CC BY
50
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Стратификация риска после инфаркта миокарда: достаточно ли контроля фракции выброса левого желудочка для профилактики внезапной сердечной смерти?
Н. Дагрес1, Г. Хиндрикс2
1 Второе кардиологическое отделение, Афинский университет, Клиническая больница Аттикон, Афины, Греция
2 Кардиологический центр, отделение электрофизиологии, Лейпцигский университет, Германия
У пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), высок риск внезапной сердечной смерти (ВСС). С появлением имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов (ИКД) особое значение приобрела точная стратификация риска. Многочисленными клиническими исследованиями показано, что снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) способствует повышению риска ВСС. Имплантация ИКД больным с низкой ФВЛЖ значительно увеличивает их выживаемость. Определение ФВЛЖ - краеугольный камень в решении вопроса об имплантации ИКД после перенесенного ИМ с профилактической целью. Однако в оценке ФВЛЖ как независимого фактора стратификации риска существуют ограничения: часто ВСС возникает у больных с сохраненной или умеренно сниженной ФВЛЖ; только относительно немногие больные с пониженной ФВЛЖ получают преимущества после имплантации ИКД (из-за отсутствия угрожающих жизни нарушений сердечного ритма), у остальных отмечен высокий риск внезапной смерти;
пониженная ФВЛЖ - фактор риска развития как внезапной, так и невнезапной смерти.
Было оценено несколько инвазивных и не-инвазивных методов стратификации риска, таких как эктопический желудочковый ритм, длительность комплекса QRS, результаты сигнал-усредненной электрокардиографии (СУЭКГ), микровольтовая альтернация зубца Т, маркеры автономного тонуса, программируемая стимуляция желудочков. Однако ни один из перечисленных методов не продемонстрировал однозначную эффективность ни в отдельности, ни в сочетании с оценкой ФВЛЖ. Большинство методов проявило ограниченную чувствительность, являясь факторами риска как внезапной, так и невнезапной смерти. Множество механизмов наступления ВСС предполагает недостаточность определения только одного теста у больных. Сочетание клинических характеристик с адекватными методами стратификации значительно улучшит стратификацию риска ВСС после инфаркта.
Risk stratification after myocardial infarction: is left ventricular ejection fraction enough to prevent sudden cardiac death?
N. Dagres1, G. Hindricks2
1Second Department of Cardiology, University of Athens, Attikon University Hospital, Athens, Greece 2Heart Center, Department of Electrophysiology, University of Leipzig, Germany
Patients who have experienced a myocardial infarction (MI) are at increased risk of sudden cardiac death (SCD). With the advent of implantable cardioverter-defibrillators (ICDs), accurate risk stratification has become very relevant. Numerous investigations have proven that a reduced left ventricular ejection fraction (LVEF) significantly increases the SCD risk. Furthermore, ICD implantation in patients with reduced LVEF confers significant survival benefit. As a result, LVEF is the cornerstone of
Ключевые слова:
внезапная сердечная смерть, фракция выброса, стратификация риска, инфаркт миокарда
current decision making for prophylactic ICD implantation after MI. However, LVEF as standalone risk stratifier has major limitations: (i) the majority of SCD cases occur in patients with preserved or moderately reduced LVEF, (ii) only relatively few patients with reduced LVEF will benefit from an ICD (most will never experience a threatening arrhythmic event, others have a high risk for non-sudden death), (iii) a reduced LVEF is a risk factor for both sudden and non-sudden death. Several other non-invasive and
Key words:
sudden cardiac death, ejection fraction, risk stratification, myocardial infarction
Используемые сокращения
БРЧ - барорефлекторная чувствительность ВСС - внезапная сердечная смерть ВСР - вариабельность сердечного ритма ЖТ - желудочковая тахикардия ЖЭ - желудочковая экстрасистолия ИБС - ишемическая болезнь сердца ИМ - инфаркт миокарда
ИКД - имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор
ПСЖ - программируемая стимуляция желудочков
СУЭКГ - сигнал-усредненная электрокардиограмма
ТСР - турбулентность сердечного ритма
ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка
ФЖ - фибрилляция желудочков
ФП - фибрилляция предсердий
ХСН - хроническая сердечная недостаточность
мТША -микровольтовая альтернация зубца Т
ЧСС - частота сердечных сокращений
invasive risk stratifiers, such as ventricular ectopy, QRS duration, signal-averaged electrocardiogram, microvolt T-wave alternans, markers of autonomic tone as well as programmed ventricular stimulation, have been evaluated. However, none of these techniques has unequivocally demonstrated the efficacy when applied alone or in combination with LVEF. Apart from their limited sensitivity, most of them are risk factors for both sudden and non-sudden death. Considering the multiple mechanisms involved in SCD, it seems unlikely that a single test will
prove adequate for all patients. A combination of clinical characteristics with selected stratification tools may significantly improve risk stratification in the future.
European Heart Journal. - 2013. - Vol. 34, N 26. - P. 1964-1971. doi:10.1093/eurheartj/eht109 Опубликовано от имени Европейского общества кардиологов. Все права защищены. Адрес электронной почты для отправки запросов на получение разрешений: [email protected]
Частота внезапной сердечной смерти (ВСС) в европейских странах составляет 1:1000 населения ежегодно [1]. Большая часть ВСС обусловлена ишемической болезнью сердца (ИБС), главным образом желудочковой тахиаритмией после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) (рис. 1). С появлением имплантируемых кардиовертер-дефибрилляторов (ИКД) особую значимость в клинической практике приобрела точная стратификация больных по риску аритмии. В настоящее время использование ИКД для первичной профилактики ВСС у больных без тяжелой аритмии, но включенных в группу высокого риска, главным образом основано на результатах оценки фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). ИКД-терапия для первичной профилактики ВСС после перенесенного ИМ рекомендована больным с ФВЛЖ <30-40% и II-III функциональным классом хронической сердечной недостаточности (ХСН) по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (New York Heart Association, NYHA) и больным с ФВЛЖ <30-35% и I функциональным классом ХСН [3]. Эти рекомендации основаны на доказательстве значительного увеличения продолжительности жизни этих больных после ИКД-терапии. В обзоре рассмотрена роль
ФВЛЖ как критерия стратификации риска ВСС у больных после перенесенного ИМ и ценность других критериев стратификации риска.
Фракиия выброса левого желудочка как прогностический фактор высокого риска
Риск наступления смерти, связанной с низкой ФВЛЖ после перенесенного ИМ, известен давно. В многоцентровом исследовании MuLticenter Postinfarction Research Group в 1980-е гг. ФВЛЖ <40% признана независимым прогностическим фактором риска смерти. В 1990-е гг. в канадском исследовании ИМ - Canadian Assessment of Myocardial Infarction (CAMI) отношение одногодичной смертности после перенесенного ИМ больных с ФВЛЖ <30% к смертности больных с ФВЛЖ >50% составило 9,48 и больных с ФВЛЖ 30-40% - 2,94. Риск выше несущественно у больных с ФВЛЖ 40-50%. Таким образом, пороговое значение ФВЛЖ для высокого риска смерти после перенесенного ИМ, вероятно, составляет 40%.
