрации пароксизмов аритмий, в т.ч. потребовавших нанесения электротерапии.
Анализ ЭКГ. Всем пациентам перед или непосредственно после имплантации проводилась регистрация поверхностной ЭКГ в 12 отведениях (25 мм/с или 50 мм/с, 10 мм/мВ) на электрокардиографе Schiller Cardiovit AT-101. Из анализа исключались ЭКГ с ар-тифициальным ритмом. Последующая интерпретация ЭКГ параметров проводилась независимо двумя
опытными операторами, имеющими информацию только о поле и возрасте пациентов. Измерение и расчет ЭКГ параметров производились в соответствии с ранее описанными протоколами [7, 16, 17].
Для проведения последующего анализа изучались следующие ЭКГ показатели:
— информация о ритме (синусовый/фибрилляция предсердий);
— расположение электрической оси сердца (ЭОС);
— наличие морфологии блокады ножки пучка Гиса;
— наличие "рубцовых" изменений (патологический зубец Q, низкоамплитудные зубцы R(Vi-V6));
— "рутинные" ЭКГ измерения: продолжительность зубца Р, интервала PQ, комплекса QRS;
— маркеры нарушения реполяризации: интервал QT, корригированный интервал QT (QTcor), интервалы Q-Tp, Tp-Te;
— вольтажные признаки ГМЛЖ: (индекс Соко-лова-Лайона, Корнельский вольтажный индекс, Кор-нельское произведение);
— индексы соотношения реполяризации-внутри-желудочковой проводимости: Tp-Te/QRS, (Tp-Te/ (QT*QRS)), (Tp-Te/QT), индекс сердечного электрофизиологического баланса (index of cardiac electrophysiological balance, ICEB).
Конечные точки исследования. В качестве первичной конечной точки выступал впервые возникший устойчивый пароксизм ЖТ (продолжительностью >30 сек), детектированный в "мониторной" зоне ЖТ, либо пароксизм ЖТ/ФЖ, потребовавший нанесения электротерапии (АТС или шоковой терапии).
По данным разных авторов СРТ оказывает благоприятное влияние на электрофизиологический субстрат ВСС, корригируя регионарную электрическую гетерогенность миокарда желудочков и снижая вероятность индукции ЖТ [18, 19]. Для оценки возможного влияния этого фактора на возникновение ЖТ в качестве вторичной конечной точки исследовалась эффективность проводимой СРТ. Увеличение ФВ ЛЖ на 5% и более от исходного уровня рассматривалось как положительный гемодинамический ответ на СРТ.
Статистический анализ. Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов проводилась в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2010. Статистический анализ осуществлялся с использованием программы IBM SPSS 23. Описание и сравнение количественных показателей выполнялось с учетом распределения, соответствие которого нормальному оценивалось с помощью критерия Колмагорова-Смирнова. При подтверждении нормальности распределения данные описывались с помощью средней арифметической (M) и стандартного отклонения (SD). Сравнение вы-
полнялось с помощью t-критерия Стьюдента. При отсутствии нормальности распределения указывались значения медианы (Me), нижнего и верхнего квартилей (Qi-Q3), показатели сравнивались с помощью критерия Манна-Уитни. Сравнение показателей, измеренных в номинальной шкале, проводилось при помощи критерия х2 Пирсона. В качестве количественной меры эффекта при сравнении относительных показателей нами использовался показатель ОШ. Значимость фактора считалась доказанной в случае нахождения ДИ за пределами границы отсутствия эффекта, принимаемой за 1. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.
Построение многофакторной прогностической модели для определения двухлетней вероятности возникновения ЖТ у больных ХСНнФВ на основании исследуемых ЭКГ показателей выполнялось при помощи метода бинарной логистической регрессии. Отбор независимых переменных производился методом пошаговой обратной селекции с использованием в качестве критерия исключения статистики Вальдовского. Статистическая значимость полученной модели определялась с помощью критерия х2. Мерой определенности, указывающей на ту часть дисперсии, которая может быть объяснена с помощью логистической регрессии, служил показатель R2 Найджелкерка. Для оценки прогностической значимости модели и нахождения порогового значения полученной функции в точке cut-off проводился ROC-анализ с расчетом площади под кривой (AUC).
