CC BY
108
УДК 616.8-00:616.34-002-022-07-08
Н. В. БАГИШЕВА И. А. ГРИШЕЧКИНА
Омская государственная медицинская академия
ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ СТАТИНОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ БОЛЕЗНЕЙ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ
В обзоре иностранной и отечественной литературы представлены данные по использованию статинов при лечении и профилактике атеросклероза, ишемической болезни сердца, острого нарушения мозгового кровообращения в соответствии с российскими и международными рекомендациями. Делается вывод о признании эффективности и безопасности терапии статинами.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, вторичная профилактика, факторы риска, статины, терапия.
Сердечно-сосудистая патология, а это ишемиче-ская болезнь сердца и мозга, окклюзивные заболевания периферических артерий, является наиболее частой причиной заболеваемости, смертности и инвалидности населения индустриально развитых стран. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения в структуре общей смертности в России, сердечно-сосудистые заболевания составляют 57 %. Большинство из этих случаев связано с болезнями, обусловленными атеросклерозом [1].
Развитие атеросклеротического поражения сосудистой стенки — сложный многостадийный процесс. В настоящее время установлено, что еще до повреждения эндотелия компоненты крови начинают взаимодействовать с эндотелиальной поверхностью. В частности, холестерин липопротеиды низкой плотности (ХС ЛПНП) и их активная составляющая апо-липопротеиды способны проникать в субэндотели-альное пространство и, подвергаясь оксидации, воздействовать на эндотелиальные клетки. В связи с этим начальный этап атеросклероза характеризуют как ответ на удержание атерогенных частиц [2].
Основные факторы риска, играющие существенную роль в повреждении эндотелия, — это курение, артериальная гипертензия и гиперхолестеринемия. Показано, что при повышении уровня холестерина более 8,5 ммоль/л в 4 раза возрастает риск фатальных сердечно-сосудистых осложнений, при сочетании с артериальной гипертензией — в 9 раз, при курении, наличии гиперхолестеринемии и артериальной гипертензии — в 16 раз [3].
В настоящее время о необходимости применения статинов при ишемических повреждениях сердца и головного мозга говорится в российских и европейских рекомендациях, а при лечении больных с дис-липидемиями и атеросклерозом они являются препаратами первого выбора (ЛСС/ЛИЛ 2013, рекомендации ВНОК/РКО 2007).
Статины хорошо изучены и высокоэффективны. Однако частота их назначения, как и приверженность к терапии ими, у российских пациентов остается крайне низкой, в том числе и у больных высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска [4, 5].
Статины и ишемическая болезнь сердца. Ста-тины считают высокоэффективными препаратами, обладающими наибольшими доказательствами в снижении риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца. Результаты мета-анализа исследований с участием пациентов, страдающих дислипидемией, показали, что степень повышения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) зависит от дозы препарата и в целом не превышает 5—10 %, уровень триглицеридов снижается умеренно — на 6—12 %. Кроме того, статины обладают благоприятным терапевтическим эффектом, не связанным с их гиполипи-демическим действием (плейотропные эффекты), улучшают функцию эндотелия, обладают противовоспалительной активностью и т. д.
Современные клинические рекомендации считают обязательным назначение статинов всем больным ишемической болезнью сердца независимо от уровня холестерина в крови. При этом необходимо достичь целевых цифр ХС ЛПНП на фоне терапии (менее 2,5 ммоль/л), а отдельным категориям больных, перенесших острый коронарный синдром, с наиболее высоким риском осложнений — до 1,8 ммоль/л и ниже. Терапию статинами рекомендуется продолжать в течение длительного времени, хотя уже через несколько месяцев, вследствие их антиатерогенного и антитромбогенного плейотроп-ного эффекта, происходят благоприятные изменения в структуре артериальной стенки. В частности, как при снижении уровня ХС ЛПНП > 50 % от исходного наблюдаются стабилизация и регрессия атеросклеротических бляшек в коронарных артериях [6].
При подготовке к операции реваскуляризации миокарда рекомендуют назначение статинов за 12 — 16 часов с целью улучшения клинических исходов и снижения риска пери- и постоперационных осложнений. Не следует отменять статины перед выполнением аортокоронарного шунтирования: назначение их за 7 дней до операции может уменьшить риск развития послеоперационной фибрилляции предсердий. После операции реваскуляризации миокарда статины, например аторвастатин, назначаются в до-
зировке 80 мг/сутки всем пациентам при любом уровне ХС ЛПНП [7].
