CC BY
52
REVIEW
ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ НЕКРАХМАЛЬНЫХ ПОЛИСАХАРИДОВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
© И.В. Черных, Е.Е. Кириченко, А.В. Щулькин, Н.М. Попова, А.А. Котлярова, Е.Н. Якушева
ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия
Ингибирование белка-транспортера гликопротеина-P (ABCBl-белок, Pgp) представляется перспективной задачей для повышения эффективности фармакотерапии ряда патологий: опухолевых заболеваний, эпилепсии, нарушения мозгового кровообращения. Pgp представляет собой крупный трансмембранный белок, осуществляющий эффлюкс широкого спектра эндо- и ксенобиотиков из клетки, он играет важную роль в фармако-кинетике многих лекарственных веществ. На данный момент ни один синтетический ингибитор транспортера не применяется в клинической практике вследствие неизбирательности действия, токсичности и высокой стоимости. Лекарственные растительные средства оказывают разносторонние фармакологические эффекты, обладают большой широтой терапевтического действия, редко вызывают нежелательные лекарственные реакции, экономически доступны. В настоящем обзоре представлены результаты экспериментов, анализирующих принадлежность олиго- и полисахаридов к субстратам и ингибиторам Pgp, что является предпосылкой к проведению соответствующих исследований для других полисахаридов растительного происхождения. Описаны возможности применения некрахмальных растительных полисахаридов в комплексной терапии оп у-холей, так как наряду с потенциальным ингибированием транспортера, они оказывают противоопухолевое действие, а также могут способствовать коррекции побочных эффектов цитостатиков. Представлены перспективы использования некрахмальных полисахаридов растительного происхождения для повышения эффективности нейропротек-торной терапии, поскольку они не только могут увеличить проникновение нейропротек-торов через гематоэнцефалический барьер, ингибируя Pgp, но и обладают собственной нейропротекторной активностью, а также рядом фармакологических эффектов, которые могут дать положительный результат в комплексном лечении патологий головного мозга. Таким образом, исследование некрахмальных растительных полисахаридов, их выделение и создание лекарственных средств на их основе является перспективным направлением современной медицины.
Ключевые слова: гликопротеин-Р, ABCBl-белок, ингибиторы, полисахариды растительного происхождения, противоопухолевые средства, нейропротекторы.
сс) ©
REVIEW DOI: 10.23888/PAVLOVJ2018262305-316
POSSIBILITIES OF USE OF PLANT DERIVED NON-STARCH POLYSACCHARIDES IN CLINICAL PRACTICE
I.V. Chernykh, E.E. Kirichenko, A.V. Shchulkin, N.M. Popova, A.A. Kotlyarova, E.N. Yakusheva
Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia
Inhibition of P-glycoprotein transporter protein (ABCBl-protein, Pgp) is a promising method to increase the effectiveness of pharmacotherapy in different pathologies: neoplastic diseases, epilepsy, cerebral circulation disorders. Pgp is a large transmembrane protein that provides efflux of a wide range of endo- and xenobiotics from cells, and plays a significant role in pharmacokinetics of many medical drugs. Nowadays not a single synthetic inhibitor of the transporter is used in clinical practice due to non-selectivity of action, toxicity and high cost. Medicinal herbal remedies possess different pharmacological and therapeutic effects, rarely cause side effects and are economically accessible. This review presents the results of experiments in which affiliation of the oligo- and polysaccharides to substrates and inhibitors of Pgp was analyzed, and which precondition further studies of other plant derived polysaccharides. Possibilities of using plant derived non-starch polysac-charides in complex therapy of tumors are described, since along with potential inhibition of the transporter, they possess an antitumor effect and can also assist in correction of side effects of cytostatics. The prospects of using plant derived non-starch polysaccharides for improvement of the effectiveness of neuroprotective therapy are presented, because they not only can increase the penetration of neuroprotective drugs across the blood-brain barrier through Pgp inhibition, but also possess their own neuroprotective activity, as well as a number of pharmacological effects that can give a positive result in the complex treatment of brain pathologies. Thus investigations of plant non-starch polysaccharides, their isolation and development of medical drugs on their basis is a promising direction of modern medicine.
Keywords: P-glycoprotein, ABCB1-protein, inhibitors, plant derived polysaccharides, antineoplastic agents, neuroprotective drugs.
Актуальной проблемой современной медицины является резистентность заболеваний к проводимой фармакотерапии. Одной из причин неэффективности лекарственных средств считается повышенная активность белка-транспортера гликопротеина-Р (АВ СВ1-белок, Pgp), который выводит лекарственные вещества, являющиеся его субстратам, из клеток-мишеней или снижает их концентрацию в крови и тканях [1].
Pgp - это крупный трансмембранный белок, с широкой субстратной специфичностью, осуществляющий эффлюкс большого числа эндо- и ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств, из клетки [1]. Впервые транспортер был обнаружен в опухоле-
вой ткани, где его интенсивное функционирование обуславливает снижение проницаемости клеточных мембран для противоопухолевых средств, что приводит к развитию феномена множественной лекарственной устойчивости [2]. В последующих исследованиях Pgp был выявлен во многих органах и тканях человека и животных (желудочно-кишечном тракте, печени, почках, тканевых барьерах), поэтому считается, что он играет ключевую роль в фармакокинетике лекарственных препаратов.
