CC BY
99
ОБЗОРЫ НАУЧНОЙ литературы
Статья поступила в редакцию 21.04.2015 г.
Иноземцева А.А., Барбараш О.Л.
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний»,
г. Кемерово
ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ
ПОЛИМОРФИЗМОВ ЛИПИДНЫХ НАРУШЕНИЙ
ДЛЯ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ Сердца
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в настоящее время является основной причиной смертности трудоспособного населения в индустриально развитых странах, в том числе и в России. Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в диагностике и лечении пациентов с инфарктом миокарда, смертность от него остается на недопустимо высоком уровне. Именно с этим связаны поиски новых предикторов развития инфаркта миокарда. В последнее время все большее внимание уделяется факторам наследственной предрасположенности - генетическим маркерам - однонуклеотидным полиморфизмам (ОНП) различных генов, ассоциированных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В статье приведен обзор имеющихся данных о некоторых генетических полиморфизмах нарушений липидного обмена, в частности, АРОА1, АРОА5, АРОЕ, СЕТР, LPL. Показана перспективность данного направления. Однако, накопленные знания крайне противоречивы и требуют систематизации и продолжения исследовательских работ, включая многоцентровые исследования.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца; инфаркт миокарда; генетический полиморфизм; прогноз; липидный обмен.
Inozemtseva A.A., Barbarash O.L.
Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo
POSSIBILITIES OF APPLICATION OF GENETIC POLYMORPHISMS OF LIPID DISORDERS
FOR ESTIMATION OF CORONARY ARTERY DISEASE'S SEVERITY
Coronary artery disease (CAD) is currently a major mortality cause in able-bodied population in industrialized countries including Russia. Despite the success achieved in the recent decades in diagnostics and treatment of myocardial infarction patients, mortality from it remains unacceptably high. Exactly this explains the search for new markers of myocardial infarction development. Recently increasing attention is paid to the factors of inherited predisposition - genetic markers - single nucleotide polymorphisms (SNP) of various genes associated with cardiovascular diseases. The article provides a review of the available data on some genetic polymorphisms of lipid metabolic disorders, in particular АРОА1, АРОА5, АРОЕ, СЕТР, LPL. The perspective of this area is shown. However the accumulated knowledge is highly controversial and requires systematization and continuation of researches including multicenter studies.
Key words: coronary artery disease; myocardial infarction; genetic polymorphism; prognosis; lipid metabolism.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) в настоящее время остается основной причиной смертности трудоспособного населения во всех развитых странах.
Несмотря на активное изучение патогенеза острого коронарного синдрома (ОКС), вопрос о механизмах его развития и предикторов неблагоприятного течения остается актуальным.
Воспаление является центральным звеном всех стадий атеросклероза, а развитие инфаркта миокарда — классический пример асептической воспалительной реакции, развивающейся вслед за развитием некроза [5]. При анализе накопленных в течение последних десятилетий знаний показана существенная роль ряда цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10), С-реактивного белка (С-РБ), фактора некроза опухоли а (ФНО-а) в прогрессировании атеросклероза и процессах дестабилизации бляшки, в оценке риска развития ОКС и, в частности, инфаркта миокар-
Корреспонденцию адресовать:
ИНОЗЕМЦЕВА Анастасия Анатольевна,
650002, г. Кемерово, ул. Сосновый бульвар, д. 6, ФГБНУ НИИ КПССЗ.
Тел.:+7-905-969-95-11.
E-mail: nastya060988@yandex.ru
да с подъемом сегмента ST (ИМпБТ), внезапной сердечной смерти [6-9, 15, 16, 27].
Однако, все биомаркеры имеют один существенный недостаток — влияние на их концентрацию множества факторов, таких как применяемая терапия и наличие сопутствующей патологии. Показатели всех биомаркеров крови достаточно динамичны, поэтому очень важны адекватные сроки определения их концентраций.
Для «идеального» маркера любого заболевания, в т.ч. и ИМпST, характерны, во-первых, высокие чувствительность и специфичность, во-вторых, стабильность во времени, в третьих, его предиктивная способность, т.е. появление маркера в крови еще до развития заболевания. Именно с этих позиций приоритетными являются генетические маркеры.
Активное их изучение началось в 2003 году и, безусловно, связано с расшифровкой генома человека. Тогда же было впервые заявлено об однонуклеотидных генетических полиморфизмах (ОНП) — индивидуальных особенностях структуры генома. Следствием такого генетического полиморфизма являются белки с разной функциональной активностью. Исследуя молекулярную структуру полиморфных локусов, в том числе и ОНП, можно получить информацию об уникальных молекулярных особенностях каждого человека.