Ишемическая болезнь сердца и ишемический церебральный инсульт
Ведущим патогенетическим механизмом развития ишемического инсульта является атеротромбоз. При этом нестабильность атеросклеротической бляшки с последующим ее разрывом и запуском каскада процессов гемостаза признана более значимой, чем ее абсолютный объем [8].
В случае острого нарушения мозгового кровообращения (церебральный ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака) статины назначают как можно раньше после стабилизации гемо-динамических показателей (оптимально после первых 48 часов). Не рекомендуют снижать дозу препарата ниже 40 мг/сутки [9].
Статины и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Эпидемиологические исследования, такие как PSC, MRFIT и INTERHEART, продемонстрировали непосредственную зависимость между уровнем холестерина и риском развития ишемиче-ской болезни сердца. Польза от снижения уровня липидов была доказана и в мета-анализе клинических исследований по снижению холестерина, включавшем 90 тыс. пациентов, которые принимали различные статины. В частности, при уменьшении уровня ХС ЛПНП лишь на 1 ммоль/л происходит снижение рисков смерти: на 12 % — от всех причин, на 23 % — от всех основных коронарных событий, на 26 % — от острого инфаркта миокарда, на 24 % — от процедур коронарной реваскуляризации, на 17 % — от ишемического инсульта и на 21 % — от всех сердечно-сосудистых событий. Такая картина имела место у всех пациентов при наличии и отсутствии ишемической болезни сердца (вторичная и первичная профилактика), различных сердечно-сосудистых факторов риска и начальных уровнях липидов крови [10].
Известно, что одним из маркеров воспаления является С-реактивный белок, высокое содержание которого в крови расценивается как предвестник неблагоприятного исхода у больных с острой коронарной патологией. Регрессия уровня С-реактивного белка под действием высоких доз статинов у пациентов с разными формами ишемической болезни сердца была подтверждена в ряде исследований [11].
Проанализировав семь рандомизированных клинических испытаний с участием 9553 больных с острым коронарным синдромом, группа исследователей пришла к выводу, что активная терапия статинами, начатая в первые 12 дней, привела к достоверному снижению общей и сердечно-сосудистой смертности, эпизодов нестабильной стенокардии и операций по реваскуляризации миокарда [12].
Применение статинов ведет и к уменьшению числа ишемических инсультов при незначительном увеличении риска кровоизлияний в головной мозг. Их профилактическое действие в данном случае связывают с замедлением прогрессирования атеросклероза церебральных сосудов и снижением уровня ХС ЛПНП. Кроме того, статины не только способствуют снижению воспалительных реакций и нормализации функции эндотелия, но и увеличивают продолжительность жизни пациентов [13].
Опыт длительного применения статинов выявил снижение смертности от ишемической болезни сердца и общей смертности, снижение риска инфаркта миокарда, процедур реваскуляризации, ишемиче-ского инсульта и периферических сосудистых забо-
леваний. Так, при сопоставлении итогов терапии, проводимой с помощью статинов со степенью снижения уровня липидов холестирамином или шунтированием тонкого кишечника, было показано, что терапевтическое действие при применении первых наступает на 2 года раньше и эффект их выше [14].
В клиническом наблюдении, посвященном внутри-коронарному ультразвуковому исследованию 70 больных с острым коронарным синдромом [15], которым выполнили стентирование коронарных артерий, было показано, что на фоне приема аторвастатина уровень ХС ЛПНП понизился на 41,7 % по сравнению с контрольной группой, где пациенты принимали плацебо (на 7 %; p<0,0001). Площадь атеромы в первой группе уменьшилась на 13,1± 12,8 %, в то время как во второй группе она увеличилась на 8,7±14,9 % (p<0,0001). Помимо этого, установлена корреляция динамики снижения уровня ХС ЛПНП с положительной динамикой площади атеромы даже у больных с исходно низкими значениями (< 125 мг/дл) ХС ЛПНП.
Доказано, что прием аторвастатина приводит к уменьшению риска развития основных коронарных событий на 35 % (p = 0,003), всех коронарных событий на 42 % (p<0,001), основных сердечно-сосудистых событий на 20 % (p = 0,02), всех сердечно-сосудистых событий на 26 % (p<0,001), а также потребности в любой операции по реваскуляризации миокарда на 45 % (p<0,001) [16].