Локализуясь в энтероцитах, транспортер снижает всасывание субстратов в кишечнике; в гистогематических барьерах (ге-матоэнцефалическом, гематоовариальном,
гематотестикулярном и гематоплацентар-ном) - препятствует их проникновению в забарьерные органы, а в гепатоцитах и почечном эпителии опосредует выведение субстратов в просвет желчных протоков и почечных канальцев [1,3]. Особого внимания заслуживает функционирование транспортера в гематоэнцефалическом барьере, поскольку возрастание его активности в нем может быть причиной снижения эффектив-
REVIEW
ности противоэпилептической и нейропро-текторной терапии [1,3]. Учитывая вышеизложенное, ингибирование белка-транспортера Pgp является перспективной задачей для повышения эффективности фармакотерапии ряда патологий.
В настоящее время разработано три поколения веществ-ингибиторов Pgp. Их краткая характеристика представлена в таблице 1.
Таблица 1
биторов Pgp [4-6]
Поколение Примеры Свойства Недостатки
1 Верапамил, йохимбин, резерпин, тамоксифен, торимифен, трифтороперазин, хинидин, циклоспорин Неизбирательны, обладают низкой аффинностью связывания с Pgp Являются субстратами Pgp, других транспортеров и ферментных систем метаболизма; фармакологически активны; для достижения эффекта ингибирования транспортера нужны высокие дозы
2 Dexniguldipine, dexverapamil, dofequidar fumarate [MS-209], valspodar [PSC 833] Более специфичны, чем ингибиторы первого поколения Являются субстратами Pgp и других транспортеров и ферментных систем
3 Biricodar [VX-710], сydopшpyldi benzosuberanezosuquidar [LY335979], elacridar [GF120918/GG918], laniquidar [R101933], mitotane [NSC-38721], tariquidar [XR9576], ONT-093, HM30181 Высокая специфичность; избирательно и эффективно ингибируют Pgp Отсутствуют
Оптимальными синтетическими ингибиторами транспортера являются ингибиторы третьего поколения, которые обладают низкой токсичностью и избирательностью действия. Однако их использование может привести к усилению системных побочных эффектов назначаемых лекарственных препаратов. Так, при применении тариквидара повышается содержание цитостатических и противоэпилептических средств не только в ткани-мишени, но и в плазме крови и, как следствие, увеличивается частота развития нежелательных лекарственных реакций [7]. Следует также отметить, что ингибиторы Pgp третьего поколения имеют высокую стоимость. Таким образом, на данный момент ни один известный синтетический ингибитор белка-транспортера не используется в клинической практике.
В настоящее время актуальным направлением развития фармакологии является поиск и исследование новых лекарственных препаратов растительного происхождения [8]. Лекарственные растительные средства имеют ряд преимуществ: оказывают разносторонние фармакологические эффекты, обладают значительной широтой терапевтического действия, редко вызывают побочные эффекты, в том числе и аллергические реакции, экономически доступны [9].
Данными преимуществами обладают и полисахариды растительного происхождения, которые активно используются в медицинской практике в основном в виде галеновых препаратов, содержащих комплекс действующих веществ. Так, в качестве отхаркивающего средства применяются корни алтея лекарственного (Аккаеа в^!гс1-
REVIEW
nalis L.) в виде сиропа; как слабительное используются слоевища ламинарии (Laminaria japonica Aresch), как мягчительное и обволакивающее - слизь из семян льна (Linum usitatissimum L.) и т.д. [10].
В последние годы ведутся исследования фармакологической активности некрахмальных полисахаридов (негидроли-зующихся амилазой) высших растений и водорослей и разработка на их основе лекарственных препаратов, содержащих индивидуальные вещества.
Применение некрахмальных растительных полисахаридов в качестве ингибиторов Pgp возможно благодаря особенностям их химического строения, так как молекула полисахаридов часто включает функциональные группы, характерные для блокаторов белка-транспортера [11]. Такая химическая структура свойственна так называемым инкрустирующим полисахаридам и водорастворимым пектинам (структурным гетерополисахаридам), которые содержат аминосахара, полипептидные цепи и уроно-вые кислоты, способные образовывать сложноэфирные группировки. Также строение полисахаридов позволяет ввести в их молекулы дополнительные функциональные группы путем химического синтеза. Следует отметить, что в структуре полисахаридов содержатся высокоэлектроотрицательные атомы кислорода, которые предоставляют электронные пары для формирования внутримолекулярных водородных связей и связей с молекулой Pgp.
В ряде работ показана принадлежность поли- и олигосахаридов к числу субстратов транспортера. Поскольку одним из механизмов изменения функциональной активности Pgp является взаимодействие вещества с частями его молекулы (суб-страт-связывающими и другими сайтами) с возможным изменением пространственной структуры, поэтому субстраты транспортера считаются его потенциальными ингибиторами [12].
Установлено, что обработка культуры клеток, гиперэкспрессирующих Pgp, модифицированным циклодекстрином (heptakis
(2,6-di-O-methyl)-beta-cyclodextrin) увеличивает проницаемость мембран для субстратов транспортера в обоих направлениях, то есть уменьшает его активность, возможно, за счет нарушения микроокружения в мембране [13].
В эксперименте in vitro на культуре опухолевых клеток выявлено, что гепарин, который является отрицательно заряженным высокосульфатированным полисахаридом, увеличивает проникновение в клетки химиопрепаратов-субстратов Pgp за счет подавления функциональной активности транспортера. Это явление может быть связано со способностью гепарина взаимодействовать с экстрацеллюлярно расположенными белками (факторы роста, компоненты матрикса) и модулировать их активность за счет своего заряда [14]. В исследовании на культуре клеток опухоли молочной железы человека MDA-MB231 путем анализа внутриклеточного проникновения субстрата транспортера - ацеток-симетилового эфира кальцеина также показано, что нефракционированный гепарин ингибирует функционирование Pgp [15].