Результаты
В ходе двухлетнего наблюдения первичная конечная точка была зарегистрирована у 42 больных (25,5%).
Среди этих пациентов СРТ-Д был имплантирован 21 больному (50%), в группе без ЖТ — 77 пациентам (63%, р=0,15). Эффективная СРТ (прирост ФВ ЛЖ на 5% и более от исходного уровня) чаще регистрировалась в группе пациентов без ЖТ: 41 (33%) vs 4 (9,5%), р=0,005 — рисунок 2.
Подавляющее большинство включенных в исследование пациентов на момент первичной регистрации ЭКГ имело синусовый ритм (табл. 2). В целом для изучаемой когорты больных ХСНнФВ было характерно отклонение ЭОС влево (72%), наличие воль-тажных признаков ГМЛЖ: повышенная величина Корнельского произведения (84%), Корнельского вольтажного индекса (67%); нарушение внутрипред-сердной (продолжительность зубца Р — 120 (101-120) мс) и внутрижелудочковой проводимости (продолжительность QRS — 140 (110-180) мс), удлинение электрической систолы желудочков (QTcor — 465 (438-504) мс).
Сформированные в зависимости от достижения конечной точки группы статистически достоверно
Пациенты с ЖТ
Рис. 2. Диаграмма типа "Sunburst diagram". Распределение пациентов в ис- Рис. 3. Диаграмма типа "Circle Packing", отражающая распределение продолжи-
следуемых группах в зависимости от эффективности СРТ. тельности QRS в исследуемых группах: 1 — до 130 мс, 2 — 130-149 мс, 3 — >150 мс.
Сокращения: ЖТ — желудочковые тахиаритмии, СРТ — сердечная ресинхро- Сокращения: ЖТ — желудочковые тахиаритмии, СРТ — сердечная ресинхро-
низирующая терапия. низирующая терапия.
Таблица 2
Изучаемые ЭКГ-показатели в зависимости от достижения конечной точки
Электрокардиографические показатели У всех пациентов(n=165) Пациенты без ЖТ (n=123) Пациенты с ЖТ (n=42) P3-4
1 2 3 4 5
Синусовый ритм, п (%) 142(86) 104 (84,6) 38 (90,5) 0,34
ФП, п (%) 23 (14) 19 (15) 4(9,5)
ЭОС не отклонена, п (%) 29 (18) 23 (18,7) 6 (14,3) 0,54
ЭОС отклонена вправо, п (%) 17 (10) 11 (8,9) 6 (14,3)
ЭОС отклонена влево, п (%) 119(72) 89 (72,4) 30 (71,4)
ПБЛНПГ, п (%) 72 (44) 58 (47) 14 (33) 0,09
ПБПНПГ, п (%) 6 (4) 3 (2) 3 (7) 018
Тр-Те >100 мс, п (%) 44 (27) 33 (27) 11 (26) 0,55
Корнельское произведение >2440 мм*мс, п (%) 138(84) 105(85) 33 (79) 0,21
Индекс Соколова-Лайона (3„1+Я„5 >35 мм, Р„5, „6 >26 мм), п (%) 25 (15) 20 (16) 5 (12) 0,33
Корнельский вольтажный индекс >28 мм для мужчин, >20 мм для женщин, п (%) 110(67) 86 (70) 24 (57) 0,09
Наличие "рубцовых" изменений 74 (45) 53 (43) 21 (0,5) 0,49
Продолжительность ОРБ до 130 мс, п (%) 68(41) 46 (37) 22 (52) 0,012
Продолжительность ОРБ 130-149 мс, п (%) 18 (11) 10 (8) 8 (19)
Продолжительность ОРБ >150 мс, п (%) 79 (48) 67 (55) 12(29)
Продолжительность Р >100 мс, п (%) 76 (46) 56 (46) 20 (48) 0,6