Кроме того, результаты исследования SPARCL, TNT и JUPITER показывают снижение частоты развития ишемического инсульта и других сердечнососудистых заболеваний при приеме статинов, происходящее на фоне существенного уменьшения уровня ХС ЛПНП [17].
К основным факторам риска ишемического инсульта и транзиторной ишемической атаки относят атеросклероз церебральных и прецеребральных (сонных и позвоночных) артерий, гиперхолестерине-мию, артериальную гипертензию, пожилой и старческий возраст, курение, заболевания сердца, сахарный диабет 2 типа. Эффективность длительного приема статинов при клинических проявлениях атеросклероза и сахарного диабета 2 типа доказана во многих исследованиях, поэтому они занимают ведущее место в современных рекомендациях по лекарственной профилактике этих заболеваний.
В 2002 году были опубликованы данные исследования эффективности симвастатина в отношении атеросклеротического поражения сонных артерий и аорты у 21 больного с гиперхолестеринемией. Бляшки регистрировали при помощи магнитно-резонансной томографии. Через 12 месяцев лечения было отмечено достоверное уменьшение площади атеро-склеротического поражения с увеличением просвета сосуда. Положительное влияние симвастатина сохранялось по крайней мере на протяжении 2 лет лечения.
С помощью усовершенствованной методики магнитно-резонансной томографии ( сочетание обычной и трансэзофагеальной методик) была изучена динамика атероматозного процесса в грудной аорте у 27 больных на фоне терапии симвастатином. Обследование проводили перед началом терапии и через 6 месяцев после нее. Использовали дозы симвастатина от 20 до 80 мг в сутки. В исследование вошли больные пожилого возраста (в среднем 69 лет): 17 % — с сахарным диабетом, 43 % — с ишемической болезнью сердца, 34 % — с транзиторной ишемиче-ской атакой или ишемическим инсультом, 69 % — с артериальной гипертензией. Таким образом, степень выраженности атеросклеротического процесса
у участников эксперимента была весьма высока. При применении максимальных доз симвастатина на протяжении полугода одновременно со снижением уровня ХС ЛПНП на 23 % (р <0,05) достоверно уменьшился и объем атеросклеротических бляшек в аорте c 3,3±0,14 до 2,9±0,12 [18].
Проблема первичной и вторичной профилактики ишемического инсульта имеет не только медицинское, но и важнейшее социальное значение, так как больные, перенесшие его, более чем в 80 % случаев становятся инвалидами и часто нуждаются в посторонней помощи.
В 2004 году опубликованы результаты очередного мета-анализа действия статинов на риск развития инсультов. К моменту проведения этого наблюдения количество больных, принимавших статины в контролируемых исследованиях, превысило 90 тысяч. В анализ были включены данные 26 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ста-тинов, в которых участвовали 49 309 больных, получавших активное лечение, и 48 672 пациента, входивших в соответствующие контрольные группы. Среди больных, принимавших статины, было зарегистрировано 1332 инсульта, а в контрольной группе — 1646. Следовательно, применение статинов снижает риск развития инсультов на 21 % с очень высокой степенью достоверности (p<0,0001). Что касается риска фатальных инсультов, то здесь, несмотря на то что суммарное количество эпизодов в контрольной группе было выше, достоверного снижения достигнуто не было.
В 12 исследованиях регистрировали геморрагические инсульты: в статиновой группе их было 78, в контрольной — 84. Таким образом, сегодня имеются явные доказательства того, что статины не увеличивают риск геморрагических инсультов.
Результаты мета-анализа почти полностью совпадают с данными, зарегистрированными в Heart Protection Study — самом масштабном статиновом проекте, в котором симвастатин применялся по 40 мг в сутки.
Профилактика повторного ишемического инсульта должна начинаться как можно раньше после развития первого ишемического инсульта или тран-зиторной ишемической атаки. Вопрос об эффективности статинов в отношении вторичной профилактики ишемического инсульта длительное время оставался не до конца изученным. В настоящее время проведено сравнительно большое количество исследований, где изучалось влияние статинов на риск развития инсульта у больных ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа [19].
Безопасность статинов. При назначении в максимальных дозах статины обладают разной способностью снижать уровень ХС ЛПНП, что может быть обусловлено различием в их химической структуре и пространственной ориентации молекул. Что касается безопасности, то клинически значимые повышения уровня ферментов печени встречаются нечасто — не более чем в 0,2 % случаев, а миопатия — в 0,03 % случаев [20].