Установлено, что ряд смолистых гли-козидов (гликолипиды, или липоолиго-сахариды) из семян ипомеи белой (Ipomoea alba) увеличивает восприимчивость культуры химиорезистентных клеток карциномы груди человека к винбластину [16].
В эксперименте in vitro выявлено, что олигомеры гиалуроновой кислоты способствуют проникновению доксорубицина в опухолевые клетки периферических нервных оболочек, а также повышают цитотоксич-ность химиопрепарата in vivo [17].
Показано, что инкубирование культуры опухолевых клеток, экспрессирующих Pgp, в течение четырех часов с твердыми липидными наночастицами (стеариновая кислота и сурфактант: лецитин и полокса-мер 188) с паклитакселем, подвергнутых модификации ультразвуком с применением 2-гидроксипропил^-циклодекстриновой системы, приводило к повышению аккумуляции внутри клеток химиопрепарата в большей степени, чем при инкубации с
классическим ингибитором транспортера - верапамилом [18].
Установлена перспективность применения наночастиц на основе декстрана для доставки доксорубицина в клетки опухолей с множественной лекарственной устойчивостью [19].
Результаты приведенных экспериментов создают предпосылки для изучения принадлежности и других доступных растительных полисахаридов к ингибиторам Pgp.
Особого внимания заслуживает возможность применения некрахмальных полисахаридов растительного происхождения в комплексной терапии опухолей, поскольку наряду с потенциальным ингиби-рованием транспортера и повышением проникновения химиопрепаратов в опухолевые клетки, ряд полисахаридов способен оказывать собственное противоопухолевое действие. Так, выявлено, что растительные полисахариды снижают рост и метастази-рование бластом за счет индукции апоптоза в ткани [20]. Также показано, что масляная кислота, синтезирующаяся в кишечнике в процессе ферментации полисахаридов, способствует дифференцировке и апоптозу клеток карциномы толстой кишки, а также подавляет их пролиферацию, оказывая ан-тинеопластическое действие [21].
В эксперименте на мышах с карциномой Льюиса установлено повышение эффективности химиотерапии при совместном применении циклофосфана и поли-сахаридного комплекса корневищ аира болотного и его фракций. Выявлено, что наиболее выраженная противоопухолевая и антиметастатическая активность характерна для кислой фракции комплекса [22].
Показано, что механизм противоопухолевого эффекта пектиновых полисахаридов, содержащих Б-галактуроновую кислоту, обусловлен их способностью взаимодействовать со специфическими рецепторами на мембране макрофагов, что приводит к образованию цитокинов и фактора некроза опухолей [20]. Полисахариды, содержащие галактуронан, повышают экспрессию молекул главного комплекса гис-
REVIEW
тосовместимости на поверхности опухолевых клеток, индуцируя активацию иммунных клеток, принимающих участие в противораковой защите [23].
Выявлено, что полисахариды аира болотного при введении на фоне иммуно-депрессии, вызванной циклофосфаном, способствуют формированию специфического иммунного ответа по Т-типу, увеличивая активность клеток лимфоузлов по отношению к опухолевым клеткам [24].
Растительные полисахариды могут способствовать коррекции побочных эффектов цитостатиков. В эксперименте на мышах с карциномой Льюиса показано, что водорастворимые полисахариды мать-и-мачехи и аира болотного уменьшают гема-тотоксичность паклитаксела [25]. Полисахариды растительного происхождения могут быть эффективны для снижения гастро-токсичности противоопухолевых средств: противоязвенный эффект выявлен у фу-коиданов, хитозана, коллоидного комплекса висмут-пектина, низкоэтерифицирован-ного пектина [26-28]. Пектиновые полисахариды также рассматривают в качестве пребиотиков для коррекции дисбиоза в кишечнике, развивающегося на фоне приема цитостатиков [29].
Весьма интересна перспектива применения полисахаридов растительного происхождения для повышения эффективности нейропротекторной терапии, поскольку они не только могут увеличить проникновение нейропротекторов через гематоэнцефали-ческий барьер за счет потенциального ин-гибирования Pgp, но и обладают собственной нейропротекторной активностью, а также рядом фармакологических эффектов, которые могут дать дополнительный положительный результат в комплексном лечении патологий головного мозга.
Известно, что оксид азота (N0) в высоких концентрациях вызывает повреждение и гибель нейронов [30]. Сульфатиро-ванные полисахариды оказывают нейро-протекторный эффект за счет ингибирова-ния N0-синтазы [31]. Установлено, что фукоидан, выделенный из водоросли Lami-
REVIEW
naria japonica, в концентрации 125 мкг/мл уменьшает выделение оксида азота в клетках микроглии вследствие ингибирования фосфорилирования митогенактивируемой протеинкиназы и внеклеточной сигнал-регулируемой киназы [32]. В дозе 62,5 мкг/мл полисахарид снижает экспрессию поверхностного клеточного рецептора лейкоцитов CD11b, экспрессируемого гра-нулоцитами, естественными киллерами и макрофагами. Фукоидан оказывает протек-тивное действие в отношении пролиферации астроцитов через регуляцию индуци-бельной NO-синтазы [33].
На культурах клеток глии BV2 и глиомы линии С6, индуцированной провос-палительными цитокинами (фактором некроза опухолей а, у-интерфероном и интер-лейкином 1P), выявлен ингибирующий эффект фукоидана из бурой водоросли Fucus vesiculosis на синтез оксида азота [34].