в Кузбассе
Medicine
in Kuzbass
T. 14 № 2 2015
17
ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ
ЛИПИДНЫХ НАРУШЕНИЙ ДЛЯ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
Таким образом, выделение главных звеньев патогенеза того или иного мультифакториального заболевания (МФЗ), а затем и существующих ОНП, позволит сформулировать «неблагоприятные» ОНП, наличие которых ухудшает прогноз при исследуемом МФЗ.
В основе развития ИБС, прежде всего, лежит атеросклероз коронарных артерий. Соответственно, выделив ключевые моменты патогенеза атеросклероза и исследовав генетическую структуру связанных с ним белков, можно выделить определенные ОНП, влияющие на тяжесть течения и прогноз ИБС.
На данный момент известно более 150 генов, полиморфные варианты которых связаны с предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ). Стоит отметить, что наличие генов-кандидатов ССЗ и наследственный фактор риска — два совершенно разных понятия. У лиц с отягощенным наследственным анамнезом по ССЗ далеко не всегда имеются «неблагоприятные» генотипы [25].
В 1991 г. Виктором Дзау и Евгением Браунваль-дом была предложена концепция сердечно-сосудистого континуума — гипотеза, в рамках которой ССЗ рассматриваются как цепь событий, вызываемых различными факторами риска, связанными или не связанными между собой, прогрессирующими через различные физиологические пути и приводящими к конечной стадии заболевания. Составляющими сердечно-сосудистого континуума являются: гипертоническая болезнь (ГБ), ИБС, ожирение, сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия, метаболический синдром и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Впервые появляется понятие о синтропии сердечно-сосудистого континуума — сочетании двух и более патологических состояний у одного индивидуума, встречающихся у его родственников чаще, чем в популяции, а также патологических состояний, которые имеют общий патогенез. Таким образом, актуальным становится вопрос о выделении не просто генов-кандидатов того или иного заболевания, а выделение генов синтропии сердечно-сосудистого континуума.
В исследовании В.П. Пузырева с соавторами [13] была предпринята попытка систематизации накопленных знаний о генах-кандидатах ССЗ с использованием базы данных HuGENet, были выделены 16 генов синтропии ССЗ, в т.ч. гены АРО А1, АРО Е, СЕТР и LPL. Только для них были обнаружены ассоциации со всеми семью формами патологии, составляющими синтропию сердечно-сосудистого континуума. В связи с этим, исследование этих генов является приоритетным.
Следует также учесть, что в основе нарушений метаболизма липидов чаще всего лежат структурные и функциональные изменения аполипопротеинов, контролируемые генетическими факторами. Именно поэтому, на наш взгляд, важен анализ полиморфизмов генов липидных нарушений.
Аполипопротеин А1 (апоА1) — это белок крови, который участвует в транспорте холестерина и триглицеридов (ТГ), способствуя обратному переносу холестерина из стенок сосудов в печень, он является основным белком липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которые препятствуют образованию атеросклеротических бляшек в артериях. При его дефиците количество ЛПВП снижается. Кроме того, ЛПВП-3 могут поглощать лишний холестерин непосредственно из клеток. В этом случае белок апоА1, входящий в состав ЛПВП-3, связывается с белком-рецептором мембраны клетки, и липопротеин поглощается ею путем эндоцитоза, насыщается холестерином, превращается в ЛПВП-2, а затем вновь секретиру-ется, направляясь кровотоком в печень.
Считается, что уровень ЛПВП и вероятность возникновения атеросклероза находятся в обратной зависимости. Одной из основных функций апоА1 является активация лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) — ключевого фермента системы обратного транспорта холестерина. Также апоА1 участвует в стабилизации мицеллярных и глобулярных частиц липопротеинов в крови. Снижение активности ЛХАТ ведет к снижению содержания ЛПВП, что является неблагоприятным фактором для развития атеросклероза. В ряде исследований доказана связь между уровнем апоА1 и развитием ССЗ. Так, H.Th. May с соавторами [24] доказали, что наличие высокого риска ССЗ ассоциируется с низким уровнем апоА1. В многоцентровом исследовании FIELD, изучавшем воздействие фенофибрата на сосудистые осложнения у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа [32], было доказано, что низкий уровень апоА1 и ЛПВП связан с развитием инсулинорезистентности, которая является мощным фактором риска ССЗ и, в частности, инфаркта миокарда.
