CC BY
6Возможности профилактики и лечения остеопороза у больных идиопатическим фиброзирующим альвеолитом
Д. В. Дзадзуа, Ю. М. Илькович, М. М. Илькович, Л. Н. Новикова, А. С. Улитина, А. В. Черноусова
Ways to Prevent and Treat Osteoporosis in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis
D. V. Dzadzua, Yu. M. Il'kovich, M. M. Il'kovich, L. N. Novikova, A. S. Ulitina, A. V. Tchernousova
В структуре всей пульмонологической патологии 1015% занимают интерстициальные заболевания легких, к которым относятся более 130 нозологических форм [6]. Одним из наиболее распространенных и прогностически неблагоприятных среди них является идиопатиче-ский фиброзирующий альвеолит (ИФА) — его доля среди подобных заболеваний у мужчин составляет 46,2%, у женщин — 44,2% [5]. В англоязычной литературе более распространен термин «идиопатический легочный фиброз» (Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF). ИФА представляет собой своеобразный патологический процесс в легких неясной природы, характеризующийся нарастающей дыхательной недостаточностью вследствие развития небактериального воспаления и прогрессирующего интерстициального фиброза [2].
В лечении ИФА широко применяются системные КС, их противовоспалительный эффект и способность ингибировать иммунологические реакции могут замедлять прогрессирова-ние заболевания [2, 4]. Кроме того, при ИФА используются антиоксиданты (например, N-ацетилцистеин), эффективность которых доказана в клинических исследованиях [3]. Нередко применяются также средства других групп: иммуно-супресанты, цитостатики, антифиброзные и аницитокиновые препараты и др. [4].
Как известно, длительный прием системных КС может привести к развитию целого ряда метаболических и эндокринных побочных эффектов, что становится причиной ухудшения общего состояния больных ИФА и снижает качество их жизни [7]. Одним из наиболее распространенных осложнений в данном случае становится остеопороз.
Стероидный остеопороз вслед за постменопаузальным и сенильным является наиболее частой формой вторичного остеопороза [1]. Факторами риска его развития при ИФА помимо длительного приема КС считаются: женский пол, средний и пожилой возраст, повышенный уровень провос-палительных цитокинов в крови [1]. Нельзя не учитывать также гипоксемию и ограничение физической активности, особенно при тяжелом течении заболевания.
До настоящего времени нет однозначного мнения о приоритетности факторов риска развития и прогрессирования остеопороза при ИФА, о его распространенности, подходах к профилактике и лечению у данной категории больных. Результаты исследований малочисленны, отличаются вариабельностью и зависят от используемых методов количественной оценки минеральной плотности костной ткани (МПКТ), зон исследования и трактовки полученных результатов. В связи с этим возникает необходимость более детального изучения причин развития данного осложнения, способов его профилактики и лечения у больных ИФА, что определяет актуальность настоящего исследования.
Целью нашего исследования было определение факторов риска развития, а также возможностей профилактики и лечения остеопороза у больных ИФА.
Материал и методы
В исследование были включены 146 человек: 95 больных ИФА (77 женщин и 18 мужчин), а также 51 практически здоровый доброволец (44 женщины и 7 мужчин, составившие контрольную группу). Клиническая часть работы была выполнена на базе клиники пульмонологии (директор — д. м. н., профессор М. М. Илькович) и отдела терапевтической пульмонологии Научно-исследовательского института пульмонологии ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И. П. Павлова» (руководитель — д. м. н., профессор Т. Е. Гембицкая) в период 2007-2011 гг.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакетов программ Statistica 5.O и Exel 7.O. Для сравнения распределения изученных генотипов и аллельных вариантов генов между группами использовали критерий х2. Для оценки статистической значимости различий между средними использовали t-критерий Стьюдента. При p < 0,05 различия между сравниваемыми показателями считались статистически значимыми.
Относительный риск развития заболевания (OR) рассчитывали по формуле: OR = a / b х d / c, где а — число лиц с наличием и b — с отсутствием маркера среди представителей исследуемой группы; с и d —число лиц с наличием и отсутствием данного маркера среди представителей контрольной группы соответственно. OR представлен с 95% доверительным интервалом. Границы доверительного интервала определены по формуле: RRmin = RR (1 - 1,96 / V х2) и RRmax = RR (1 + 1,96 / V х2) .