Оксидативный стресс является важным звеном патогенеза многих неврологических заболеваний. В опытах in vitro и in vivo установлено антиоксидантное действие фукоидана из бурой водоросли Laminaria japonica [35]. Данный эффект полисахарид оказывает за счет блокады образования кислородных радикалов и увеличения уровней глутатионпероксидазы, супероксиддисмута-зы и малонового диальдегида [35]. Антиок-сидантная активность выявлена у полисахаридов ряда высших растений - рябины обыкновенной, зверобоя продырявленного, а также для каррагинанов [36].
Наличие у некрахмальных полисахаридов гиполипидемического, антикоагу-лянтного и антиишемического действия может оказать благоприятный эффект в комплексной терапии острого нарушения мозгового кровообращения.
Гиполипидемическое действие полисахаридов (хитозана, фукоиданов и др.) обусловлено тем, что они препятствуют всасыванию холестерина в кишечнике, повышают относительное содержание гидрофобных желчных кислот, которые сильнее гидрофильных ингибируют активность холестерин-7а-гидроксилазы, подавляют
синтез холестерина в печени под влиянием короткоцепочечных жирных кислот (про-пионовой, уксусной и масляной), образующихся при ферментации полисахаридов [37]. Кроме этого, хитозан способен образовывать ионные комплексы с жирами, в том числе с холестерином, и ингиби-ровать их абсорбцию и рециркуляцию из кишечника в печень [37].
Антикоагулянтный эффект выявлен у пектинов. Они изменяют характеристики фибриновой сети, которая становится более проницаемой, менее прочной при растяжении и легко лизируется [38].
Фукоиданы способны активировать образование сосудов и оказывать антиише-мическое действие. Связываясь с факторами роста фибробластов, они защищают их от протеолиза и способствуют неоангиогенезу [39]. Также высокомолекулярные фукоиданы индуцируют высвобождение глюкоза-миногликан-связанного стромального фактора-1, мобилизующего прогениторы стволовых клеток костного мозга, которые принимают участие в ангиогенезе [40].
Таким образом, представляется целесообразным оценить принадлежность некрахмальных растительных полисахаридов ряда растений (пижмы обыкновенной, мать-и-мачехи, аира болотного, бурой водоросли и др.), обладающих гастропротек-торым, гепатопротекторным, антиокси-дантным, мембранопротекторным [2628,41], а также противоопухолевым и ней-ропротекторым [34], эффектами на принадлежность к ингибиторам гликопротеи-на-Р. Выделение, модификация и создание лекарственных средств на основе растительных полисахаридов является перспективным направлением современной фармакологии. Исследование специфической активности некрахмальных растительных полисахаридов, в том числе их потенциальной способности ингибировать белок-транспортер гликопротеин-Р, позволит уточнить особенности их фармакокинети-ки и фармакодинамики, а в последующем оптимизировать фармакотерапию ряда заболеваний.
DOI: 10.23888/PAVLOVJ2018262305-316 REVIEW
Литература
1. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., и др. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализованной медицины: руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
2. Liu Z.H., Ma Y.L., He Y.P., et al. Tamoxifen reverses the multi-drug-resistance of an established human cholangiocarcinoma cell line in combined chemotherapeutics // Molecular Biology Reports. 2010. Vol. 14. P. 169-177. doi: 10.1007/s11033-010-0291-z
3. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В., и др. Экспрессия гликопротеина-Р в головном мозге крыс при окклюзии-реперфузии общей сонной артерии // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2015. Т. 23, №4. С. 44-50.
4. Lomovskaya O., Bostian K.A. Practical applications and feasibility of efflux pump inhibitors in the clinic - a vision for applied use // Biochemical Pharmacology. 2006. Vol. 71, №7. P. 910-918. doi:10.1016/j.bcp.2005.12.008
5. Darby R.A., Callaghan R., Mcmahon R.M. P-glycoprotein inhibition; the past, the present and the future // Current Drug Metabolism. 2011. Vol. 12, №8. P. 722-731. doi:10.2174/13892 0011798357006
6. Pusztai L., Wagner P., Ibrahim N., et al. Phase II study of tariquidar, a selective P-glyco-protein inhibitor, in patients with chemotherapy - resistant, advanced breast carcinoma // Cancer. 2005. Vol. 104, №4. P. 682-691. doi: 10.1002/cncr.21227
7. Srivalli K.M.R., Lakshmi P.K. Overview of P-glycoprotein inhibitors: a rational outlook // Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2012. Vol. 48, №3. P. 353-367. doi: 10.1590/ S1984-82502012000300002
8. Щулькин А.В., Попова Н.М., Черных ИВ. Оригинальные и воспроизведенные лекарственные препараты: современное состояние проблемы // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2016. Т. 4, №2. С. 30-35.
9. Енгалычева Е.Е., Якушева Е.Н., Сычев И.А., и др. Изучение гепатопротекторной активности полисахаридного комплекса цветков пижмы обыкновенной // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2015. Т. 23, №2. С. 50-55.
10.Зубов А.А. Использование препаратов из морских водорослей для профилактики и
лечения патологических состояний // Экология человека. 1998. №3. С. 27-31.