ЧСС, уд./мин 82 (69,5-93) 81 (70-93) 82 (69-93) 0,58
Продолжительность Р, мс 120 (101-120) 120 (105-120) 120 (100-1375) 0,65
Продолжительность РО, мс 190(160-200) 190(160-200) 195(160-210) 0,62
Продолжительность ОРБ, мс 140 (110-180) 160 (110-180) 120 (110-157,5) 0,048
Продолжительность ОТ, мс 410(400-450) 420(400-460) 410(400-440) 0,98
Продолжительность О-Тр, мс 320(290-350) 320(300-360) 320(300-340) 0,95
Продолжительность ОТсог, мс 465(438-504) 468(446-511) 455 (436,5-493) 0,51
Продолжительность Тр-Те, мс 100 (90-120) 100 (90-120) 100 (90-100) 0,98
1СЕВ (ОРБ/ОТ) 3,1 ±0,67 3±0,78 3,28±0,58 0,1
(Тр-Те/ОРБ) 0,7 (0,57-0,8) 0,7 (0,6-0,8) 0,7 (0,6-0,8) 0,21
(Тр-ТеЛО^Рв)) 0,002 (0,001-0,002) 0,002 (0,001-0,002) 0,002 (0,002-0,002) 0,07
(Тр-Те/ОТ) 0,22 (0,2-0,26) 0,23 (0,2-0,26) 0,22 (019-0,25) 0,98
Корнельское произведение, мм*мс 4200 (3022,5-6035) 4800 (3120-6840) 3840 (2548-4615) 0,05
Сокращения: ЖТ — желудочковая тахиаритмия, ПБЛНПГ — полная блокада левой ножки пучка Гиса, ПБПНПГ — полная блокада правой ножки пучка Гиса, ФП — фибрилляция предсердий, ЧСС — частота сердечных сокращений, ЭОС — электрическая ось сердца.
1,0
0,8
8 0,6
к
ЕЭ
в
[3
Р 0,4
0,2
0,0
/
1
0,0 0,2 0,4 0,6
1 — Специфичность
0,8
1,0
Рис. 4. ЯОС-кривая, отображающая взаимосвязь между двухлетней вероятностью возникновения ЖТ и значением регрессионной функции.
обратную связь с двухлетней вероятностью возникновения ЖТ.
Полученная регрессионная модель является статистически значимой (р=0,007). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель (1) учитывает 12,8% факторов, определяющих двухлетнюю вероятность возникновения ЖТ у больных ХСНнФВ. Диагностическая эффективность составила 75,4% (чувствительность — 13,9%, специфичность — 98,9%).
Площадь под ROC-кривой соответствующей взаимосвязи двухлетнего прогноза ЖТ и значения регрессионной функции составила 0,6±0,048 с 95% ДИ: 0,505-0,695 (рис. 4).
Пороговое значение функции (1) в точке cut-off составило 28,5. Значения равные или превышающие данное значение соответствовали прогнозу возникновения ЖТ в течение ближайших 2 лет. Чувствительность и специфичность метода составили 61,9% и 52,8%, соответственно.
После корректировки порога классификации исходя из результатов анализа ROC-кривой диагностическая эффективность полученной прогностической модели составила 60% (чувствительность 61,1% специфичность 59,6%).
различались по продолжительности комплекса РИЗ. Средние показатели этого параметра в группе без ЖТ были больше: 160 (110-180) мс уя 120 (110-157,5) мс (р=0,048). Для анализа влияния продолжительности РИЗ на конечные точки исследуемые группы были разделены на подгруппы в зависимости от величины этого параметра: до 130 мс, 130-149 мс и >150 мс (рис. 3).