Результаты последних исследований подтверждают эту связь. В исследовании автономного тонуса и рефлексов
Рис. 1. Электрокардиографическое соотношение внезапной сердечной смерти, зарегистрированное у больного в электрофизиологической лаборатории: внезапное спонтанное начало полиморфной желудочковой тахикардии с переходом в фибрилляцию желудочков. Нижняя линия (АОР) - значения артериального давления, параллельно измеренного инва-зивным методом, масштаб 0-100 мм рт.ст.
после перенесенного ИМ - Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction (ATRAMI) у 1284 больных, перенесших ИМ, риск сердечной смерти при ФВЛЖ 35-50% составил 2,5 относительно больных с ФВЛЖ >50%, тогда как у больных с ФВЛЖ <35% - 7,3.
ФВЛЖ - мощный прогностический фактор смерти от аритмии. Прямое тому доказательство - результаты рандомизированных исследований ИКД для первичной профилактики у больных с низкой ФВЛЖ. Так, во II многоцентровом исследовании ИКД - Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II (MADIT-II) - рандомизировано 1232 больных с перенесенным ИМ и ФВЛЖ <30% для ИКД или стандартного консервативного лечения. В течение динамического наблюдения (в среднем продолжительностью 20 мес) смертность была достоверно ниже в группе имплантации дефибриллятора: 14,2% по сравнению с 19,8% в груп-
пе стандартного лечения (рис. 2). Подобные результаты получены и в исследовании ВСС при сердечной недостаточности - Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT), в котором рандомизирован 2521 больной со II-III функциональным классом сердечной недостаточности по NYHA и ФВЛЖ <35% для получения плацебо, амиодарона или ИКД с использованием единого электрода в дополнение к стандартному лечению. Причина сердечной недостаточности у 52% больных - ИБС. Лечение с использованием ИКД снизило риск смерти на 23% без влияния на причину сердечной недостаточности. Применение ИКД оказывает влияние только на вероятность смерти от аритмии, поэтому уменьшение смертности обусловлено снижением риска ВСС.
Имплантация ИКД для первичной профилактики изучена с целью оценки ее практической значимости у больных группы высокого риска, определяемой преимущественно низкой ФВЛЖ, а не для оценки различных показателей, включая ФВЛЖ как критерия стратификации риска. Таким образом, результаты исследований показывают, что низкая ФВЛЖ обусловливает высокий риск ВСС, а лечение с применением ИКД увеличивает выживаемость больных, однако ФВЛЖ не определена как оптимальный показатель стратификации риска.
Высокий риск ВСС у больных с низкой ФВЛЖ подтвержден результатами других многочисленных исследований. При мультивариантном анализе данных многоцентрового исследования неустойчивой тахикардии - Multicenter Unsustained Tachycardia Trial (MUSTT) показано, что низкая ФВЛЖ обусловливает высокий риск смерти от аритмии или остановки сердечной деятельности [9].
В недавних исследованиях получены аналогичные данные. В исследовании Innovative Stratification of
Год
Число больных в группе риска
Дефибриллятор 742 503 (0,91) 274(0,84) 110(0,78) 9
Стандартное лечение 490 329 (0,90) 170 (0,78) 65 (0,69) 3
Рис. 2. Результаты II многоцентрового исследования имплантации кардиовертер-дефибриллятора: значимые преимущества выживания больных после перенесенного инфаркта миокарда с ФВЛЖ <30 %, которым имплантирован дефибриллятор (Moss A.J., Zareba W., Hall W.J. и соавт.) [7], © 2002 Massachusetts Medical Society. All rights reserved
Risk Prediction in Post-Infarction Patients with Preserved Left Ventricular Function 2343 больных, выживших после перенесенного острого ИМ, ФВЛЖ <30% - прогностический фактор смертности от всех причин, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и ВСС за 5 лет [10]. Чувствительность и специфичность прогноза ВСС составили 22,1 и 95,4% соответственно. Однако точность положительного прогноза составила только 12%. В когортном исследовании «Оценка риска после перенесенного инфаркта, неинвазивная оценка» (Risk Estimation Following Infarction, Noninvasive Evaluation, REFINE) - изучена полезность комбинированной оценки разных критериев стратификации риска у 322 больных с перенесенным ИМ с ФВЛЖ <50% для прогноза сердечной смерти или остановки сердца [11]. Низкая ФВЛЖ (<30%) - достоверный прогностический фактор риска сердечной смерти или остановки сердца (отношение рисков 3,3, р=0,005). Однако площадь под ROC-кривой зависимости чувствительности от частоты ложноположительных заключений была средней величины (0,62), что указывает на ограничение использования результатов оценки ФВЛЖ.
Ограничения оценки фракции выброса левого желудочка как единственного критерия стратификации риска
Больные с низкой ФВЛЖ относятся к группе значительного риска ВСС. Однако использование ФВЛЖ как независимого фактора стратификации риска ограничено.
Во-первых, у большинства больных, выживших после ИМ, ФВЛЖ сохранена или умеренно снижена, и наиболее часто ВСС регистрируется именно среди этих пациентов, несмотря на более низкий относительный риск по сравнению с малой группой больных, у которых наблюдается значительное снижение ФВЛЖ. Это подтверждено анализом данных по ВСС. В Маастрихтском реестре случаи внезапной остановки кровообращения (Maastricht Circulatory Arrest Registry) у 51% больных (по данным ЭхоКГ) ФВЛЖ составляли >40% [12]. Подобные результаты получены и при наблюдении за пациентами, выжившими после ИМ. Среди 2130 больных 67% случаев ВСС зарегистрированы в группе с ФВЛЖ >35%, несмотря на меньшую частоту ВСС (1,8% по сравнению с 7,5% среди больных с ФВЛЖ <35%) [13]. Таким образом, при использовании ФВЛЖ в качестве единственного критерия стратификации риска не учитывают большую часть случаев ВСС.
Во-вторых, только у части больных группы высокого риска со значительным снижением ФВЛЖ наблюдают положительный эффект применения ИКД, так как у некоторых пациентов сохраняется низкий индивидуальный риск. Например, частота ВСС в группе стандартного лечения из исследования MADIT-II составила 10% [14]. Этот показатель выше, чем в группе имплантации ИКД (3,8%). Очевидно, что у большинства больных не отмечены преимущества имплантации ИКД, поскольку у них еще не возникала остановка сердечной деятельности. Аналогичным образом в исследовании микровольтовой альтернации зубца Т при стратификации риска у пациентов после перенесенного ИМ - Microvolt T Wave Alternans Testing for Risk
Stratification of Post-Myocardial Infarction Patients Trial (MASTER), проведенном с участием 575 больных после перенесенного ИМ с ФВЛЖ <30%, только у 12,1% из них развилась желудочковая тахиаритмия при динамическом наблюдении в течение 2,1 года [14]. Таким же образом в недавно проведенном исследовании «Аритмии сердца и стратификация риска после острого инфаркта миокарда» (Cardiac Arrhythmias and Risk Stratification after Acute Myocardial Infarction, CARISMA) с участием 312 больных после перенесенного ИМ с низкой ФВЛЖ (<40 %), которых наблюдали с имплантируемым ЭКГ-регистратором с петлевым типом памяти, фибрилляция желудочков (ФЖ) или симптоматическая устойчивая желудочковая тахикардия (ЖТ) зарегистрирована только у 8% больных в течение 2 лет наблюдения [16]. Таким образом, частота угрожающих жизни аритмий у больных после перенесенного ИМ в целом низкая. Частично это результат использования современных методов лечения, например, реперфу-зии и оптимально подобранного лечения для предотвращения ремоделирования желудочков сердца, развития сердечной недостаточности и рецидивирующей ишемии.