11.Poongavanam V., Haider N., Ecker G.F. Fingerprint-based in silico models for the prediction of P-glycoprotein substrates and inhibitors // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2012. Vol. 20, №18. P. 5388-5395. doi:10.1016/j. bmc.2012.03.045
12.Carrigos M., Mir L.M., Orlowski S. Competitive and non-competitive inhibition of the multidrug-resistance-associated P-glycoprotein ATPase // European Journal of Biochemistry. 1997. Vol. 244, №2. P. 664-673. doi:10.1124/mol.62.6.1288
13.Fenivesi F., Fenivesi E., Szente L., et al. P-glycoprotein inhibition by membrane cholesterol modulation // European Journal of Pharmaceutical Science. 2008. Vol. 34, №4-5. P. 236-242. doi:10.1016/j.ejps.2008.04.005
14.Cheng J.W., Zhang L.J., Hou Y.Q., et al. Association between MDR1 C3435T polymorphism and refractory epilepsy in the Chinese population: A systematic review and meta-analysis // Epilepsy Behavior. 2014. Vol. 36. P. 173-179. doi:10.1016/j.yebeh.2014.05.007
15.Angelini A., Febbo C.D., Ciofani G., et al. Inhibition of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by unfractionated heparin: a new potential chemosensitizer for cancer therapy // Cancer Biology & Therapy. 2005. Vol. 4, №3. P. 313-317. doi:10.4161/cbt.4.3.1503
16.Cruz-Morales S., Castaneda-Gomez J., Rosas-Ramirez D., et al. Resin glycosides from Ipo-moea alba seeds as potential chemosensitizers in breast carcinoma cells // Journal of Natural Products. 2016. Vol. 79, №12. P. 3093-3104. doi:10.1021/acs.jnatprod.6b00782
17.Slomiany M.G., Grass G.D., Robertson A.D., et al. Hyaluronan, CD44, and emmprin regulate lactate efflux and membrane localization of monocarboxylate transporters in human breast carcinoma cells // Cell, Tumor, and Stem Cell Biology. 2009. Vol. 69, №4. P. 1293-1301. doi: 10.1158/0008-5472
18.Baek J.S., Cho C.W. 2-Hydroxy-propyl-yS-cyclodextrin-modified SLN of paclitaxel for overcoming P-glycoprotein function in multi-drug-resistant breast cancer cells // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2013. Vol. 65, №1. P. 72-78.
19.Kobayashi E., Iyer A.K., Hornicek F.J., et al. Lipid-functionalized dextran nanosystems to overcome multidrug resistance in cancer: a pi-
REVIEW
lot study // Clinical Orthopaedics and Related Research. 2013. Vol. 471, №3. P. 915-925.
20.Niu Y.C., Liu J.C., Zhao X.M., et al. A low molecular weight polysaccharide isolated from Agaricus Blazei suppresses tumor growth and angiogenesis in vivo // Oncology Reports. 2009. Vol. 21, №1. Р. 145-152.
21.Hague A., Elder D.J.E., Hicks D.J., et al. Apoptosis in colorectal tumor-cells. Induction by the short-chain fatty-acids butyrate, propionate and acetate and by the bile-salt deoxycholate // International Journal of Cancer. 1995. Vol. 60. P. 400-406.
22.Сафонова Е.А., Гурьев А.М., Разина Т.Г., и др. Повышение эффективности химиотерапии с помощью фармакологически активных фракций, выделенных из полисахарид-ного комплекса аира болотного (Acorus calamus L.) // Российский биотерапевтический журнал. 2012. Т. 11, №4. С. 55-58.
23.Iguchi C., Nio Y., Takeda T., et al. Plant polysaccharide PSK: cytostatic effects on growth and invasion; modulating effect on the expression of HLA and adhesion molecules on human gastric and colonic tumor cell surface // Anticancer research. 2001. Vol. 21. P. 1007-1013.
24.Лопатина Т.А., Гурьев А.М., Разина Т.Г., и др. Действие водорастворимых полисахаридов аира болотного на функциональную активность лимфоузлов в условиях цито-статической терапии перевиваемой опухоли // Сибирский онкологический журнал. 2006. №3. C. 59-63.
25.Сафонова Е.А., Разина Т.Г., Зуева Е.П., и др. Перспективы использования полисахаридов растений в комплексной терапии злокачественных опухолей // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012. Т. 75, №9. С. 42-47.
26.Yamamoto Y., Suzuki T., Hirano M., et al. Effect of fucoidan and fucoidan containing tea on gastric ulcer and non-ulcer dyspepsia // The Japanese Journal of Pharmacology. 2000. Vol. 28. P. 63-70.
27.Ito M., Ban A., Ishihara M. Anti-ulcer effects of chitin and chitosan, healty foods in rats // The Japanese Journal of Pharmacology. 2000. Vol. 82. P. 218-225.
28.Katayama H., Nishimura T., Ochi S., et al. Sustained release liquid preparation using sodium alginate for eradication of Helicobacter pylori // Biological and Pharmaceutical Bulletin. 1999. Vol. 22. P. 55-60.
29.Gibson G.R., Roberfroid M.B. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics // Nutrition Journal. 1995. Vol. 125, №6. Р. 1401-1412.
30.Block ML., Zecca L., Hong J.S. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms // Nature Reviews Neuroscience. 2007. Vol. 8, №1. Р. 57-69.
31.Беседнова Н.Н., Сомова Л.М., Гуляев С.А., и др. Нейропротекторные эффекты сульфа-тированных полисахаридов из морских водорослей // Вестник РАМН. 2013. Т. 68, №5. С. 52-59.
32.Cui Y.Q., Zhang L.J., Zhang T., et al. Inhibitory effect of fucoidan on nitrit oxide production in lipopolysaccharide-activated primary micro-glia // Clinical And Experimental Pharmacology And Physiology. 2010. №37. Р. 422-428.
33.Lee H.R., Do H., Lee S.R., et al. Effects of fucoidan on neuronal œll proliferation assotiation with NO production through the iNOS pathway // Journal of Food Science and Nutrition. 2007. Vol. 12. Р. 74-78.