Различия между группами по значениям Кор-нельского произведения, Корнельского вольтажного индекса и 1СЕВ, а также частоте выявления морфологии ПБЛНПГ имели уровни значимости, близкие к критическому (р=0,09; р=0,05; р=0,1; р=0,09; соответственно).
С использованием метода бинарной логистической регрессии была разработана прогностическая модель, позволяющая определять двухлетнюю вероятность возникновения ЖТ у больных ХСНнФВ на основании исследуемых ЭКГ-показателей.
В результате было получено следующее уравнение (1): р = 1/(1+^*100%
^ = -0,327 + 0,16*Хр - 1,34*Х(тр_хе)/дк8 + 0,0001*Хкп, где р — двухлетняя вероятность возникновения ЖТ, Хр — продолжительность зубца Р, Х(Тр_Те)/дК8 — величина показателя (Тр-Те)/рКЗ, ХКП — величина КП (мм*мс), е — математическая константа ~2,71828.
Исходя из значений регрессионных коэффициентов, ЭКГ-параметры: продолжительность зубца Р и величина Корнельского произведения имеют прямую связь, а расчётный показатель (Тр-Те)/рКЗ, —
Обсуждение
Общая характеристика показателей поверхностной ЭКГ больных ХСНнФВ. Проведенное исследование продемонстрировало, что пациенты ХСН с ФВ ЛЖ <35% обладают значимым электрофизиологическим потенциалом для возникновения и поддержания ЖТ, что даже при отсутствии синкопальных состояний либо устойчивых желудочковых нарушений ритма в анамнезе позволяет относить их к категории больных с высоким риском ВСС. По всей видимости, главными указывающими на это ЭКГ паттернами являются увеличение продолжительности зубца Р и комплекса РИЗ, свидетельствующие о наличии нарушений внутрипредсердной и внутрижелудоч-ковой проводимости, соответственно. Обращает на себя внимание высокая частота выявления ЭКГ признаков ГМЛЖ: отклонения ЭОС влево, увеличенного Корнельского произведения и положительного Корнельского вольтажного индекса.
Результаты однофакторного анализа показателей поверхностной ЭКГ. Несмотря на представленные выше данные литературы, проведенное исследование не смогло выявить независимых предикторов возникновения ЖТ. Единственным фактором, имеющим такой потенциал, оказалась продолжительность РИЗ, значения которой были выше в группе больных без ЖТ (р=0,048). Ранее было показано, что у пациентов ХСНнФВ широкий комплекс РИЗ ассоциируется с рядом неблагоприятных клинических исходов, включая ВСС (ОШ =1,37; 95% ДИ: 1,17-1,95; р<0,001) [20], что прямо противополож-
но нашим данным. Такое несоответствие, на наш взгляд, может объясняться тем, что больные с большими значениями ОЯ^, включенные в данное исследование, находились под воздействием дополнительного фактора, модифицирующего исследуемый нами риск индукции ЖТ. По этой причине пациенты из группы предположительного высокого риска ВСС могли перемещаться в когорту пациентов с более низкой вероятностью такого исхода. Вероятнее всего, таким модифицирующим фактором могла быть проводимая СРТ, эффективный ответ на которую, с одной стороны, снижает вероятность ЖТ [21], а с другой стороны — прямо коррелирует с продолжительностью ОЯ^ [22].
Такое предложение основывается на том, что в группе больных без ЖТ было большое число пациентов, ответивших на СРТ увеличением ФВ ЛЖ (рис. 2), в этой же группе было больше всего больных, имеющих высокий потенциал для такого ответа, а именно, продолжительность ОЯ^ >150 мс (рис. 3).
Результаты многофакторного анализа показателей поверхностной ЭКГ. В состав многофакторной прогностической модели вошли величина Корнельского произведения и показателя (Тр-Те)/ОКЗ, продолжительность зубца Р. Согласно литературным данным, каждый из этих ЭКГ маркеров может иметь независимое прогностическое значение и применяться для стратификации риска ЖТ [23].