Средний возраст обследованных с ИФА составил 55,4 ± 10,1 года (23-72 года). Большинство (77,9%) пациентов были старше 50 лет, среди них преобладали лица женского пола (81,1%). Всем больным методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на денситометре Hologic QDR-4500A проводилось измерение МПКТ в трех точках: поясничный отдел позвоночника на уровне L1-L4; проксимальный отдел бедра; нижняя треть предплечья недоминантной руки. Исследование осуществлялось в динамике: исходно и через 12 месяцев терапии, способствующей профилактике/лечению остеопороза.
Назначение определенной схемы профилактики/лечения заболевания зависело от следующих факторов:
• значение МПКТ — Т-критерий, который выражается в среднеквадратических отклонениях (Standart Deviation, SD) МПКТ больного от референтной нормы,
• выраженность болевого синдрома в костях (позвоночник).
В зависимости от этих параметров пациенты были разделены на 4 группы. Первую группу составили 19 больных с нормальными показателями МПКТ (Т-критерий выше -1 SD). Данные обследуемые получали препараты для профилактики остеопороза: соли кальция (карбонат) и витамин D (Кальций-Д3 Никомед — одна таблетка содержит 500 мг кальция и 200 МЕ колекальциферола) в суточной дозе 1000 мг и 400 МЕ соответственно. Во вторую и третью группы вошли больные с остеопенией, значение Т-критерия у которых находилось в диапазоне от -1,0 до -2,0 SD. Вторую группу составили 24 пациента, из них 16 (66,7%) с болевым синдромом (боли в костях, спине). Помимо кальция и витамина D (1000-1500 мг/сут. и 400-600 МЕ/сут. соответственно) им был назначен кальцитонин. В третью группу вошли 20 больных с остеопенией, из них 16 (80%) без болевого синдрома и 4 (20%) с жалобами на боли в костях (у этих пациентов на фоне приема кальцитонина отмечались аллергические реакции в виде кожной сыпи). Больные данной группы кроме кальция и витамина D (1000-1500 мг/сут. и 400-600 МЕ/сут. соответственно) регулярно получали бисфосфонаты (например, алендроновую кислоту). Четвертую группу составили 32 пациента с выраженной остеопенией или остеопорозом (Т-критерий ниже -2,0 SD), которым назначали комбинированную терапию, включающую препараты кальция с витамином D в повышенной дозе (1500 мг/сут. и 600 МЕ/сут. соответственно), а также бисфосфонаты (алендроновая или золендроновая кислота) и кальцитонин.
Как отмечалось ранее, в контрольную группу вошел 51 человек — все жители Санкт-Петербурга, сопоставимые по возрасту и полу, без признаков хронических заболеваний органов дыхания и опорно-двигательной системы. Средний возраст обследованных составил 49,3 ± 2,6 года (22-62 года), большинство (86,3%) из них — лица женского пола. Оценка МПКТ в данной группе проводилась методом рентгеновской абсорбциометрии на денситометре DTX-200 («Osteometer», Дания) в нижней трети лучевой кости недоминантной руки.
Результаты и обсуждение Пол как фактор риска развития остеопороза
У больных ИФА в сравнении с лицами контрольной группы нормальные значения МПКТ отмечались статистически значимо реже — в 24,2% и 64,7% случаев соответственно (р < 0,01). У большинства (75,8%) больных имелись признаки остеопении и/или остеопороза. В большей степени эта тенденция была выражена у лиц женского пола (80,5% против 55,6% мужчин, р < 0,001). Так, у женщин, больных ИФА, статистически значимо чаще отмечалось снижение Т-критерия: остеопенический синдром встречался в 2 раза, а остеопороз — в 4 раза чаще в сравнении с группой здоровых женщин того же возраста. У лиц мужского пола такой тенденции не отмечено — снижение МПКТ встречалось примерно с такой же частотой, что и в контрольной группе (рис. 1).