34.Do H., Pyo S., Sohn E.H. Suppression of iNOS expression by fucoidan is mediated by regulation of p38 MAPK, JAK/STAT, AP-1 and IFR-1, and dependents on up-regulation of scavenger receptor B1 expression in TNF-a and IFN-y-stimulated C6 glioma cells // Journal of Nutritional Biochemistry. 2010. Vol. 21, №8. Р. 671-679.
35.Luo D., Zhang Q., Wang H., et al. Fucoidan protects against dopaminergic neuron death in vivo and in vitro // European Journal of Pharmacology. 2009. Vol. 617, №13. P. 33-40.
36.3лобин А.А., Мартинсон Е.А., Овечкина И.А., и др. Состав и свойства пектиновых полисахаридов зверобоя продырявленного Hypericum perforatum L. // Химия растительного сырья. 2011. №1. С. 33-38.
37.Крыжановский С.П., Богданович Л.Н., Бе-седнова Н.Н., и др. Гиполипидемические и противовоспалительные эффекты полисахаридов морских бурых водорослей у пациентов с дислипидемией // Фундаментальные исследования. 2014. №10. С. 93-100.
38.Huang R., Du Y., Yang J., et al. Influence of functional groups on the in vitro anticoagulant activity of chitosan sulfate // Carbohydrate Research. 2003. Vol. 338. P. 483-489.
39.Matou S., Helley D., Chabut D., et al. Effect of fucoidan on fibroblast growth factor-2-induced angiogenesis in vitro // Thrombosis Research.
2002. Vol. 106. P. 213-221.
40.Millet J., Jouault C.S., Mauray S., et al. Antithrombotic and anticoagulant activities of a low molecular weight fucoidan // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 1999. Vol. 81. P. 391-395.
41. Якушева Е.Н., Енгалычева Е.Е., Сычев И.А., Щулькин А.В. Изучение фармакологической активности полисахаридного комплекса цветков пижмы обыкновенной // Фундаментальные исследования. 2015. №7-5. С. 1070-1074.
References
1. Kukes VG, Grachev SV, Sychev DA, et al. Metabolizm lekarstvennykh sredstv. Nauchnye osnovy personalizovannoy meditsiny: rukovodstvo dlya vrachey. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. (In Russ).
2. Liu ZH, Ma YL, He YP, et al. Tamoxifen reverses the multi-drug-resistance of an established human cholangiocarcinoma cell line in combined chemotherapeutics. Molecular Biology Reports. 2010;14:169-77. doi:10.1007/s11033-010-0291-z
3. Yakusheva EN, Chernykh IV, Shchulkin AV, et al. P-glycoprotein expression in brain during ischemia-reperfusion. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2015;23(4):44-50. (In Russ).
4. Lomovskaya O, Bostian KA. Practical applications and feasibility of efflux pump inhibitors in the clinic - a vision for applied use. Biochemical Pharmacology. 2006;71(7):910-8. doi:10.1016/j.bcp.2005.12.008
5. Darby RA, Callaghan R, Mcmahon RM. P-glycoprotein inhibition; the past, the present and the future. Current Drug Metabolism. 2011;12(8): 722-31. doi: 10.2174/138920011798357006
6. Pusztai L, Wagner P, Ibrahim N, et al. Phase II study of tariquidar, a selective P-glycoprotein inhibitor, in patients with chemotherapy-resistant, advanced breast carcinoma. Cancer. 2005;104(4):682-91. doi:10.1002/cncr.21227
7. Srivalli KMR, Lakshmi PK. Overview of P-gly-coprotein inhibitors: a rational outlook. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2012;48(3): 353-67. doi:10.1590/S198482502012000300002
8. Shchulkin AV, Popova NM, Chernykh IV. The original and generic drugs: current state of the problem. Science of Young (Eruditio Juvenium). 2016;2:30-5. (In Russ).
9. Engalycheva EE, Yakusheva EN, Sychev IA, et al. Study of hepatoprotective activity of
REVIEW
flowers tansy polysaccharide complex I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2015;23(2):50-5. (In Russ).
10.Zubov AA. Ispol'zovaniye preparatov iz mors-kikh vodorosley dlya profilaktiki i lecheniya patologicheskikh sostoyaniy. Ekologiya chelo-veka. 1998;3:27-31. (In Russ).