В исследовании R. Boriana et al. [18], при изучении влияния структурных изменений молекулы апоА1 на изменения липидного спектра и развитие ИБС, найдено, что измененная молекула апоА1 («des-Q243» АРОА1) ассоциируется с наличием ангиографически подтвержденной ИБС, а также с повышением уровня тропонина I, что указывает на остроту ишемических изменений.
АРОА1 ген, включающий 1895 пар нуклеотидов, локализован в хромосомном районе 11q23-q24 (116211677—116213571) и содержит значительное число однонуклеотидных полиморфизмов. Наиболее исследованным и доказавшим свою связь с изменениями липидного спектра является полиморфизм -75G>A rs 670. Однако, накопленные знания о нем являются крайне противоречивыми. С одной стороны, в исследовании Kuo-Liong Chien et al. [23], при оценке уровня ТГ и ЛПВП в зависимости от различных генотипов в кластере генов АРОА1/С3/А4/А5 у 823 жителей Тайваня, доказано, что генотип А/А гена АРОА1 -75G>A является более благоприятным и связан с
Сведения об авторах:
ИНОЗЕМЦЕВА Анастасия Анатольевна, аспирант, ФГБНУ НИИ КПССЗ, г. Кемерово, Россия. E-mail: nastya060988@yandex.ru БАРБАРАШ Ольга Леонидовна, доктор мед. наук, профессор, директор, ФГБНУ НИИ КПССЗ, г.Кемерово, Россия.
18
T. 14 № 2 2015 MediciinnLass
ОБЗОРЫ НАУЧНОЙ литературы
низким соотношением ТГ/ЛПВП по сравнению с генотипом G/G. С другой стороны, при анализе влияния полиморфизмов на клиническую составляющую у пациентов с нестабильной стенокардией и отягощенным семейным анамнезом в исследовании, Ф.М. Бек-метовой с соавторами [1] найдено, что наличие аллели А -75G>A полиморфизма гена АРОА1 и е4 полиморфизма гена АРОЕ связано с семейным анамнезом ИБС и более высокой частотой хирургических реваскуляризаций, а в исследовании Н.В. Орловой с соавторами [12], при изучении генетической обусловленности АГ, наличие аллели А гена АРОА1 коррелировало с развитием ИБС и наличием АГ. В исследовании В.В. Мирошниковой с соавторами [11] на 406 жителях Санкт-Петербурга полиморфизм -75 G>A вообще не показал достоверной корреляции с концентрацией ЛПВП в плазме крови.
Аполипопротеин А5 (апоА5) входит в состав белковой части липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Функция апоА5 до настоящего времени точно не известна и активно изучается. Предполагается, что этот белок необходим для транспорта триглицеридов внутри клетки. Концентрация апоА5 в плазме крови ассоциирована с уровнем в ней ТГ, повышение которого является одним из основных факторов риска развития атеросклероза и ИБС. В исследовании O’Brien et al. [26] у лиц с нормолипидемией была выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем триглицеридов и белка апоА5 и положительная — между уровнем апоА5 и концентрацией ЛПВП. Такую связь можно объяснить тем, что апоА5 усиливает липолиз богатых ТГ частиц путем активации липопротеинлипазы, увеличивает захват печенью ремнантов липопротеинов и снижает продукцию ЛПОНП печенью. Однако, наличие данных о существовании прямой, а не обратной, связи между концентрацией ТГ и апоА5 указывает на недостаток знаний о механизме, посредством которого апоА5 влияет на регуляцию обмена липидов.
Ген АРОА5, в отличие от других генов, экспрессируется только в печени. Описано более десяти различных полиморфизмов гена. Наиболее изученными и доказавшими свою связь с изменениями липидного состава крови, а также с влиянием на клинический аспект, являются два варианта: -1131 Т>С и S19W.
Полиморфизм -1131 Т>С связан с изменениями в регуляторной области гена АРОА5, которые приводят к нарушению процесса трансляции и снижению уровня апоА5 в плазме крови.
В исследовании Yin Rui-Xing [34] на 1030 испытуемых без диагностированного атеросклероза, сахарного диабета и ИБС было достоверно найдено, что наличие аллели -1131С АРОА5 ассоциируется с более высоким уровнем ТГ и значительным снижением уровня ЛПВП. В метаанализе 37 исследова-
ний с участием 37859 человек, проведенном Tongfeng Zhao et al. [31], были подтверждены те же связи.