Так, РогШап К, й а1. изучили взаимосвязь между тремя классическими ЭКГ критериями (индекс Соколова-Лайона, Корнельский индекс, Яауъ) и одним новым критерием ГМЛЖ (Peguero-Lo Ргезй) и эпизодами ВСС [24]. Для этого было обследовано 5730 пациентов, которые наблюдались в течение 12,5±2,2 лет. Согласно полученным результатам, все исследуемые вольтажные индексы (кроме К^) при использовании в качестве количественных переменных ассоциировались с риском ВСС. При применении индексов в виде дихотомических переменных (наличие или отсутствие критерия) наибольшую прогностическую ценность имело сочетание признака Соколова-Лайона и Корнельского индекса (ОШ =1,82; 95% ДИ: 1,20-2,70; р=0,006). Проведенный в нашем исследовании многофакторный регрессионный анализ продемонстрировал, что величина Корнельского произведения в составе прогностической модели имеет прямую связь с двухлетней вероятностью возникновения ЖТ. При этом больные с зарегистрированной ЖТ имели меньшее значение этого параметра с уровнем значимости, близким к критическому (р=0,05), что, по всей видимости, связано с достоверным различием между исследуемыми группами по продолжительности ОЯ^, которая является одним из множителей Корнельского произведения.
Появление в прогностической модели показателя (Tp-Te)/QRS может указывать на важность ЭКГ маркеров нарушений реполяризации, которые помогают выявить дисперсии рефрактерных периодов в разных участках миокарда [25] и независимо от других факторов могут указывать на вероятность развития ЖТ и ВСС [26].
Несмотря на то, что ЭКГ-оценка аритмического риска, прежде всего, основывается на анализе деполяризации и реполяризации желудочков [27], в последнее время особое внимание в этом вопросе уделяется изменению формы и, особенно, продолжительности зубца Р, указывающим на электрофизиологическое ремоделирование предсердий [28]. Среди исследуемых нами больных почти у половины на ЭКГ регистрировался уширенный зубец Р (76 пациентов, 46%), а величина его продолжительности вошла в состав статистически значимой прогностической модели.
Связь между аномалией зубца Р на ЭКГ и риском ВСС активно обсуждается [29], но не считается общепризнанной [30]. Терещенко Л. Г. и др. описали в качестве ЭКГ предиктора ВСС (ОШ =2,49; 95% ДИ: 1,51-4,1) паттерн зубца Р в виде бифазной Р волны в отведении V1 с глубоким отрицательным коленом (амплитудой >100 мВ) [31]. По результатам анализа данных того же исследования ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) Maheshwari A, et al. обнаружили, что увеличение продолжительности зубца Р увеличивало риск ВСС в 1,7 раза (95% ДИ: 1,31-2,2; р=0,002). Единого объяснения этому не сформулировано. Возможные взаимосвязи между анормальным зубцом Р и вероятностью индукции ЖТ могут быть связаны с манифестацией ишемиче-ской болезни сердца, прогрессированием сердечной недостаточности или возникновением фибрилляции предсердий [32]. Высказывается мнение, что изменения зубца Р на ЭКГ могут отражать наличие фиброза миокарда левого предсердия и желудочка [33].
Практическое значение полученных результатов. Представленные в публикации данные являются промежуточными результатами продолжающегося одноцентрового проспективного исследования, в которое будет включено не менее 450 больных ХСНнФВ. Одним из главных выводов, имеющих практическое значение, может стать гипотеза о том, что большая продолжительность QRS у больных ХСНнФВ может иметь разный прогностический потенциал, в зависимости от того, будет ли им проводиться СРТ.