К факторам повышенного риска развития побочных эффектов статинов относятся: пожилой возраст, дефицит массы тела, женский пол, почечная и (или) печеночная недостаточность, полиорганная патология, гипотиреоз, периоперационный период, сопутствующая терапия, особенности диеты (грейпфруто-вый сок, алкоголь), злоупотребление алкоголем.
Выделяют два основных механизма развития побочных эффектов терапии статинами. Первый —
это повышенная чувствительность к компонентам препарата, что чаще можно наблюдать у лиц, предрасположенных к аллергическим реакциям. Второй — развитие побочного эффекта вследствие превышения терапевтической концентрации. При этом опубликованные в 2012 году результаты анализа базы данных Food and Drug Administration USA подтвердили, что для статинов с большей силой воздействия характерна также большая частота регистрации побочных эффектов [21]. С другой стороны, показано, что частота развития осложнений достоверно не увеличивается при применении более агрессивного подхода при гиполипидемической терапии статинами [22].
В связи с этим, учитывая способность статинов снижать риск развития осложнений и улучшать прогноз, аргумент о том, что раннее назначение препаратов обсуждаемой группы вызывает дополнительную нагрузку на печень или увеличивает риск возникновения побочных эффектов, выглядит малоубедительным. К тому же не подтверждается специально проведенными исследованиями.
Заключение. Российская Федерация — мировой лидер по смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Десятки экономически развитых стран в последние три десятилетия снизили у себя смертность от этой патологии на 50 — 60 % благодаря применению соответствующих национальных программ. Одной из главных мишеней в этих программах была гиперхолестеринемия. Несомненно, что группы больных высокого и очень высокого сердечно-сосудистого риска нуждаются в назначении патогенетического лечения — гиполипидемических препаратов для профилактики развития и прогрессирования атеросклероза и его осложнений.
Терапия статинами является патогенетически оправданной при атеросклерозе, ишемической болезни сердца, ишемическом инсульте. Эта группа препаратов, примененная совместно с коррекцией образа жизни и питания, помогает предотвратить прогрессирование атеросклероза и увеличить продолжительность жизни больных. Кроме того, ста-тины не только способствуют нормализации липид-ного спектра, но и безопасны в применении и рентабельности в соотношении «стоимость — эффективность».
Библиографический список
1. Первые результаты исследования «Прогноз ИБС» / Е. А Гофман [и др.] // Клиницист. - 2012. - № 1. - С. 56-62.
2. Драпкина, О. М. Роль современных антитромбоцитарных препаратов в профилактике сердечно-сосудистых препаратов / О. М. Драпкина, А. В. Клименков, В. Т. Ивашкин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5, № 7. - С. 124-130.
3. Драпкина, О. М. Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени? / О. М. Драпкина, А. В. Клименков, В. Т. Ивашкин // Справочник поликлинического врача. -2007. - Т. 5, № 5. - С. 22-26.
5. Оганов, Р. Г. Статины - препараты первой линии в профилактике и лечении атеросклероза / Р. Г. Оганов // Медицинский алфавит. - 2013. - Т. 1, № 4. - С. 12-15.
6. Шалаев, С. В. Предикторы сердечно-сосудистых осложнений у больных хронической ишемической болезнью сердца, перенесших хирургическую реваскуляризацию миокарда (по данным многолетнего наблюдения) / С. В. Шалаев, Л. А. Ару-тюнян // Кардиосоматика. - 2010. - № 1. - C. 5-10.
7. Аронов, Д. М. Статины - основные лекарственные средства для реального снижения смертности от атеросклеро-
тических заболеваний / Д. М. Аронов // РМЖ. — 2013. — Т. 20, № 14. - С. 694-703.
8. Карпов, Ю. А. Липидоснижающая терапия как важнейший компонент в лечении и профилактике сердечно--сосудистых заболеваний / Ю. А. Карпов // РМЖ. - 2011. - Т. 19, № 7. -С. 3-17.
9. Comparative safety of atorvastatin 80 mg versus 10 mg derived from analysis of 49 completed trials in 14236 patients /
C. Newman [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2006. - Vol. 97. -P. 61-67.
10. Гиляровский, С. Р. Применение статинов с целью профилактики ИБС: новые данные о соотношении пользы и риска / С. Р. Гиляровский, В. А. Орлов, И. М. Кузьмина // Медицинский совет. - 2013. - № 3. - С. 92-97.