В исследовании Ding Yan et al. [20], в которое вошли 229 человек с ИБС, показана связь между наличием полиморфизма -1131 Т>С минорной аллели АРОА5 и развитием ОКС.
В исследовании Shou W. et al. [29] с участием 3222 испытуемых найдено, что аллель С ОНП rs 226678 гена АРОА5 ассоциируется с повышенным уровнем ТГ крови и высоким риском развития ИБС.
Исследования комбинаций нескольких ОНП показывают более тесную взаимосвязь с изменениями липидного спектра, чем какой-либо ОНП отдельно. Так, в исследовании Yin Rui-Xing et al. [34] на 1030 мужчинах и женщинах было доказано, что носители гап-лотипа G-G-T-C-G (в последовательности АРОА5 ^553G>T, APOA5 c.457G>A, APOA5 -1131T>C, APOC3 3238C>G, APOA1 -75bp G>A) имеют более высокий уровень ЛПВП и апоА1 в крови и, соответственно, более благоприятный прогноз, тогда как носители гаплотипа G-G-C-G-G имеют высокие концентрации ОХС, ТГ и апоВ, что связано с прогрессированием атеросклероза и развитием ИБС и ИМ. При изучении влияния 4 ОНП гена АРОА5 (rs662799, rs3135506, rs2075291, rs2266788) на показатели липидного спектра в исследовании Shuyuan Li et al. [30] у 1174 жителей Восточной Азии было выявлено, что носители rs662799-C, rs3135506-C, rs2075291-T, rs2266788-C аллелей гена APOA5 имеют более высокий уровень ТГ крови.
В исследовании Seongwon Cha et al.[28] на 2949 корейцах было найдено, что гаплотип С-G-G и G-G-A ОНП rs662799, rs651821, rs6589566 соответственно связаны с повышенным уровнем ТГ крови и высоким риском развития метаболического синдрома.
Аполипопротеин Е (апоЕ) представляет собой белок, состоящий из 299 аминокислот. Одна из функций апоЕ — направление остатков хиломикронов в печень через Е-рецепторы, т.е. он является лигандом для рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) клеток печени. Белок апоЕ также участвует в процессе откачки избытков холестерина из клеток печени, макрофагов и клеток нервной системы. При «аварийной» откачке печень синтезирует особые липопротеины очень низкой плотности, обогащенные апоЕ и эфирами холестерина, а также частицы ЛПВП, основным белком которых при этом является апоЕ.
Ген АРОЕ локализован в 19-й хромосоме и имеет несколько полиморфных сайтов как в промоторной части, так и в экзонах. Самый изученный из них — полиморфизм в позициях 3937С/Т и 4075С/Т. Замена нуклеотидов приводит к замене аминокислот в положениях 112 и 158 аминокислотной последовательности белка, что, в свою очередь, способствует
Information about authors:
INOZEMTSEVA Anastasia Anatolevna, graduate student, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia. E-mail: nastya060988@yandex.ru
BARBARASH Olga Leonidovna, doctor of medical sciences, professor, director, Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo, Russia.
О'Йййя#та
в Кузбассе
Medicine
in Kuzbass
T. 14 № 2 2015
19
ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ
ЛИПИДНЫХ НАРУШЕНИЙ ДЛЯ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
изменению сродства апоЕ с рецепторами. Последнее обстоятельство влияет на уровень холестерина и других показателей липидного обмена в плазме крови. Так, аллель Е4 ассоциируется с атерогенным профилем и повышенным риском развития ССЗ.
Аллели Е2, наоборот, приписывают антиатероген-ную, протективную роль. У носителей этой аллели снижен уровень общего холестерина крови [33]. Топчиевой Л.В. с соавторами [14], при сравнении 110 пациентов, перенесших ИМ и страдавших АГ, и 138 здоровых добровольцев, было найдено, что частота аллели Е4 и генотипа Е3/Е4 выше в группе людей, страдающих ССЗ.
Наличие различных аллелей АРОЕ является селектирующим фактором. Так, распространенность аллели Е2 АРОЕ выше в возрастной группе 45-64 лет, а аллели Е4 — у лиц в возрасте 25-44 лет. Таким образом, наличие аллели Е4 АРОЕ связано с развитием ОКС, в том числе инфаркта миокарда, в молодом возрасте [2].