Больных с низкой ФВЛЖ рассматривают как группу высокого риска ВСС, однако это применимо не ко всем пациентам. Напротив, значительное число больных не получит преимуществ от имплантации ИКД вследствие высокого конкурирующего риска невнезапной смерти, не предотвратимой с помощью ИКД. Эти пациенты слишком больны, чтобы получить преимущества от использования ИКД.
В-третьих, ФВЛЖ имеет ограниченную специфичность в отношении основного риска. Снижение ФВЛЖ после перенесенного ИМ - фактор риска не только для внезапной, но и для невнезапной смерти [13, 17].
Вследствие этих ограничений точность прогноза ФВЛЖ в отношении угрожающей жизни аритмии ограничена. Это хорошо продемонстрировано в метаанализе данных 20 исследований 7294 больных, в которых чувствительность и специфичность ФВЛЖ в отношении аритмии составили 59 и 78% соответственно [18].
Другие неинвазивные критерии стратификации риска
Клинические показатели
Клинические показатели, например ФП или нарушение функции почек, связаны с нежелательным исходом у больных с ИКД [19]. На основании таких наблюдений возникли попытки получения более точного прогноза практической значимости имплантации ИКД при оценке клинического профиля больного. Исследователи MADIT-II представили модель оценки риска, включающую 5 клинических факторов: функциональный класс ХСН >II по NYHA, возраст >70 лет, азот мочевины крови >26 мг/дл, длительность комплекса QRS >0,12 с и фибрилляция предсердий (ФП) [20]. Больные с азотом мочевины крови >50 мг/дл и/или концентрацией креати-нина в сыворотке крови >2,5 мг/дл включены в группу очень высокого риска.
При анализе исходов в группе стандартного лечения исследователи отметили U-образный характер эффектив-
ности ИКД. Использование ИКД обусловило достоверное снижение на 49% риска смерти среди больных с >1 фактором риска, у больных без факторов риска и из группы очень высокого риска преимуществ не отмечено.
Желудочковая эктопия
Эктопический желудочковый ритм давно определен как прогностический фактор неблагоприятного исхода после перенесенного ИМ. Исследовательская группа Multicenter Postinfarction Research Group сообщила, что число желудочковых экстрасистол (ЖЭ) >10/ч - независимый прогностический фактор риска смерти после перенесенного инфаркта [4].
В фибринолитическую эру исследования GISSI-2 представили данные 8676 больных, перенесших ИМ: частые ЖЭ (>10/ч) - достоверный независимый прогностический фактор риска смерти от всех причин (относительный риск 1,62) и внезапной смерти (относительный риск 2,24) [21]. Смертность за 6 мес среди больных без желудочковых аритмий составила 2,01%, среди пациентов с 110 ЖЭ в час - 2,7%, среди пациентов с >10 ЖЭ в час - 5,5% и среди пациентов со сложными желудочковыми аритмиями -4,8%. Неустойчивая ЖТ не приводит к ухудшению прогноза при скорректированном анализе. В другом исследовании 575 больных, выживших после перенесенного ИМ: ЖЭ >10/ч - прогностический фактор смерти без предшествующей аритмии; приступы ЖТ - прогностический фактор смерти от аритмии при многофакторном анализе [17].
Подобные данные отмечены и у больных с сохраненной ФВЛЖ. У 1041 пациента после перенесенного ИМ с ФВЛЖ >40% неустойчивая ЖТ, выявленная холтеров-ским мониторированием, при динамическом наблюдении вызвала тяжелую аритмию при многофакторном анализе. Прогностическая ценность положительного результата -7%, прогностическая ценность отрицательного результата - 98,8% [22].
В других исследованиях получены противоречивые результаты. У 2130 больных после перенесенного ИМ наличие ЖЭ >10 в час - прогностический фактор риска невнезапной смерти при проведении многовариантного анализа. Неустойчивая ЖТ - прогностический фактор внезапной и невнезапной сердечной смерти [13]. В исследовании CARISMA неустойчивая ЖТ, выявленная холтеровским мониторированием, при динамическом наблюдении не была прогностическим фактором ФЖ или устойчивой ЖТ [16].
Длительность комплекса QRS
Среди больных с удлинением комплекса QRS на ЭКГ в 12 стандартных отведениях отмечено увеличение смертности [23]. Результаты исследования MUSTT подтвердили эту связь. Блокада левой ножки пучка Гиса или замедление внутрижелудочковой проводимости достоверно привели к увеличению общей смертности (отношение рисков 1,75), смерти от аритмии или остановки сердечной деятельности (отношение рисков 1,46) [9].
Однако в дальнейших исследованиях эти результаты воспроизвести не удалось. У пациентов с ИКД, вклю-
ченных в исследование Pain FREE Rx II, длительность комплекса QRS не была прогностическим фактором эффективности имплантации ИКД [24]. Кроме того, в исследовании CARISMA длительность комплекса QRS на ЭКГ с 12 стандартными отведениями не была прогностическим фактором риска развития ФЖ или симптоматической устойчивой ЖТ в период динамического наблюдения (скорректированное отношение рисков 1,01) [16].
Сигнал-усредненная электрокардиограмма
ИМ может стать причиной удлинения и фрагментации процесса активации миокарда и появления низкоамплитудных сигналов, характеризующихся как поздние потенциалы, которые появляются в конце комплекса QRS. Запись ЭКГ с усреднением сигналов позволяет уменьшить уровень шумов и усилить сигнал для выявления этих потенциалов. Замедление и продление активации способствуют появлению механизма реципрокного сигнала, вследствие чего высказано предположение, что аномальные результаты расшифровки сигнал-усредненной электрокардиограммы (СУЭКГ) свидетельствуют о повышении риска развития аритмии.
В нескольких исследованиях отмечена практическая значимость этой методики для стратификации риска. У 301 больного, выжившего после перенесенного ИМ, данные СУЭКГ - прогностический фактор риска развития аритмии при многофакторном анализе [25]. В другом исследовании 2461 больного после перенесенного ИМ длительность отфильтрованного комплекса QRS на СУ-ЭКГ также определена как прогностический фактор риска развития аритмии [26]. Аналогично в исследовании MUSTT длительность отфильтрованного комплекса QRS >114 мс - независимый прогностический фактор первичной конечной точки смерти от аритмии или остановки сердечной деятельности, сердечной смерти, независимо от клинических признаков, имплантации ИКД и противо-аритмического медикаментозного лечения [27]. Сочетание ФВЛЖ <30% и аномальных результатов расшифровки ФВЛЖ - причина выделения подгруппы с наиболее высоким риском больных с ФВЛЖ >30%; отмечена прогностическая ценность этих критериев.
В исследовании CARISMA длительность отфильтрованного комплекса QRS на СУЭКГ >120 мс - прогностический фактор риска развития ФЖ или симптоматической устойчивой ЖТ при динамическом наблюдении (скорректированное отношение рисков 2,9, р=0,041) [16]. Прогностическая ценность комплекса QRS шире 120 мс на СУЭКГ относительно положительного и отрицательного результатов составила 20 и 95% соответственно.