Кортикостероидная терапия как фактор риска остеопороза
Поскольку длительность приема КС — один из мощных факторов, влияющих на качественные и количественные характеристики костной ткани, пациенты были разделены на подгруппы в зависимости от данного критерия. Группу А составили 24 (25,2%) пациента, вообще не получавших per os КС. В группу В вошли 20 (21,1%) человек, у которых длительность приема КС была минимальной — менее 1 года;
в группу С — также 20 (21,1%) больных, принимающих КС от 1 до 5 лет. Группу D составили 31 (32,6%) пациента, получающих КС-терапию на протяжении 5 и более лет. В среднем 74,7% всех пациентов (группы В, С, D) принимали per os КС на протяжении 3,8 лет, а средняя суточная доза препаратов в пересчете на преднизолон составила 22,8 ± 1,5 мг/сут. Доза КС в первый год лечения ИФА была максимальной — 26,2 ± 0,3 мг/сут. в пересчете на преднизолон. В дальнейшем она снижалась: в группе С она в среднем составляла 21,3 ± 0,2 мг/сут., а в группе D — 20,9 ± 0,4 мг/сут.
Среди лиц с ИФА, не получавших КС-терапию, остеопороз выявлялся почти в 4 раза чаще, чем в группе контроля (25,0 и 7,9% обследованных соответственно, р < 0,001) (рис. 2). Возможно, причиной данных различий являются такие факторы, как гипоксия, гиподинамия, а также повышенный
%
100 80 60 40 20
OR = 4,43
24,7 16,7 6,8 14,3
29,6
38,9 28,6
55,8
63,6
57,1
44,4
19,5
женщины мужчины женщины мужчины (п = 77) (п = 18) (п = 44) (п = 7)
Больные ИФА Контрольная группа
□ остеопороз шостеопения □ норма
0
уровень провоспалительных цитокинов в крови у больных ИФА. У лиц, получающих КС-терапию, склонность к остеопо-розу была еще выше. Так, среди пациентов, принимающих КС менее года, количество человек с нормальной МПКТ оказалось в 2,5 раза ниже, чем в группе контроля (25,0% и 64,7% соответственно), а среди тех, кто получал КС свыше 5 лет, — в 4,5 раза ниже (12,9% и 64,7% соответственно).
Таким образом, генез остеопороза у больных ИФА имеет многофакторный характер: даже в отсутствии неблагоприятного воздействия КС происходит повышенная потеря костной массы, что усугубляется на фоне назначения пероральных КС.
Профилактические и лечебные мероприятия
Больным ИФА за время наблюдения проводились профилактические мероприятия, направленные на снижение риска развития остеопороза. Использовались немедикаментозные методы профилактики: диета, занятия лечебной физкультурой, школа для пациентов. Так, пациентам назначалось полноценное питание с достаточным содержанием не только основных ингредиентов (белков, жиров и углеводов), но также минералов и витаминов. Рекомендовалась пища, богатая витамином й, кальцием, магнием, фосфором. Школа для пациентов включала образовательные беседы с больными и их родственниками. Они информировались о заболевании, причинах и факторах, влияющих на его развитие и осложнения. У пациентов формировались умения и навыки самоконтроля, ответственного отношения к своему здоровью и мотивации к лечению. Медикаментозные меры профилактики остеопороза включали в себя постоянный прием солей кальция в суточной дозе 1000-1500 мг и витамина й (400 мг/сут.), а также анаболических стероидов.
Необходимо отметить, что всем больным ИФА указанные меры профилактики остеопороза назначались одновременно с базисной КС-терапией. В первой группе (Т-критерий выше -1 SD) ограничивались проведением профилактических мероприятий. Лечение остеопороза во второй, третьей, четвертой группах включало в себя как упомянутые медикаментозные/ немедикаментозные меры, так и применение патогенетических препаратов (кальцитонин, бисфосфонаты). Препаратом выбора
при болях в позвоночнике (вторая группа) был кальцитонин. В группе пациентов с максимально сниженным показателем МПКТ (Т-критерий ниже -2,0 SD) схема лечения была наиболее полной и наряду с профилактичесими мероприятиями включала в себя прием как кальцитонина, так и бисфосфонатов.