В крупном исследовании INTERHEART, в которое были включены более 27000 человек из 52 стран, была доказана взаимосвязь с инфарктом миокарда не только девяти факторов риска, таких как курение, алкоголь, сахарный диабет, ГБ, гиподинамия, абдоминальное ожирение, дислипидемия, психосоциальные факторы и низкое содержание в рационе овощей и фруктов, но и ОНП различных генов. Так, была найдена связь между 13 полиморфизмами и развитием инфаркта миокарда. При этом различные полиморфизмы гена АРОА1 не показали статистически значимой корреляции с инфарктом миокарда, тогда как наличие аллели Е2 и Е4 гена АРОЕ достоверно было связано с высоким риском инфаркта миокарда [17].
В метаболизме липидов можно выделить 3 ключевых момента — всасывание, транспорт и усвоение тканями, причем усвоение начинается с действия липопротеинлипазы, которая расщепляет триглицериды на жирные кислоты и глицерин. Таким образом, липопротеинлипаза является одним из ключевых факторов метаболизма липидов, она локализована на эндотелии сосудов, к которому прикрепляется протеог-ликановыми цепями гепаринсульфата. Апобелок С2 является активатором (кофактором) липопротеинлипазы. В его отсутствие наблюдается повышение уровня триглицеридов в плазме крови (семейная недостаточность альфа-липопротеинов, болезнь Тангира). Аполипопротеины С3 и Е, а также хлористый натрий и протаминсульфат, снижают активность фермента. Роль печеночной липазы заключается, во-первых, в гидролизе остаточных триглицеридов, в результате чего образуются ЛПНП, и, во-вторых, в превращении ЛПВП2 обратно в ЛПВП3 путем гидролиза ТГ и фосфолипидов, имеющихся в ЛПВП [3].
Ген липопротеинлипазы (LPL) расположен на хромосоме 8р22, состоит из 10 экзонов и кодирует предшественник фермента из 474 аминокислот. Аллель G в ОНП C1791G rs328 ассоциируется с благоприятными изменениями липидного состава: снижением ТГ и повышением ЛПВП. В исследовании В.Б. Закиро-
вой с соавторами [4] ОКС у 202 больных было показано, что аллель С встречается в 2 раза чаще у пациентов с инфарктом миокарда, при этом в группе умерших от ОКС частота генотипа СС составила 9 %, тогда как частота генотипа GG — только 2 %. Генотип СС также был ассоциирован с повторными госпитализациями по поводу ССЗ в течение 1 года после развития ОКС.
В исследовании Л.Д. Серовой с соавторами [10] у пациентов с ИБС разных возрастных групп было найдено, что аллель Н гена LPL достоверно чаще встречается у больных старше 90 лет (долгожителей), что позволяет считать ее благоприятным маркером стабильного течения заболевания.
В исследовании Steve Е. Humphries et al. [22] на 2057 здоровых мужчинах-жителях Великобритании найдено, что наличие гаплотипа АРОЕ Е2/Е3/Е4 и LPL D9N связано с высоким риском развития ССЗ, причем комбинация этих ОНП с общепринятыми факторами риска, такими как возраст, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия (АГ) и курение, усиливает эту взаимосвязь.
J. David Spence et al. (2003), при исследовании 452 пациентов с подтвержденным атеросклерозом, нашли, что генотип D9N LPL может быть связан с развитием и прогрессированием церебрального атеросклероза, а, как уже было доказано ранее, атеросклеротическое поражение одного сосудистого бассейна — скорее исключение, чем правило, и частота мультифокального атеросклероза (МФА) достигает 95 %.
Существуют данные о влияние гена LPL на развитие инсулинорезистентности, еще одного фактора риска развития ИБС, а также патологического состояния, значительно ухудшающего прогноз и течение ССЗ. Так, в исследовании Mark O. Goodarzi et al. (2004) 514 человек с гиперинсулинемией было показано, что наличие гаплотипа G-A-G-G-G-G (в последовательности LPL rs7315-rs 8292-rs 8393-rs 8852-rs 9040-rs 9712) ассоциируется с инсулинорезистентностью, а гаплотипа G-A-T-T-C-G — наоборот, с чувствительностью к инсулину.