В других исследованиях получены различные результаты. В исследовании REFINE длительность комплекса QRS на СУЭКГ >114 мс не была достоверным прогностическим фактором риска развития аритмии [11]. При электрофизиологическом исследовании 313 больных (не обязательно после перенесенного ИМ) СУЭКГ не была независимым прогностическим фактором риска спонтанной желудочковой аритмии или смерти при многофакторном анализе [28]. У 1041 больного после перенесенного ИМ
с сохраненной ФВЛЖ (>40%) поздние потенциалы достоверно приводят к тяжелой аритмии в период динамического наблюдения при однофакторном (но не многофакторном) анализе [22].
Микровольтовая альтернация зубца Т
Альтернация зубца Т - изменение амплитуды зубца Т между последовательными сердечными сокращениями. Этот феномен зависимости от частоты возникает в результате нарушения внутриклеточного обмена кальция. Постепенное увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) происходит главным образом при физической нагрузке. Высказано предположение, что появление альтернации зубца Т при низкой ЧСС свидетельствует о риске развития аритмии.
В нескольких исследованиях показано, что аномальные результаты тестирования на микровольтовую альтернацию зубца Т (мТМ/A) свидетельствуют о высоком риске смерти или аритмий. У 768 больных с ишемической кардиомиопатией, ФВЛЖ <35% и без устойчивой желудочковой аритмией результаты теста на мТША показали достоверное повышение риска смерти от аритмии (отношение рисков 2,29) [29]. Микровольтовая альтернация зубца Т оценена в многоцентровом проспективном исследовании больных с ишемической кардиомиопа-тией - Alternans Before Cardioverter Defibrillator (ABCD), ФВЛЖ <40% и неустойчивой ЖТ. Результаты оценки мТША сравнили с данными электрофизиологического исследования для получения прогноза соответствующего разряда ИКД или внезапной смерти [30]. Одногодичная прогностическая ценность мТША положительного (9%) и отрицательного (95%) результатов сопоставима с ценностью результатов электрофизиологического исследования. В проспективном исследовании REFINE 322 больных с недавно перенесенным ИМ и ФВЛЖ <50% патологический результат теста на мТША - достоверный прогностический фактор риска развития аритмии (отношение рисков 2,75, p=0,034), но с умеренной площадью под ROC-кривой, равной 0,62 [11].
У 1041 пациента после перенесенного ИМ с ФВЛЖ >40% положительные результаты теста на мТША - значимый прогностический фактор риска развития тяжелой аритмии в период динамического наблюдения с очень высокой прогностической ценностью отрицательного и низкой прогностической ценностью положительного результатов (99,6 и 9% соответственно) [22].
Однако в ряде недавних исследований не удалось воспроизвести эти обнадеживающие результаты: в проспективном исследовании SCD-HeFT результаты тестирования на мТША не были прогностическим фактором риска развития аритмии или наступления смерти [31]. У больных с ишемической или неишемической сердечной недостаточностью результаты теста на мТША также не были достоверным прогностическим фактором. В исследовании MASTER результаты теста на мТША не свидетельствовали о желудочковой тахиаритмии в течение 2,1 года динамического наблюдения [15]. Общая смертность достоверно выше у больных без отрицательного результата теста
на мТША (отношение рисков 2,04, p=0,02). В исследовании CARISMA патологические результаты теста на мТША в период динамического наблюдения тоже не были прогностическим фактором риска развития ФЖ или устойчивой ЖТ [15].
Таким образом, практическая значимость мТША остается неясной. Метод имеет некоторые дополнительные ограничения. Микровольтовую альтернацию зубца Т невозможно измерить у больных с ФП или частыми ЖЭ, а также у пациентов, у которых невозможно достичь ЧСС 105-110/мин. В последней части больных ЧСС можно увеличить предсердной стимуляцией, однако это требует проведения инвазивной процедуры. Кроме того, доля пациентов с положительными или неопределенными результатами велика: частота положительных результатов в исследованиях MASTER, ABCD и в подисследовании SCD-HeFT составляла 51, 46 и 37% соответственно [15, 30, 31]. Высокая частота патологических результатов в сочетании с низкой частотой развития аритмии определяет низкую прогностическую ценность положительного результата теста, ограничивающего его ценность как критерия стратификации риска. Частота получения патологических результатов различна у больных с сохранной ФВЛЖ: среди 1041 больного после перенесенного ИМ с ФВЛЖ >40 % положительные результаты наблюдали только у 17% больных [22].
Маркеры автономного тонуса
Нарушение автономного равновесия со снижением активности блуждающего нерва и относительным преобладанием тонуса симпатической нервной системы - фактор риска развития угрожающей жизни аритмии после перенесенного ИМ. Автономный тонус оценивают при анализе нескольких маркеров, преимущественно барорефлектор-ной чувствительности (БРЧ) и вариабельности сердечного ритма (ВСР). Барорефлекторную чувствительность оценивают как частотную адаптацию интервала RR к изменению артериального давления, обычно вызываемого внутривенным введением фенилэфрина. Вариабельность сердечного ритма оценивают по данным холтеровского мониторирования. Самый простой маркер - стандартное отклонение нормальных сокращений сердца (SDNN) за определенный промежуток времени. Другой маркер -турбулентность сердечного ритма (ТСР), которая позволяет оценить короткопериодические колебания длины сердечного цикла после спонтанных ЖЭ и способность к замедлению сердечного ритма.
В нескольких исследованиях отмечена практическая значимость этих маркеров для стратификации риска. У 416 больных, выживших после перенесенного ИМ, нарушение ВСР - достоверный независимый прогностический фактор риска развития аритмии [22]. Это подтверждено в исследовании ATRAMI [6]. Низкие значения ВСР, SDNN <70 мс или БРЧ <3 мс/мм рт.ст. - достоверный многофакторный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (3,2 и 2,8 соответственно).
Подобные результаты получены в исследовании CARISMA. Снижение ВСР с SDNN <70 мс - достоверный
прогностический фактор риска развития устойчивой ЖТ (отношение рисков 4,6, p=0,006; прогностическая ценность положительного и отрицательного результата 21 и 95% соответственно) [16]. В исследовании REFINE нарушение БРЧ, определенное как средний наклон <6,1 мс/мм рт.ст., и нарушение ТСР - достоверные прогностические факторы риска развития аритмии (отношение рисков 2,71 и 2,91 соответственно). Патологические значения ВСР (SDNN <105 мс) не были достоверным прогностическим фактором (p=0,066) [11].
Практическая значимость ВСР для прогноза смерти от аритмии тоже не подтверждена в исследовании «Влияние азимилида на выживаемость после инфаркта миокарда» - AzimiLide post Infarct survival Evaluation (ALIVE). В нем изучено влияние азимилида у больных со снижением ФВЛЖ на 1535% после перенесенного ИМ. Среди пациентов, получавших плацебо, низкие значения ВСР - независимый прогностический фактор риска смерти от аритмии после контроля по нескольким факторам риска смерти [33]. В исследовании Т.Н. Makikallio и со-авт. показатель SDNN <70 мс не был прогностическим фактором риска внезапной, а также невнезапной сердечной смерти при многовариантном анализе [13].
Отрицательные результаты получены и у больных с сохраненной ФВЛЖ: в проспективном исследовании 411 больных с острым ИМ ВСР и БРЧ не были достоверными прогностическими факторами риска сердечной смерти и аритмии в подгруппе пациентов с ФВЛЖ >35% [34].