Через год пациентам было проведено повторное обследование. При выполнении денситометрии определяли Т-кри-терий и подсчитывали АТ — показатель, характеризовавший динамику МПКТ. Кроме того, важными факторами были выраженность болевого синдрома и число случаев новых переломов. Общая динамика МПКТ у пациентов за год представлена на рисунке 3.
Как видно из рисунка 3, максимальная выраженность изменений МПКТ как в начале исследования, так и при повторном обследовании наблюдалась в поясничном отделе позвоночника. В течение года была отмечена тенденция к увеличению числа больных с остеопенией за счет снижения количества пациентов как с нормальной, так и с низкой МПКТ. Статистически значимо уменьшилось число больных с нормальными показателями МПКТ в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра (р < 0,05) и возросло количество пациентов с остеопенией в этих точках (р < 0,01).
При анализе результатов в зависимости от схемы профилактики/лечения остеопороза определены следующие тенденции (табл.).
В первой группе к концу года у 10,5% пациентов появились жалобы на боли в позвоночнике; МПКТ несколько снизилась; АТ-критерия составила -0,07 SD. Во второй группе также отмечалась тенденция к уменьшению МПКТ: АТ-критерия равнялась -0,25 SD. Кроме того, у одной женщины из этой группы был зарегистрирован перелом шейки бедра. Однако число пациентов с болевым синдромом статистически значимо уменьшилось с 66,7 до 25,0% (р < 0,001). В третьей группе были отмечены некоторые положительные тенденции: улучшение показателя МПКТ (АТ-критерия составила +0,04 SD) и отсутствие новых случаев переломов костей. Несмотря на это несколько возросло число пациентов с болевым синдромом (с 20,0 до 30,0%). Четвертая группа через год
исходно через год исходно через год исходно через год
Позвоночник Бедро Предплечье
□ норма Постеопения □ остеопороз
Рис. 3. Показатели денситометрии разных отделов скелета у больных идиопатическим фиброзирующим альволитом в динамике, %
Таблица
Результаты лечения остеопороза у групп больных идиопатическим фиброзирующим альволитом_
Группа Болевой синдром, n (%) Среднее значение Т-критерия (SD) Среднее значение
до лечения после лечения до лечения после лечения АТ-критерия (SD)
Первая (n = 19) 0 (0,0) 2 (10,5) -0,96 -1,3 -0,07
Вторая (n = 24) 16 (66,7) 6 (25,0) -1,77 -2,02 -0,25
Третья (n = 20) 4 (20,0) 6 (30,0) -2,01 -1,97 0,04
Четвертая (n = 32) 8 (25,0) 2 (6,3) -2,75 -2,64 0,11
интенсивного лечения продемонстрировала положительные изменения по всем параметрам: статистически значимо уменьшилось число пациентов с болевым синдромом (с 25,0 до 6,3%); отсутствовали новые случаи переломов костей; наблюдалось увеличение показателя МПКТ (АТ-критерия составила +0,11 SD).
Таким образом, отмечено, что назначения препаратов кальция с витамином D недостаточно для профилактики остеопороза у больных ИФА, получающих per os КС. Комбинированная терапия, включающая кальцитонин и бисфосфонаты в сочетании с указанными препаратами, у пациентов с выраженным остеопеническим синдромом и остеопорозом является наиболее эффективной. К преимуществам кальцитонина относится значительный анальгетический эффект, что позволяет применять его у больных ИФА с болевым синдромом.
Среди пациентов четвертой группы была выделена подгруппа больных (10 человек) с прогрессирующим остео-порозом, переломами костей в анамнезе, выраженным болевым синдромом и значительным снижением МПКТ по результатам денситометрии (Т-критерий равнялся -3,1 SD). Эти пациенты в качестве одного из компонентов лечения остео-пороза (бисфосфонаты) получали в/в инфузию золедроновой кислоты один раз в год. При контрольном обследовании через год у всех из них была достигнута положительная динамика: Т-критерий возрос до -2,7 SD (АТ-критерия составила +0,4), переломов костей зарегистрировано не было, выраженность болевого синдрома снизилась. По литературным данным, применение золедроновой кислоты в лечении стероидного остеопороза в 10-30% случаев сопровождается развитием побочных эффектов (лихорадки, миалгий, головных болей) [8]. В подгруппе больных ИФА нежелательные явления, связанные с введением препарата, отмечались в 10% случаев и носили невыраженный характер. Несомненным преимуществом золедроновой кислоты в лечении остеопороза является режим дозирования: однократное применение препарата обеспечивает хорошую приверженность лечению.