11.Poongavanam V, Haider N, Ecker GF. Fingerprint-based in silico models for the prediction of P-glycoprotein substrates and inhibitors. Bio-organic&Medicinal Chemistry. 2012;20(18): 5388-95. doi: 10.1016/j.bmc.2012.03.045
12.Carrigos M, Mir LM, Orlowski S. Competitive and Non-Competitive Inhibition of the Multidrug-Resistance-Associated P-glycoprotein ATPase. European Journal of Biochemistry. 1997;244(2): 664-73. doi: 10.1124/mol.62.6.1288
13.Fenivesi F, Fenivesi E, Szente L, et al. P-glyco-protein inhibition by membrane cholesterol modulation. European Journal of Pharmaceutical Science. 2008;34(4-5):236-42. doi:10.1016/ j.ejps.2008.04.005
14.Cheng JW, Zhang LJ, Hou YQ, et al. Association between MDR1 C3435T polymorphism and refractory epilepsy in the Chinese population: A systematic review and meta-analysis. Epilepsy Behavior. 2014;36:173-9. doi:10.1016/ j.yebeh.2014.05.007
15.Angelini A, Febbo CD, Ciofani G, et al. Inhibition of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance by unfractionated heparin: a new potential chemosensitizer for cancer therapy. Cancer Biology & Therapy. 2005;4(3):313-17. doi:10.4161/cbt.4.3.1503
16.Cruz-Morales S, Castaneda-Gomez J, Rosas-Ramirez D, et al. Resin Glycosides from Ipo-moea alba Seeds as Potential Chemo-sensi-tizers in Breast Carcinoma Cells. Journal of Natural Products. 2016;79(12):3093-104. doi: 10.1021/acs.jnatprod.6b00782
17.Slomiany MG, Grass GD, Robertson AD, et al. Hyaluronan, CD44, and Emmprin Regulate Lactate Efflux and Membrane Localization of Monocarboxylate Transporters in Human Breast Carcinoma Cells. Cell, Tumor, and Stem Cell Biology. 2009;69(4):1293-301. doi: 10.1158/0008-5472
18.Baek JS, Cho CW. 2-Hydroxypropyl -ß-cyclo-dextrin-modified SLN of paclitaxel for overcoming P-glycoprotein function in multi-drug-resistant breast cancer cells. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2013;65(1):72-8. doi: 10.1111/j.2042-7158. 2012.01578.x
REVIEW
19.Kobayashi E, Iyer AK, Hornicek FJ, et al. Li-pid-functionalized Dextran Nanosystems to Overcome Multidrug Resistance in Cancer: A Pilot Study. Clinical Orthopaedics and Related Research. 2013;471(3):915-25. doi:10.1007/ s11999-012-2610-2
20.Niu YC, Liu JC, Zhao XM, et al. A low molecular weight polysaccharide isolated from Agaricus Blazei suppresses tumor growth and angiogenesis in vivo. Oncology Reports. 2009; 21(1): 145-52. doi:10.3892/or_00000201
21.Hague A, Elder DJE, Hicks DJ, et al. Apopto-sis in colorectal tumor-cells. Induction by the short-chain fatty-acids butyrate, propionate and acetate and by the bile-salt deoxycholate. International Journal of Cancer. 1995;60:400-6. doi: 10.1002/ijc.2910600322
22.Safonova EA, Guriev AM, Razina TG, et al. Increase of chemotherapy efficiency by means of fractions isolated from polysaccharides complex Acorus Calamus L. Rossiyskiy bioterapev-ticheskiy zhurnal. 2012; 11(4):55-8. (In Russ).
23.Iguchi C, Nio Y, Takeda T, et al. Plant poly-saccharide PSK: cytostatic effects on growth and invasion; modulating effect on the expression of HLA and adhesion molecules on human gastric and colonic tumor cell surface. Anticancer research. 2001;21:1007-13.
24.Lopatina KA, Guryev AM, Razina TG, et al. Influence of polysaccharides from acorus calamus rizomes on functional activity of mu-rine limphnode cells after experimental tumor chemotherapy. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. 2006;3:59-63. (In Russ).
25.Safonova EA, Razina TG, Zueva EP, et al. Prospects for the use of plant polysaccharides in complex treatment of malignant tumors. Experimental and Clinical Pharmacology. 2012; 75(9):42-7. (In Russ).
26. Yamamoto Y, Suzuki T, Hirano M, et al. Effect of fucoidan and fucoidan containing tea on gastric ulcer and non-ulcer dyspepsia. The Japanese Journal of Pharmacology. 2000;28:63-70.
27.Ito M, Ban A, Ishihara M. Anti-ulcer effects of chitin and chitosan, healty foods in rats. The Japanese Journal of Pharmacology. 2000;82: 218-25. doi: 10.1254/jjp.82.218
28.Katayama H, Nishimura T, Ochi S, et al. Sustained release liquid preparation using sodium alginate for eradication of Helicobacter pylori. Biological and Pharmaceutical Bulletin. 1999; 22:55-60. doi:10.1254/jjp.82.218
29.Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. Nutrition Journal. 1995;125(6): 1401-2. doi:10.1093/jn/ 125.6.1401
30.Block ML, Zecca L, Hong JS. Microglia-mediated neurotoxicity: uncovering the molecular mechanisms. Nature Reviews Neuroscience. 2007;8(1):57-69. doi:10.1038/nrn2038
31.Besednova NN, Somova LM, Gulyaev SA, et al. Neuroprotective effects of sulfated polysaccharides from seaweed. Vestnik rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk. 2013;68(5):52-9. (In Russ).
32.Cui YQ, Zhang LJ, Zhang T, et al. Inhibitory effect of fucoidan on nitrit oxide production in lipopolysaccharide-activated primary micro-glia. Clinical And Experimental Pharmacology And Physiology. 2010;37:422-8. doi:10.1111/ j.1440-1681.2009.05314.x
33. Lee HR, Do H, Lee SR, et al. Effects of fucoidan on neuronal cell proliferation asso-tiation with NO production through the iNOS pathway. Journal of Food Science and Nutrition. 2007;12:74-8. doi:10.3746/jfn.2007.12.2.074
34.Do H, Pyo S, Sohn EH. Suppression of iNOS expression by fucoidan is mediated by regulation of p38 MAPK, JAK/STAT, AP-1 and IFR-1, and dependents on up-regulation of scavenger receptor B1 expression in TNF-a and IFN-y-stimulated C6 glioma cells. Journal of Nutritional Biochemistry. 2010;21(8):671-9. doi:10.1016/j.jnutbio.2009.03.013
35.Luo D, Zhang Q, Wang H., et al. Fucoidan protects against dopaminergic neuron death in vivo and in vitro. European Journal of Pharmacology. 2009;617(13):33-40. doi: 10.1016/j. ejphar.2009.06.015
36.Zlobin AA, Martinson YA, Ovechkina IA, et al. Sostav i svoystva pektinovykh polisakha-ridov zveroboya prodyryavlennogo Hypericum perforatum L. Khimiya rastitel'nogo syr'ya. 2011;1:33-8. (In Russ).