После подтверждения нарушения способности к замедлению сердечного ритма как мощного прогностического фактора риска смерти после перенесенного ИМ, особенно у пациентов с ФВЛЖ >35% [35], способность к замедлению сердечного ритма и ТСР оценены в исследовании ISAR-Risk у 2343 больных, выживших после перенесенного ИМ [10]. Больных с патологическими значениями ТСР и нарушением способности к замедлению сердечного ритма рассматривали как страдающих тяжелой автономной недостаточностью. Показатели общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты ВСС в этой группе достоверно более высокие. Среди пациентов с ФВЛЖ >30% совокупный показатель смертности больных с тяжелой автономной недостаточностью в течение 5 лет динамического наблюдения составил 39%. Он сопоставим с показателем смертности больных с ФВЛЖ <30% (38%), тогда как смертность больных с ФВЛЖ >30% и без тяжелой автономной недостаточности составила только 6%.
При анализе данных когорт из исследований CARISMA и REFINE показано, что значения ВСР и ТСР после перенесенного ИМ со временем повышаются [36]. Слабое восстановление автономной функции обусловливает 9,4-кратное повышение риска регистрируемой на ЭКГ устойчивой ЖТ или ФЖ в исследовании CARISMA и 7-кратное повышение риска фатальных или практически фатальных аритмий в исследовании REFINE. Точность прогноза положительного результата низкая (11%) в отличие от точности прогноза отрицательного результата, которая очень высока (98-99%). Напротив, изменения значений ВСР
и ТСР не были прогностическими факторами риска смерти от аритмии во всех когортах.
Критическая оценка неинвазивной стратификации риска
Ни один неинвазивный метод стратификации риска нельзя назвать однозначно эффективным. Кажущиеся первоначально перспективными результаты большинства из них не подтверждаются полностью в более современных исследованиях, в которых подвергнута сомнению их практическая значимость при использовании отдельно или в сочетании с определением ФВЛЖ. Эти методы исследования имеют ограниченную чувствительность и низкую специфичность для прогноза ВСС. Патологические их результаты представляют фактор риска как внезапной, так и невнезапной смерти, тем самым ограничивая способность прогнозировать преимущества имплантации ИКД. Кроме того, практически во всех исследованиях, подтверждающих практическую значимость этих маркеров, отмечена прогностическая ценность отрицательного, но низкая прогностическая ценность положительного результата.
Следовательно, остается настоятельная необходимость улучшения способов стратификации риска. С этой целью предлагается сочетание неинвазивных и инвазивных методов исследований [18, 37]. В последних исследованиях напрямую изучена практическая значимость комбинированного подхода, так в исследовании REFINE (сочетание нарушения ТСР, патологических результатов теста на TWA и ФВЛЖ <50%) отмечена удовлетворительная точность прогноза положительного результата 23% и хорошая точность прогноза отрицательного результата 95% [11]. Однако даже при этой комбинации не достигнута достаточная площадь под ROC-кривой, равная 0,72. В исследовании ISAR-Risk при сочетании определения ФВЛЖ с маркерами автономного тонуса чувствительность прогноза ВСС за 5 лет повысилась с 22,1% (пациенты с ФВЛЖ <30%) до 46,6% (больные с ФВЛЖ <30% или ФВЛЖ >30% и тяжелой автономной недостаточностью) лишь с небольшим снижением специфичности с 95,4 до 90,9%, но с недостаточной точностью прогноза положительного результата - 12,8% [10].
Комбинированный подход - вероятно, наиболее подходящий способ улучшения стратификации риска у больных с низкой ФВЛЖ. Он позволяет определить подгруппы больных, у которых имплантации ИКД была бы неэффективна вследствие низкого общего риска или очень высокого конкурирующего риска невнезапной смерти, и больных с сохраненной ФВЛЖ, большую часть которых постигла ВСС, однако имплантация ИКД для первичной ее профилактики не рассматривается. Пока не найдена наилучшая комбинация прогностических критериев стратификации риска, ФВЛЖ, вероятнее всего, останется частью схемы стратификации. Другая главная неопределенность связана с динамическим характером риска ВСС, изменяющегося с течением времени, на величину которого влияет, например, ремоделирование ЛЖ,развитие сердечной недостаточности, эпизоды ишемии или другие факторы,
изменяющие электрофизиологический статус. Кроме того, параметры, используемые для стратификации, тоже меняются со временем, как было показано для ФВЛЖ и для других критериев стратификации риска [36]. Пока оптимальный момент времени после перенесенного ИМ для применения данных методов исследования и необходимая частота обследований не определены.
Прогресс в генетике может способствовать точности диагностики. Внезапная смерть одного из родителей -значимый фактор риска внезапной смерти, убедительно указывающий на генетический компонент в патофизиологии ВСС [38]. Однако знания о специфических генетических характеристиках, влияющих на риск ВСС у пациентов с ИБС, остаются ограниченными. Недавно при общегеномных исследованиях ассоциаций на участке 21q21 идентифицирован локус предрасположенности к возникновению ФЖ на фоне острого ИМ [39]. Ранее частые генетические вариации, влияющие на автономную функцию, связывали с высоким риском ВСС [40]. Представляют потенциальный интерес для исследований и маркеры, определяющие генетические комбинации, ответственные за патологии ионных каналов (каналопатии), предрасполагающие к ВСС на фоне ишемии.
Инвазивная стратификация риска, роль программируемой стимуляции желудочков
До внедрения ИКД программируемую стимуляцию желудочков (ПСЖ) использовали главным образом для оценки эффективности противоаритмических препаратов, применяемых для подавления индуцируемых желудочковых аритмий, или эффективности хирургических методов лечения тахикардии. Несмотря на отсутствие общепринятого клинического протокола ПСЖ, большинство протоколов включает нанесение 1-3 внеочередных желудочковых экстрастимулов на двух участках правого желудочка, обычно на верхушке и выводном тракте, с двумя разными длительностями сердечного цикла. Прогностическая ценность ПСЖ основана на предположении, что у больных с индуцируемыми желудочковыми аритмиями существует высокая вероятность спонтанной аритмии. Напротив, больные без индуцируемых желудочковых аритмий должны находиться в группе низкого риска. Тем не менее не при всех индуцируемых аритмиях получают положительные результаты исследования: оценке подлежат тип (мономорфная относительно полиморфной, ЖТ относительно ФП), длительность индуцируемой аритмии (неустойчивая относительно устойчивой) и метод индукции.
В многоцентровом исследовании имплантации кардиовертер-дефибриллятора - MuLticenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT) - применена ПСЖ для выявления больных после перенесенного ИМ в группе высокого риска ВСС [41]. Главные критерии включения - низкая ФВЛЖ (<35%) и индуцируемая ЖТ, не подавляемая противоаритмическими препаратами. Пациентов рандомизировали в группы имплантации ИКД и прове-
дения стандартного консервативного лечения. Общая смертность достоверно ниже в группе имплантации ИКД (16% по сравнению с 39%). Таким образом, до получения результатов последующего исследования - MADIT-II -для оценки полезности имплантации ИКД с целью первичной профилактики ВСС была необходима ПСЖ. Однако в исследовании MADIT ПСЖ не была оценена как инструмент стратификации риска.