Площадь под ROC-кривой, соответствующей взаимосвязи вероятности ЖТ и значения полученной регрессионной функции, составила 0,6+0,048, что соответствует среднему качеству прогностической модели. Можно предположить, что одной из причин невысокого уровня значимости одиночных факторов
и низкой диагностической эффективности многофакторной модели является небольшое число пациентов. Увеличение количества наблюдений по мере включения новых больных в продолжающееся проспективное исследование может повысить значимость будущих результатов.
Ограничение исследования. Данное исследование имеет несколько ограничений. Помимо небольшого числа включенных пациентов, к ним можно отнести одноцентровый характер исследования.
Конечная точка оценивалась на основании данных опроса имплантированных ИКД. Ограничением идентификации эпизодов ЖТ была величина нижней частоты детектируемых устройством желудочковых событий (для всех пациентов это желудочковая аритмия с частотой <160 в мин). По этой причине эпизоды ЖТ с более низкой частотой могли быть не диагностированы.
Литература/References
1. Marume K, Noguchi T, Tateishi E, et al. Mortality and Sudden Cardiac Death Risk Stratification Using the Noninvasive Combination of Wide QRS Duration and Late Gadolinium Enhancement in Idiopathic Dilated Cardiomyopathy. Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2018;11(4):e006233. doi:101161/CIRCEP.117.006233.
2. Narayanan K, Reinier K, Teodorescu C, et al. Electrocardiographic versus echo-cardiographic left ventricular hypertrophy and sudden cardiac arrest in the community. Hear Rhythm. 2014;11:1040-6. doi:10.1016/j.hrthm.2014.03.023.
3. O'Neal WT, Singleton MJ, Roberts JD, et al. Association between QT-interval components and sudden cardiac death: The ARIC study (Atherosclerosis Risk in Communities). Circ Arrhythmia Electrophysiol. 2017;10(10):e005485. doi: 101161/ CIRCEP.117.005485.
4. Tse G, Gong M, Wong WT, et al. The Tpeak — Tend interval as an electrocardiographic risk marker of arrhythmic and mortality outcomes: A systematic review and meta-analysis. Hear Rhythm. 2017;14:1131-7. doi:101016/j.hrthm.2017.05.031.
5. Rosenbaum DS, Jackson LE, Smith JM, et al. Electrical Alternans and Vulnerability to Ventricular Arrhythmias. N Engl J Med. 1994;330:235-41. doi:10.1056/ NEJM199401273300402.
6. Pranata R, Yonas E, Vania R, et al. Electrocardiographic early repolarization is associated with future ventricular arrhythmia after acute myocardial infarction — Systematic Review and Meta-Analysis. J Arrhythmia. 2019;35:626-35. doi:10/l002/joa3/l2196.
7. Tse G, Yan BP. Traditional and novel electrocardiographic conduction and repolarization markers of sudden cardiac death. EP Eur. 2017;19:712-21. doi:101093/europace/ euw280.
8. Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, et al. 2017 AHA/ACC/HRS Guideline for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: Executive Summary. Circulation 2018; 138:e210-71. doi: 101161/ CIR.0000000000000548.
9. Revishvili ASh, Shlyakhto EV, Popov SV, et al. Clinical recommendations for electrophysiological studies, catheter ablation and the use of implantable antiarrhythmic devices. 2017. p. 701. (In Russ.) Ревишвили А. Ш., Шляхто Е. В., Попов С. В. и др. Клинические рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств. 2017. с. 701. ISBN 978-5-9500922-0-6. https://vnoa.ru/upload/iblock/cd5/ cd57f453997c457aedeb3b7dff7bdf97.pdf.
10. Schmitt C, Alt E, Plewan A, Schomig A. Initial experience with implantation of internal cardioverter/defibrillators under local anaesthesia by electrophysiologists. Eur Heart J. 1996;17:1710-6. doi:101093/oxfordjournals.eurheartj.a014755.
11. Daubert J-C, Saxon L, Adamson PB, et al. 2012 EHRA/HRS expert consensus statement on cardiac resynchronization therapy in heart failure: implant and follow-up recommendations and management: A registered branch of the European Society of Cardiology (ESC), and the Heart Rhythm Society; and in col. Europace. 2012;14:1236-86. doi:101093/ europace/eus222.