11. JUPITER Study Group: rosuvastatin to prevent vascular events in men and woman with elevated C-reactive protein / P.M.Ridker [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. - S. 359, Vol. 21. - P. 2195-2207.
12. Long-term benefit of statin therapy initiated during hospitalization for an acute coronary syndrome: a systematic review of randomized trials / A. A. Bavry [et al.] // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2007. - № 7. - Р. 135-141.
13. Fuster, V. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of vascular biology / V. Fuster, A. Lewis // Circulation. - 1994. - № 90. - Р. 2126-2146.
14. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» : секция атеросклероза ВНОК // Кардиовас-кулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 7. - С. 1-19.
15. Early statin treatment in patients with acute coronary syndrome: demonstration of the beneficial effect on atherosclerotic lesions by serial volumetric intravascular ultrasound analysis during half a year after coronary event: the ESTABLISH Study / S. Okazaki [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110, № 9. - P. 1061-1068.
16. Sever, P. S. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial / P. S. Sever // Lancet. -
2003. - № 361. - Р. 1149-1158.
17. Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease / J. C. La Rosa [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2005. - S. 352, Vol. 14. - P. 1425-1435.
18. Corti, R. Lipid Lowering by Simvastatin Induces Regression of Human Atherosclerotic Lesions Two Years' Follow-Up by HighResolution Noninvasive Magnetic Resonance Imaging / R. Corti, V. Fuster, Z. A. Fayad // Circulation. - 2002. - № 106. -Р. 2884-2887.
19. CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial / H. M. Colhoun [et al.] // Lancet. -
2004. - № 364. - Р. 685-96.
20. Сусеков, А. В. Статины и печень: оснований для беспокойства нет / А. В. Сусеков, О. М. Драпкина, Н. Б. Горняко-ва // Вести кардиологии. - 2010. - № 3. - С. 9-17.
21. Драпкина, О. М. К вопросу о безопасности статинов. Обзор данных / О. М. Драпкина // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - Т. 9, № 2. - С. 143-148.
22. Семенов, А. Е. Фармакологические аспекты терапии статинами / А. Е. Семенов, И. В. Сергиенко // Атеросклероз и дислипидемии. - 2013. - № 2. - С. 4-18.
БАГИШЕВА Наталья Викторовна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии. ГРИШЕЧКИНА Ирина Александровна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры внутренних болезней и поликлинической терапии. Адрес для переписки: iz1978@mail.ru
Статья поступила в редакцию 09.04.2014 г. © Н. В. Багишева, И. А. Гришечкина
Информация
Гранты 2014 года по программе «Старт»
Фонд содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере объявляет о начале приема заявок по программе «Старт» 2014 года.
В этом году программа «Старт» переведена на грантовую основу, что существенно упрощает процедуру получения финансирования на научно-технические разработки. Прием заявок на конкурс осуществляется непрерывно в течение всего года, заявки рассматриваются по мере поступления, срок рассмотрения и принятия решения о финансировании составит 4 месяца с момента подписания заявки. Ранее информация о сборе заявок по программе «Старт» объявлялась один раз в начале года, заявки принимались по каждому направлению поочередно в строго обозначенные даты в соответствии с 94-ФЗ.
«В 2013 году мы провели комплекс мероприятий по переводу на грантовую основу программы «УМНИК», в этом году перевели программу «Старт», — отметил генеральный директор Фонда Сергей Поляков. — Новая грантовая система позволит избежать большинства сложностей, связанных с федеральной контрактной системой».
Конкурс программы «Старт» охватывает традиционные направления: информационные технологии, медицина, современные материалы и технологии их создания, приборы и аппаратные комплексы, биотехнологии. Прием заявок осуществляется по адресу: http://online.fasie.ru
Подробные рекомендации и инструкции по заполнению заявок изложены в положении о программе «Старт».
Заявки принимаются от созданных малых предприятий. Программа предусматривает финансирование проектов Фондом в течение трех лет: в первый год — 1 млн рублей, во второй и третий — 2 и 3 млн рублей соответственно. Один из основных критериев отбора на второй и третий годы — привлечение средств на реализацию проекта из внебюджетных источников.
Информация о конкурсе на сайте Фонда: http://www.fasie.ru
Источник: http://www.rsci.ru/grants/grant_news/284/236241.php (дата обращения: 23.04.2014)