Исследование MUSTT предоставило ценные данные о прогностической способности ПСЖ [42]. Программируемую стимуляцию применили у 2202 больных с ИБС, низкой ФВЛЖ (<40%) и бессимптомной неустойчивой ЖТ. Больные с индуцируемыми желудочковыми аритмиями (704 больных) были рандомизированы в группы проведения противоаритмической терапии с электрофизиологическим контролем и без проведения противоаритмической терапии. Больные без индуцируемых желудочковых аритмий (1397 больных) были включены в реестры и находились под динамическим наблюдением. В исследовании установлено, что индуцируемые устойчивые желудочковые тахиаритмии обусловили достоверное увеличение общей смертности и частоты ВСС. Однако частота остановки сердца или смерти от аритмии среди больных без индуцируемых желудочковых аритмий составила соответственно 12 и 24% за 2 года и 5 лет динамического наблюдения, свидетельствуя, что они в действительности не находятся в группе низкого риска. Таким образом, недостаточная прогностическая ценность отрицательного результата - главное ограничение ПСЖ как инструмента стратификации риска. Связь ФВЛЖ и прогностической мощности ПСЖ оценены в подисследовании MUSTT, в котором показано, что ПСЖ имеет большую прогностическую точность у пациентов с ФВЛЖ 30-40% по сравнению с пациентами с ФВЛЖ <30% [43]. Это отражает влияние прогрессирующей сердечной недостаточности на частоту ВСС у пациентов с ФВЛЖ <30%.
В исследовании MADIT-II необходимость в проведении ПСЖ не возникала. Больные после перенесенного ИМ с ФВЛЖ <30% были рандомизированы для имплантации ИКД и стандартного лечения без стратификации риска [7]. Достоверное снижение смертности в группе имплантации ИКД - причина разработки текущих рекомендаций для имплантации ИКД без предварительного проведения ПСЖ для первичной профилактики ВСС после перенесенного ИМ. Однако из-за настоятельных рекомендаций в протоколе исследования 593 больным, рандомизированным в группу имплантации ИКД, была проведена ПСЖ [7]. Несмотря на подтверждение умеренной прогностической точности ПСЖ в отношении частоты развития мономорфной ЖТ, частота ЖТ и ФЖ за 2 года динамического наблюдения достоверно не отличалась у больных с индуцируемыми желудочковыми аритмиями и у больных без них. Эти данные дополнительно свидетельствуют об ограничениях ПСЖ.
В недавнем исследовании ABCD проведено сравнение прогностической ценности результатов mTWA и ПСЖ у больных с ишемической кардиомиопатией, ФВЛЖ <40% и неустойчивой ЖТ [30]. Все пациенты прошли оба теста,
а имплантация ИКД была обязательна при положительном результате любого из тестов. За 1 год динамического наблюдения прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов шТША и ПСЖ в отношении достижения первичной точки (соответствующая дефибрилляция или ВСС) сопоставимы. Результаты двух методов стратификации не согласованы более чем у половины больных. Однако у больных без индуцируемых желудочковый аритмий и шТША-отрицательных больных риск ВСС низкий. Это свидетельствует о том, что инвазивные и неинвазивные методы стратификации риска дополняют друг друга при выявлении больных с низким риском ВСС без преимуществ от проведения дефибрилляции.
Критическая оценка инвазивной стратификации риска
Безусловно, инвазивный характер ПСЖ ограничивает ее применение. Однако в отличие от многих неинвазив-ных критериев стратификации риска ПСЖ может быть выполнена на фоне фибрилляции предсердий, блокады ножек пучка Гиса или частого эктопического желудочкового ритма. Это, вероятно, самая эффективная методика стратификации для выявления больных после перенесенного ИМ из группы высокого риска развития мономорфной ЖТ. Однако ее чувствительность недостаточна для прогнозирования риска ВСС. Это особенно важно для больных с ФВЛЖ <30%. У этих больных неполная реваскуляриза-ция, прогрессирующая сердечная недостаточность и зависимая от времени модуляция субстрата аритмии (т.е. факторы, недостаточно реагирующие на ПСЖ), вероятно, играют особую роль. В то же время способность методики достоверно индуцировать мономорфную ЖТ предлагает новые возможности для стратификации риска в эру
катетерной абляции при лечении ЖТ: неиндуцируемость ЖТ - вероятно, хороший прогностический фактор избавления от рецидива аритмии. Необходимы проспективные исследования с жесткими конечными точками для оценки таких потенциальных показаний к применению. Пример инвазивного анализа субстрата изображен на рис. 3.
Будущие направления
ФВЛЖ для стратификации риска недостаточно! Несмотря на возможность низкой ФВЛЖ выявлять больных с высоким риском смерти, способность ФВЛЖ прогнозировать механизм наступления смерти (внезапной или невнезапной) ограничена. Это особенно важно для точного выявления больных, которые могли бы получить положительный эффект от ИКД-терапии: у этих больных должны быть факторы риска смерти от аритмии при отсутствии факторов риска смерти, не связанной с аритмией. Как улучшить стратификацию риска в этом сегменте больных? При рассмотрении множества механизмов наступления ВСС маловероятно, что одного теста достаточно для всех больных. Эта гипотеза подтверждена результатами многих исследований оценки прогностической мощности инвазивных и неинвазивных критериев стратификации риска, применяемых по отдельности. В будущем число и состав факторов риска внезапной и невнезапной смерти у отдельных больных должны заслуживать большего внимания. В этом отношении может стать ценным учет клинических признаков [20]. Путем сочетания ряда клинических признаков больного с выбранными инвазивными или неинвазивны-ми методами стратификации риска можно значительно улучшить стратификацию риска после перенесенного ИМ. Однако до внедрения в клиническую практику необхо-
I
II
III
aVR
aVL
aVF
V1
V2
V3
V4
V5
V6
100 мм/с
Рис. 3. Анализ субстрата больного с перенесенным передним инфарктом миокарда в отдаленном периоде, большой аневризмой левого желудочка и желудочковой тахикардией: A - регистрация тахикардии, ЭКГ в 12 стандартных отведениях, скорость записи 100 мм/с; В - аневризма левого желудочка, выделенная при вентрикулографии левого желудочка; использована новая технология MediGuide™ Technology (St. Jude Medical Inc., Сент-Пол, Миннесота, США) для постановки катетера с помощью функции предварительно записанных кинопетель; C - построение вольтажной карты левого желудочка в электрофизиологической лаборатории с использованием системы Ensite NavX™ system (St. Jude Medical Inc.). В реконструированной трехмерной модели левого желудочка серым цветом обозначен рубец, пурпурным - здоровый миокард, промежуточными цветами - патологически измененный миокард, исходя из результатов записи локальных электрокардиограмм в различных точках левого желудочка
Рис. 4. Визуализация рубца после инфаркта миокарда при магнитно-резонансной томографии с поздним контрастированием гадолинием: А - на снимке с контрастированием показана высокая интенсивность сигнала, указывающая на повышенное накопление контраста в некротизирован-ном миокарде нижнебоковой стенки у больного с крупноочаговым трансмуральным боковым инфарктом; В - автоматизированный анализ интенсивности сигналов изображения с окрашиванием в разные цвета относительной интенсивности сигналов, нормализованной по отдаленному миокарду (контур синего цвета); желтым цветом обозначена интенсивность сигнала >5 стандартных отклонений выше отдаленного неповрежденного миокарда; С - изображение с поздним контрастированием гадолинием у больного с мелкоочаговым, нетрансмуральным переднеперегородочным инфарктом; Р - автоматизированный анализ интенсивности сигналов изображения у того же больного
Субстрат и модулирующие факторы внезапной сердечной смерти после перенесенного инфаркта миокарда
Факторы, связанные с больным: Пожилой возраст
Функциональный статус-
Фибрилляция предсердий -Нарушение функции почек
Генетическая предрасположенность -
Основные методы диагностики
• Анамнез (симптомы сердечной недостаточности)
■ ЭКГ в 12 стандартных отведениях
■ Стандартные лабораторные исследования
- Генетическое исследование в будущем
Ишемия
Нарушения
электролитного
обмена
Автоматизм, entry
Барорефлекторная чувствительность Вариабельность сердечного ритма Турбулентность сердечного ритма
Эхокардиография (ФВЛЖ) Вентрикулография левого желудочка МРТ (позднее контрастирование гадолинием)
ЭКГ в 12 стандартных отведениях/ Холтеровское мониторирование: эктопический желудочковый ритм Инвазивная стратификация: программируемая стимуляция желудочков
Нарушения обмена кальция
Микровольтовая альтернация зубца Т
Рис. 5. Субстрат, модулирующие факторы внезапной сердечной смерти после перенесенного инфаркта миокарда, и главные методы диагностики: фракция выброса левого желудочка, магнитно-резонансная томография
димо в проспективной форме оценить новые алгоритмы стратификации риска с использованием жестких конечных точек.