37. Kryzhanovsky SP, Bogdanovich LN, Besednova NN, et al. Hypolipidemic AND antiinflam-matory effects of polysaccharides marine brown kelps in patients with dyslipidemia. Fundamental research. 2014;10:93-100. (In Russ).
38. Huang R, Du Y, Yang J, et al. Influence of functional groups on the in vitro anticoagulant activity of chitosan sulfate. Carbohydrate Research. 2003;338:483-9. doi: 10.1055/s-0031-1299848
39.Matou S, Helley D, Chabut D, et al. Effect of fucoidan on fibroblast growth factor-2-induced angiogenesis in vitro. Thrombosis Research. 2002; 106:213-21. doi:10.1016/S0049-3848 (02)00136-6
40.Millet J, Jouault CS, Mauray S, et al. Antithrombotic and anticoagulant activities of a
REVIEW
low molecular weight fucoidan. Journal of Thrombosis andHaemostasis. 1999;81:391-5.
41. Yakusheva EN, Engalycheva EE, Sychev IA, Shchulkin AV. Pharmacological evaluation pol-ysaccharide complex flowers tansy. Fundamental research. 2015;2(4):45-54. (In Russ).
Дополнительная информация [Additional Info]
Источник финансирования. Работа поддержана грантом Российского фонда фундаментальных исследований № 18-315-00159 мол_а [Financial support. The work is supported by the grant of the Russian Foundation for Basic Research № 18-315-00159 mol_a.]
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, о которых необходимо сообщить, в связи с публикацией данной статьи. [Conflict of interests. The authors declare no actual and potential conflict of interests which should be stated in connection with publication of the article.]
Участие авторов. Черных И.В. - концепция, сбор и перевод материала, написание текста. Щулькин А.В. -концепция, написание текста. Кириченко Е.Е., Котлярова А.А. - сбор и перевод материала. Попова Н.М. -сбор и перевод материала, написание текста. Якушева Е.Н. - концепция, написание текста, редактирование. [Participation of authors. I.V Chernykh - concept, collection and translation of material, writing the text. A.V Shchulkin - concept, writing the text. E.E. Kirichenko, A.A. Kotlyarova - collection and translation of material. N.M. Popova - collection and translation of material, writing the text. E.N. Yakusheva - concept, text writing, editing.]
Информация об авторах [Authors Info]
Черных Иван Владимирович - к.б.н., ассистент кафедры общей и фармацевтической химии ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия. [Ivan V. Chernykh - PhD in Biological sciences, Assistant of the Department of General Chemistry and Pharmachemistry, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia.] SPIN 5238-6165,
ORCID ID 0000-0002-5618-7607, Researcher ID R-1389-2017.
Кириченко Екатерина Евгеньевна - к.б.н., ассистент кафедры общей и фармацевтической химии ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия. [Ekarina E. Kirichenko - PhD in Biological sciences, Assistant of the Department of General Chemistry and Pharmachemistry, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia.] SPIN 1895-6145,
ORCID ID 0000-0002-5950-7952, Researcher ID K-8040-2018.
Щулькин Алексей Владимирович - к.м.н., доцент кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия. [Aleksey V. Shchulkin - MD, PhD, Assistant Professor of Pharmacology Department with Course of Pharmacy of Continuing Professional Education Faculty, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia.] SPIN 2754-1702,
ORCID ID 0000-0003-1688-0017, Researcher ID N-9143-2016.
REVIEW
*Попова Наталья Михайловна - к.м.н., старший преподаватель кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия. [Natalia M. Popova - MD, PhD, Senior Teacher of Pharmacology Department with Course of Pharmacy of Continuing Professional Education Faculty, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia.] SPIN 7553-9852,
ORCID ID 0000-0002-5166-8372, Researcher ID B-1130-2016. E-mail: p34-66@yandex.ru
Котлярова Анна Анатольевна - ассистент кафедры фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия. [Anna A. Kotlyarova - Assistant of Pharmacology Department with Course of Pharmacy of Continuing Professional Education Faculty, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia.] SPIN 9353-0139,
ORCID ID 0000-0002-0676-7558, Researcher ID K-7882-2018.
Якушева Елена Николаевна - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой фармакологии с курсом фармации ФДПО ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия. [Elena N. Yakusheva - MD, Grand PhD, Professor, Head of Pharmacology Department with Course of Pharmacy of Continuing Professional Education Faculty, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia.]
SPIN 2865-3080,
ORCID ID 0000-0001-6887-4888, Researcher ID T-6343-2017.
Цитировать: Черных И.В., Кириченко Е.Е., Щулькин А.В., Попова Н.М., Котлярова А.А., Якушева Е.Н. Возможности применения некрахмальных полисахаридов растительного происхождения в клинической практике // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2018. Т. 26, №2. С. 305-316. doi: 10.23888/PAVLOVJ2018262305-316.
To cite this article: Chernykh IV, Kirichenko EE, Shchulkin AV, Popova NM, Kotlyarova AA, Yakusheva EN. Possibilities of use of plant derived non-starch polysaccharides in clinical practice. I.P. Pavlov Medical Biological Herald. 2018;26(2):305-16. doi: 10.23888/PAVL0VJ2018262305-316.
Поступила/Received: 10.04.2018 Принята в печать/Accepted: 31.05.2018