Проведенное исследование показало, что назначение препаратов кальция и витамина D не предотвращает развитие
остеопении и остеопороза на фоне КС-терапии у больных ИФА. При подборе антирезорбтивных препаратов необходимо учитывать наличие факторов риска, болевого синдрома и степень снижения Т-критерия. Назначение бисфосфонатов способствует увеличению МПКТ, о чем свидетельствует повышение Т-критерия. Показанием для их назначения является снижение Т-критерия менее -1,0 SD. При наличии болевого синдрома наиболее рациональна комбинация бисфосфона-тов с кальцитонином.
Применение разработанной системы профилактических мер и лечения остеопороза позволят уменьшить число переломов костей у больных, получающих длительную КС-терапию.
Заключение
Остеопороз — распространенное заболевание многофакторного генеза. Для больных идиопатическим фиброзирующим альволитом проблема остеопороза особенно актуальна, поскольку ко всем стандартным рискам развития этого заболевания добавляется такой весомый фактор, как необходимость длительного приема КС. С целью профилактики и лечения все пациенты должны соблюдать сбалансированную диету (ограничение углеводов, поваренной соли, острой и жирной пищи, ежедневно употреблять продукты, богатые белком, солями калия, кальция), выполнять физические упражнения, получать анаболические стероиды,препараты кальция и витамина D.
Одна из главных проблем остеопороза — отсутствие своевременной диагностики. Патологические изменения в костях развиваются исподволь и часто не вызывают жалоб у больных, в результате диагноз нередко ставится только после возникновения переломов, т. е. с большим опозданием. Поэтому чрезвычайно важным является активное наблюдение за пациентами, получающими КС, в частности регулярная костная денситометрия (определение минеральной плотности костной ткани). Правильно подобранная схема лечения и адекватная комбинация медикаментов позволяют не только улучшить состояние пациентов и уменьшить болевой синдром, но и предотвратить дальнейшие потери костной массы и новые переломы, что является главной целью лечения и профилактики остеопороза.
Резюме
Цель исследования — определить возможности профилактики и лечения остеопороза у больных идиопатическим фиброзирующим альве-олитом (ИФА).
Материал и методы. В исследование были включены 95 больных ИФА, сформированы группы в зависимости от длительности приема КС и схем лечения остеопороза. При подборе терапии основным критерием был показатель минеральной плотности костной ткани (МПКТ) — (Т-критерий).
Результаты. Согласно результатам исследования, факторами риска развития остеопороза являются пол пациентов, а также длительный прием КС. Больным ИФА проводились профилактические мероприятия, направленные на снижение риска развития заболевания. Использовались немедикаментозные и медикаментозные методы, назначавшиеся одновременно с базисной КС-терапией. Через год пациентам было проведено повторное обследование. В результате выяснилось, что назначения препаратов кальция с витамином D недостаточно для профилактики остеопороза у больных ИФА, получающих per os КС. Комбинированная терапия, включающая кальцитонин и бисфосфонаты в сочетании с указанными препаратами, у пациентов с выраженным остеопеническим синдромом и остеопорозом является наиболее эффективной. Заключение. Назначение бисфосфонатов способствует увеличению МПКТ. При наличии болевого синдрома наиболее рациональна комбинация бисфосфонатов с кальцитонином.
Ключевые слова: идиопатический фиброзирующий альвеолит (ИФА), кортикостероиды (КС), остеопороз, остеопения, денситометрия.
Summary
Study Objective: To identify ways to prevent and treat osteoporosis in patients who have idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Materials and Methods: The study included 95 patients with IPF. Patients were placed into two groups, based on the length of time of corticosteroid therapy and the therapeutic regimens used to treat osteoporosis. The choice of treatment was primarily based on bone-mineral density (BMD) (T-score).