12. Covino G, Volpicelli M, Capogrosso P. Automatic Continuous CRT Optimization to Improve Hemodynamic Response: An Italian Single-Center Experience. Int J Vasc Med. 2020;2020. doi:101155/2020/7942381.
13. Stiles MK, Fauchier L, Morillo CA, et al. 2019 HRS/EHRA/APHRS/LAHRS focused update to 2015 expert consensus statement on optimal implantable cardioverter-
Заключение
Нарушения деполяризации предсердий и желудочков являются самыми частыми ЭКГ паттернами у больных ХСНнФВ. По всей видимости, прогностическое значение ЭКГ маркеров в определении вероятности ВСС значительно уступает такому общепринятому критерию, как ФВ ЛЖ. Полученные данные указывают на целесообразность проведения дальнейших исследований с использованием ЭКГ показателей для оценки перспективы их включения в состав многофакторных прогностических моделей, которые в ближайшем будущем могут существенно улучшить выявление пациентов ХСНнФВ с высоким риском ЖТ.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
defibrillator programming and testing. EP Eur. 2019;21:1442-3. doi:10.1093/europace/ euz065.
14. Strickberger SA, Hummel JD, Bartlett TG, et al.; AMIOVIRT Investigators. Amiodarone versus implantable cardioverter-defibrillator:randomized trial in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy and asymptomatic nonsustained ventricular tachycardia - AMIOVIRT. J Am Coll Cardiol. 2003;41(10):1707-12. doi:101016/s0735-1097(03)00297-3.
15. Amara N, Boveda S, Defaye P, et al. Implantable cardioverter-defibrillator therapy among patients with non-ischaemic vs. ischaemic cardiomyopathy for primary prevention of sudden cardiac death. EP Eur. 2017;20:65-72. doi:101093/europace/euw379.
16. Aro AL, Huikuri H V, Tikkanen JT, et al. QRS-T angle as a predictor of sudden cardiac death in a middle-aged general population. Europace. 2012;14:872-6. doi:101093/europace/ eur393.
17. Yakovenko EI. ECG Diagnostics of left ventricular hypertrophy. Russian Journal of Cardiology. 2009;(5):79-83. (In Russ.) Яковенко Е. И. ЭКГ-диагностика гипертрофии левого желудочка. Российский кардиологический журнал. 2009;(5):79-83.
18. Li H, Lichter JG, Seidel T, et al. Cardiac Resynchronization Therapy Reduces Subcellular Heterogeneity of Ryanodine Receptors, T-Tubules, and Ca2+ Sparks Produced by Dyssynchronous Heart Failure. Circ Hear Fail. 2015;8:1105-14. doi: 101161/ CIRCHEARTFAILURE115.002352.
19. Aiba T, Hesketh GG, Barth AS, et al. Electrophysiological Consequences of Dys-synchronous Heart Failure and Its Restoration by Resynchronization Therapy. Circulation. 2009;119:1220-30. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.108.794834.
20. Kristensen SL, Castagno D, Shen L, et al. Prevalence and incidence of intra-ventricular conduction delays and outcomes in patients with heart failure and reduced ejection fraction: insights from PARADIGM-HF and ATMOSPHERE. Eur J Heart Fail. 2020;22:2370-9. doi:101002/ejhf1972.
21. Killu AM, Mazo A, Grupper A, et al. Super-response to cardiac resynchronization therapy reduces appropriate implantable cardioverter defibrillator therapy. Europace. 2018;20:1303-11. doi:101093/europace/eux235.
22. Lawin D, Stellbrink C. Change in indication for cardiac resynchronization therapy? Eur J Cardio-Thoracic Surg. 2019;55:i11-6. doi:101093/ejcts/ezy488.