Самым полезным методологическим инструментом для рассмотрения очерченных проблем, вероятно, были бы правила клинического прогноза. Они комбинируют множество показателей из истории болезни, клинических признаков, результатов диагностических исследо-
ваний и т.д. для получения прогноза течения заболевания или исхода с целью выбора врачебного решения дальнейшей тактики ведения больного. Пример - шкала CHADS2. Потребность в разработке и соответствующей валида-ции таких методов стратификации риска определяющая. До тех пор, пока не появятся такие данные, к сожалению, необходимо продолжать использовать ФВЛЖ в качестве главного критерия стратификации риска.
Новые методы стратификации риска - объект интенсивного клинического исследования. Перспективен начальный опыт визуализации магнитного поля для прогноза аритмии [45], однако отсутствуют данные проспективных исследований. Другой вызывающий интерес метод - магнитно-резонансная томография с поздним контрастированием гадолинием для выявления миокардиального фиброза (рис. 4). Результаты начальных исследований, проведенных главным образом с участием больных с неишемической кардиомиопатией и большим снижением ФВЛЖ, показали, что без регионального миокардиального фиброза риск развития аритмии, вероятно, ниже [46]. Однако необходимы дальнейшие исследования для оценки практической значимости метода при ишемической кардиомиопатии.
При общем взгляде на проблему ВСС дополнительно отмечено, что ФВЛЖ недостаточно: ФВЛЖ составляла <30% в подавляющем большинстве случаев ВСС. Большинство этих больных страдает ИБС, и ВСС - нередко первое проявление болезни. Профилактика ишемии может быть наиболее эффективной стратегией.
Таким образом, очевидна необходимость валиди-рованного комбинированного подхода, включающего клинические признаки и результаты различных методов стратификации (рис. 5). Новые методы и прогресс в генетике будут способствовать улучшению стратификации риска.
Конфликт интересов: не заявлен.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Герхард Хиндрикс (Gerhard Hindricks) - доктор наук, профессор, президент Европейской ассоциации сердечного ритма (EHRA), руководитель отделения ритмологии Центра сердца Лейпцигского университета, Германия E-mail: [email protected].
ЛИТЕРАТУРА
1. de Vreede-Swagemakers J.J., Gorgels A. P., Dubois-Arbouw W.I. et al. Out-of-hospital cardiac arrest in the 1990's: a population-based study in the Maastricht area on incidence, characteristics and survival // J. Am. Coll. Cardiol. - 1997. - Vol. 30. - P. 1500-1505.
2. Subirana M.T., Juan-Babot J.O., Puig T. et al. Specific characteristics of sudden death in a mediterranean Spanish population // Am. J. Cardiol. - 2011. - Vol. 107. - P. 622627.
3. Zipes D.P., Camm A.J., Borggrefe M. et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death // Europace. - 2006. - N 8. - P. 746-837.
4. The Multicenter Postinfarction Research GrouP. Risk stratification and survival after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 1983. - Vol. 309. - P. 331-336.
5. Rouleau J.L., Talajic M., Sussex B. et al. Myocardial infarction patients in the 1990s - their risk factors, stratification and survival in Canada: the Canadian Assessment of Myocardial Infarction (CAMI) Study // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol. 27. - P. 1119-1127.
6. La Rovere M.T., Bigger J.T.Jr, Marcus F.I. et al. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction // Lancet. -1998. - Vol. 351. - P. 478-484.
7. Moss A.J., Zareba W., Hall W.J. et al. Prophylactic implantation of a defibrillator in patients with myocardial infarction and reduced ejection fraction // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 346. - P. 877-883.
8. Bardy G.H., Lee K.L., Mark D.B. et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 225237.
9. Buxton A.E., Lee K.L., Hafley G.E. et al. Limitations of ejection fraction for prediction of sudden death risk in patients with coronary artery disease: lessons from the MUSTT study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50. -P. 1150-1157.
10. Bauer A., Barthel P., Schneider R. et al. Improved Stratification of Autonomic Regulation for risk prediction in post-infarction patients with preserved left ventricular function (ISAR-Risk) // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30. -P. 576-583.
11. Exner D.V., Kavanagh K.M., Slawnych M.P. et al. Noninvasive risk assessment early after a myocardial infarction the REFINE study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. -Vol. 50. - P. 2275-2284.
12. Gorgels A.P., Gijsbers C., de Vreede-Swagemakers J. et al. Out-of-hospital cardiac arrest - the relevance of heart failure. The Maastricht Circulatory Arrest Registry // Eur. Heart. J - 2003. - Vol. 24. - P. 1204-1209.
13. Makikallio T.H., Barthel P., Schneider R. et al. Prediction of sudden cardiac death after acute myocardial infarction: role of Holter monitoring in the modern treatment era // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26. - P. 762-769.
14. Greenberg H., Case R.B., Moss A.J. et al. Analysis of mortality events in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT-II) // J. Am. Coll. Cardiol. -2004. - Vol. 43. - P. 1459-1465.
15. Chow T., Kereiakes D.J., Onufer J. et al. Does microvolt T-wave alternans testing predict ventricular tachyarrhythmias in patients with ischemic cardiomyopathy and prophylactic defibrillators? // J. Am. Coll. Cardiol. -2008. - Vol. 52. - P. 1607-1615.
16. Huikuri H.V., Raatikainen M.J., Moerch-Joergensen R. et al. Prediction of fatal or near-fatal cardiac arrhythmia
events in patients with depressed left ventricular function after an acute myocardial infarction // Eur. Heart J. -2009. - Vol. 30. - P. 689-698.
17. Hartikainen J.E., Malik M., Staunton A. et al. Distinction between arrhythmic and nonarrhythmic death after acute myocardial infarction based on heart rate variability, signal-averaged electrocardiogram, ventricular arrhythmias and left ventricular ejection fraction // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol. 28. - P. 296-304.