Results: Study results showed that being female and undergoing long-term CS were key risk factors for osteoporosis. The study participants received prophylactic treatment to reduce their risk of osteoporosis. This treatment included pharmacological and non-pharmacological therapies combined with CS, which were used as the disease-controlling drugs. A year later all patients had a follow-up examination. The final data showed that calcium supplements combined with vitamin D do not provide sufficient protection against osteoporosis in IPF patients who are treated with oral CS. In patients with severe osteopenia and osteoporosis, a combination treatment that includes Calcitonin and bisphosphonates added to calcium supplements and vitamin D preparations is the most effective therapeutic option.
Conclusion: Biphosphonates increase BMD. When pain is present, a combination of bisphosphonates and Calcitonin would be the best choice.
Keywords: idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), corticosteroids (CS), osteoporosis, osteopenia, densitometry.
Литература
1. Баранова И. А. Факторы риска остеопороза // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. № 4. C. 18-22.
2. Диссеминированные заболевания легких/ М. М. Илькович [и др.]; под ред. М. М. Ильковича. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. С. 24-84.
3. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management / G. Raghu [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. Vol. 183. № 6. Р. 788-824.
4. Azuma A. Novel therapy for idiopathic pulmonary fibrosis — How to evaluate the efficacy? / A. Azuma, J. Usuki // Respir. Med. 2008. Vol. 1. № 2. P. 75-81.
5. Colchicine versus prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. A randomized prospective study / W. W. Douglas [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol. 158. № 1. P. 220-225.
6. Panos R. J. Therapy and management of idiopathic pulmonary fibrosis // Compr. Ther. 1994. Vol. 20. № 5. P. 289-293.
7. Schacke H. Mechanisms involved in the side effects of glucocorticoids / H. Schacke, W. D. Docke, K. Asadullah // Pharmacol. Ther. 2002. Vol. 96. № 1. P. 23-43.
8. Serefoglu C. E. Efficacy and safety of zoledronic add in the treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis / C. E. Serefoglu, Z. Tandogdu// Ther. Clin. Risk Manag. 2010. Vol. 6. P. 219-223. ■
Применение ингаляционных кортикостероидов в сочетании с плазмаферезами в лечении больных экзогенным аллергическим альвеолитом
Н. Н. Макарьянц, Е. И. Шмелёв, Л. Н. Лепёха
Inhaled Corticosteroids Plus Plasmapheresis to Treat Patients with Extrinsic Allergic Alveolitis
N. N. Makariyants, E. I. Shmeliov, L. N. Lepyokha
Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА) представляет собой заболевание с диффузным поражением легких, которое возникает в результате аллергической реакции легочной ткани на повторяющиеся интенсивные и продолжительные воздействия органических антигенов [1, 2, 9]. Необходимым условием развития ЭАА является ингаляция антигенного материала определенного размера (менее 2-3 мкм) в достаточной дозе и в течение определенного периода [8, 10, 12].
В настоящее время выделяют 3 основные группы этиологических агентов ЭАА: микроорганизмы (термофильные актиномицеты, грибы, простейшие, грамотрицательные бактерии и др.); биологически активные субстанции животного и растительного происхождения (протеины, глико- и липо-протеины, полисахариды, ферменты); низкомолекулярные соединения (диизоционат толуола, тримелитиковый ангидрид, тяжелые металлы и их соли, лекарственные препараты)
[5]. Доминирующую роль среди перечисленных факторов играют плесневые грибы и актиномицеты, патогенное воздействие которых обусловлено двояким влиянием данных микроорганизмов: их антигенными свойствами, вызывающими аллергизацию макроорганизма, с одной стороны, и активно продуцируемыми ими разнообразными эндо- и экзотоксинами — с другой [7, 11, 12]. Этиологический агент вызывает образование антител уже после первого контакта с ним. Однако данный факт зачастую остается клинически незамеченным и проявляется только при одномоментном воздействии массивного количества грибковых спор (мико-токсикозы), микробов и пр. В этом случае речь идет об остром варианте ЭАА, проявления которого развиваются, как правило, через 4-12 часов после попадания антигена в организм. Характерными признаками болезни являются озноб, повышение температуры тела, одышка, кашель сухой или со скудной слизистой мокротой, общая слабость, боль в груди,