23. Ilov NN, Palnikova OV, Stompel DR, et al. Risk stratification of sudden cardiac death in heart failure patients: is left ventricular ejection fraction alone sufficient? Russian Journal of Cardiology. 2021;26(1):3959. (In Russ.) Илов Н.Н., Пальникова О. В., Стомпель Д. Р. и др. Стратификация риска внезапной сердечной смерти у пациентов с сердечной недостаточностью: достаточно ли одной фракции выброса левого желудочка? Российский кардиологический журнал. 2021;26(1):3959. doi:1015829/1560-4071-2021-3959.
24. Porthan K, Kentta T, Niiranen TJ, et al. ECG left ventricular hypertrophy as a risk predictor of sudden cardiac death. Int J Cardiol. 2019;276:125-9. doi: 101016/j. ijcard.2018.09104.
25. Ramalho D, Freitas J. Drug-induced life-threatening arrhythmias and sudden cardiac death: A clinical perspective of long QT, short QT and Brugada syndromes. Rev Port Cardiol (English Ed.) 2018;37:435-46. doi:101016/j.repce.2017.07.010.
26. Rosenthal TM, Stahls PF, Abi Samra FM, et al. T-peak to T-end interval for prediction of ventricular tachyarrhythmia and mortality in a primary prevention population
with systolic cardiomyopathy. Hear Rhythm. 2015;12:1789-97. doi:10.1016/j.hrthm. 2015.04.035.
27. Aro AL, Reinier K, Rusinaru C, et al. Electrical risk score beyond the left ventricular ejection fraction: prediction of sudden cardiac death in the Oregon Sudden Unexpected Death Study and the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Eur Heart J. 2017;38:3017-25. doi:10.1093/eurheartj/ehx331.
28. Goette A, Kalman JM, Aguinaga L, et al. EHRA/HRS/APHRS/SOLAECE expert consensus on atrial cardiomyopathies: definition, characterization, and clinical implication. Europace. 2016;18:1455-90. doi:101093/europace/euw161.
29. Maheshwari A, Norby FL, Soliman EZ, et al. Association of P-Wave Abnormalities With Sudden Cardiac and Cardiovascular Death: The ARIC Study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2021;14(2):e009314. doi:101l161/CIRCEP1l20.009314.
30. National guidelines for determining the risk and prevention of sudden cardiac death. Working Group on the preparation of the text of recommendations: Shlyakhto E. V., Arutyunov G. P., Belenko Yu. N., Boytsov S. A. Chairman of the Committee of Experts: Ardashev A. V. 2nd edition. Moscow: Publishing house "Medpraktika-M", 2018. 247 p.
(In Russ.) Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти. Рабочая группа по подготовке текста рекомендаций: Шляхто Е. В., Арутюнов Г. П., Беленков Ю. Н., Бойцов С. А. Председатель комитета экспертов: Ардашев А. В. 2-е издание. Москва: Издательский дом "Медпрактика-М", 2018. 247 с. ISBN: 978-5-98803-397-4.
31. Tereshchenko LG, Henrikson CA, Sotoodehnia N, et al. Electrocardiographic Deep Terminal Negativity of the P Wave in V 1 and Risk of Sudden Cardiac Death: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. J Am Heart Assoc. 2014;3(6):e001387. doi:10.1161/JAHA.114.001387.
32. Chen LY, Soliman EZ. P Wave Indices — Advancing Our Understanding of Atrial Fibrillation-Related Cardiovascular Outcomes. Front Cardiovasc Med. 2019;6:53. doi:10.3389/ fcvm.2019.00053.
33. Tiffany Win T, Ambale Venkatesh B, Volpe GJ, et al. Associations of electrocardiographic P-wave characteristics with left atrial function, and diffuse left ventricular fibrosis defined by cardiac magnetic resonance: The PRIMERI Study. Hear Rhythm. 2015;12:155-62. doi:10:l016/j.hrthm.2014.09.044.