18. Bailey J.J., Berson A.S., Handelsman H. et al. Utility of current risk stratification tests for predicting major arrhythmic events after myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 38. - P. 1902-1911.
19. Borleffs C.J., van Erven L., Schotman M. et al. Recurrence of ventricular arrhythmias in ischaemic secondary prevention implantable cardioverter-defibrillator recipients: long-term follow-up of the Leiden out-of-hospital cardiac arrest study (LOHCAt) // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30. - P. 1621-1626.
20. Goldenberg I., VyasA.K., Hall W.J. et al. Risk stratification for primary implantation of a cardioverter-defibrillator in patients with ischemic left ventricular dysfunction // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 51. - P. 288-296.
21. Maggioni A.P., Zuanetti G., Franzosi M.G. et al. Prevalence and prognostic significance of ventricular arrhythmias after acute myocardial infarction in the fibrinolytic era. GISSI-2 results // Circulation. - 1993. -Vol. 87. - P. 312-322.
22. Ikeda T., Yoshino H., Sugi K. et al. Predictive value of microvolt T-wave alternans for sudden cardiac death in patients with preserved cardiac function after acute myocardial infarction: results of a collaborative cohort study // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 48. - P. 22682274.
23. Kalahasti V., Nambi V., Martin D.O. et al. QRS duration and prediction of mortality in patients undergoing risk stratification for ventricular arrhythmias // Am. J. Cardiol. -2003. - Vol. 92. - P. 798-803.
24. Buxton A.E., Sweeney M.O., Wathen M.S. et al. QRS duration does not predict occurrence of ventricular tachyarrhythmias in patients with implanted cardioverter-defibrillators // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46. -P. 310-316.
25. McClements B.M., AdgeyA.A. Value of signal-averaged electrocardiography, radio-nuclide ventriculography, Holter monitoring and clinical variables for prediction of arrhythmic events in survivors of acute myocardial infarction in the thrombolytic era // J. Am. Coll. Cardiol. - 1993. - Vol. 21. -P. 1419-1427.
26. Savard P., Rouleau J.L., Ferguson J. et al. Risk stratification after myocardial infarction using signal-averaged electrocardiographic criteria adjusted for sex, age, and myocardial infarction location // Circulation. - 1997. -Vol. 96. - P. 202-213.
27. Gomes J.A., Cain M.E., Buxton A.E. et al. Prediction of long-term outcomes by signal-averaged electrocardiography in patients with un-sustained ventricular tachycardia, coronary artery disease, and left ventricular dysfunction // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 436-441.
28. Gold M.R., Bloomfield D.M., Anderson K.P. et al. A comparison of T-wave alternans, signal averaged electrocardiography and programmed ventricular stimulation for arrhythmia risk stratification // J. Am. Coll. Cardiol. -2000. - Vol. 36. - P. 2247-2253.
29. Chow T., Kereiakes D.J., Bartone C. et al. Prognostic utility of microvolt T-wave alter-nans in risk stratification of patients with ischemic cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 47. - P. 1820-1827.
30. Costantini O., Hohnloser S.H., Kirk M.M. et al. The ABCD (Alternans Before Cardioverter Defibrillator) Trial: strategies using T-wave alternans to improve efficiency of sudden cardiac death prevention // J. Am. Coll. Cardiol. -
2009. - Vol. 53. - P. 471-479.
31. Gold M.R., Ip J.H., Costantini O. et al. Role of microvolt T-wave alternans in assessment of arrhythmia vulnerability among patients with heart failure and systolic dysfunction // Circulation. - 2008. - Vol. 118. - P. 2022-2028.
32. Farrell T.G., Bashir Y., Cripps T. et al. Risk stratification for arrhythmic events in postinfarction patients based on heart rate variability, ambulatory electrocardiographic variables and the signal-averaged electrocardiogram // J. Am. Coll. Cardiol. - 1991. - Vol. 18. - P. 687-697.
33. Camm A.J., Pratt C.M., Schwartz P.J. et al. Mortality in patients after a recent myocardial infarction: a randomized, placebo-controlled trial of azimilide using heart rate variability for risk stratification // Circulation. - 2004. -Vol. 109. - P. 990-996.
34. Klingenheben T., Hohnloser S.H. Usefulness of risk stratification for future cardiac events in infarct survivors with severely depressed versus near-normal left ventricular function: results from a prospective long-term follow-up study // Ann. Non-Invasive Electrocardiol. - 2003. - N 8. - P. 68-74.
35. Bauer A., Kantelhardt J.W., Barthel P. et al. Deceleration capacity of heart rate as a predictor of mortality after myocardial infarction: cohort study // Lancet. -2006. - Vol. 367. - P. 1674-1681.
36. Huikuri H.V., Exner D.V., Kavanagh K.M. et al. Attenuated recovery of heart rate turbulence early after myocardial infarction identifies patients at high risk for fatal or near-fatal arrhythmic events // Heart Rhythm. -
2010. - N 7. - P. 229-235.
37. Schmitt C., Barthel P., Ndrepepa G. et al. Value of programmed ventricular stimulation for prophylactic internal cardioverter-defibrillator implantation in postinfarction patients preselected by noninvasive risk stratifiers // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37. - P. 1901-1907.
38. Jouven X., Desnos M., Guerot C. et al. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study I // Circulation. - 1999. - Vol. 99. - P. 1978-1983.
39. Bezzina C.R., Pazoki R., Bardai A. et al. Genome-wide association study identifies a susceptibility locus at 21q21 for ventricular fibrillation in acute myocardial infarction // Nat. Genet. - 2010. - Vol. 42. - P. 688-691.
40. Snapir A., Mikkelsson J., Perola M. et al. Variation in the alpha2B-adrenoceptor gene as a risk factor for prehospital fatal myocardial infarction and sudden cardiac death // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 190-194.
41. Moss A.J., Hall W.J., Cannom D.S. et al. Improved survival with an implanted defibrillator in patients with coronary disease at high risk for ventricular arrhythmias // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 335. - P. 1933-1940.
42. Buxton A., Lee K.L., Di Carlo L. et al. Electrophysiologic testing to identify patients with coronary artery disease who are at high risk for sudden death // N. Engl. J. Med. -2000. - Vol. 342. - P. 1937-1945.
43. Buxton A.E., Lee K.L., Hafley G.E. et al. Relation of ejection fraction and inducible ventricular tachycardia to mode of death in patients with coronary artery disease: an analysis of patients enrolled in the Multicenter Unsustained Tachycardia Trial // Circulation. - 2002. - Vol. 106. -P. 2466-2472.
44. Daubert J.P., Zareba W., Hall W.J. et al. Predictive value of ventricular arrhythmia inducibility for subsequent ventricular tachycardia or ventricular fibrillation in Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT) II patients // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. -Vol. 47. - P. 98-107.
45. Tonnis T., Kuck K.H. Limitations and possibilities of noninvasive risk stratification for sudden cardiac death // Herz. - 2009. - Vol. 34. - P. 506-516.
46. Iles L., Pfluger H., Lefkovits L. et al. Myocardial fibrosis predicts appropriate device therapy in patients with implantable cardioverter-defibrillators for primary prevention of sudden cardiac death // J. Am. Coll. Cardiol. -2011. - Vol. 57. - P. 821-828.