Белок-переносчик эфира холестерина (CETP)
участвует в переносе эфира холестерина в атероген-ные частицы липопротеинов, содержащие аполипоп-ротеин В, к которым относятся липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Такие данные стали основанием для разработки лекарственных препаратов, относящихся к классу ингибиторов белка-переносчика эфиров холестерина, применение которых, как предполагалось, может привести к снижению риска развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме транспорта неполярных эфиров холестерина между липопротеинами высокой и низкой плотности, белок, переносящий эфиры холестерина, переносит полярные диацилглицериды от липопротеинов очень низкой плотности к ЛПВП. Взаимодействуя с апоА1 и апоВ100, CETP формирует тройственный комплекс, в котором проходит гетерообмен полярных и неполярных липидов: полистовые кислоты в форме эфиров холестерина переходят из апоА-1 в апоВ-100; в обратном направлении движутся полярные диацил-
20
T. 14 № 2 2015 MediciinnLass
ОБЗОРЫ НАУЧНОЙ литературы
глицериды (преимущественно насыщенные жирные кислоты).
Белковый транспортер эфиров холестерина кодируется геном СЕТР, расположенном на хромосоме 16q12-q21 и состоящем из 15 интронов и 16 экзонов. В гене СЕТР и прилегающих к нему областях найдены cвыше 700 полиморфных участков, из которых наиболее хорошо изучен полиморфизм Taq1B, расположенного в интроне 1 гена СЕТР. Для аллеля Taq1B2, характеризующегося отсутствием участка узнавания рестриктазы TaqI, обнаружена ассоциация со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний, пониженной транспортной активностью белка CETP и повышенным содержанием холестерина в составе ЛПВП в плазме крови.
В многоцентровом исследовании KORA у 1643 добровольцев [21] было доказано влияние различных полиморфизмов генов CETP, LPL, LPG на уровень ЛПВП в крови.
При анализе клинической составляющей было найдено наличие ассоциации между геном СЕТР и риском развития ИМ в ближайшие 10 лет. Так, наличие ОНП rs708272 в гене СЕТР связано с повышенным уровнем ЛПВП и снижением риска развития ИМ на 24 % [21]. При сравнении Y. Dementieva et al. [19] пациентов с ожирением и без него была доказана взаимосвязь между наличием ОНП rs5880 гена CETP и развитием ИБС у лиц с избыточной массой тела, тогда как у пациентов с нормальной массой тела корреляции не было.
Однако после многолетнего детального изучения ОНП можно отметить существующие недостаточно изученные аспекты. Наличие того или иного ОНП изолированно незначительно увеличивает риск развития заболевания, и только наличие десятков или сотен определенных аллелей приводит к развитию болезни. И, возможно, что для использования ОНП в качестве предикторов болезни потребуется более широкое тестирование, и полученный результат будет более сложным в своей интерпретации в отличие от биологических маркеров, когда лабораторная диагностика и интерпретация результата проще и быстрее [25]. Однако, генетические маркеры стабильны, их показатели не меняются в зависимости от терапии, сроков заболевания и других факторов.
Таким образом, на генетические полиморфизмы в оценке сердечно-сосудистого риска возлагается огромная роль. Это не только прогнозирование развития ССЗ у здоровых лиц, как это планировалось первоначально, но и возможность более четко выделять категорию пациентов с высоким риском ССЗ, в т.ч. путем сокращения самой многочисленной по всем существующим в настоящее время шкалам группы промежуточного риска [25]. Однако, имеющиеся в настоящий момент данные о влиянии генетических полиморфизмов липидных нарушений именно на клиническую, а не лабораторную, составляющую скудные, нередко ограничены малой выборкой, что требует дальнейших исследований в этом направлении.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES:____________________________________________________________________________
1. Bekmetova FM, Khan LE, Khashimov ShU, Trigulova RKh, Shek AB, Kurbanov RD. Clinical value distribution of polymorphism of lipidtransport systems genes in patients with unstable angina and coronary heart disease in family history. Eurasian heart journal. 2013; (2): 51-60. Russian (Бекме-това Ф.М., Хан Л.Э., Хашимов Ш.У., Тригулова Р.Х., Шек А.Б., Курбанов Р.Д. Клиническое значение полиморфизма генов липидтранспортной системы у больных нестабильной стенокардией с отягощенным семейным анамнезом //Евразийский кардиологический журнал. 2013. № 2, С. 51-60)
2. Voevoda MI, Stepanov VA, Romashchenko AG, Maksimov VN. Apolipoprotein E polymorphism in Siberia populations and it's association with pathology. Siberian scientific medical magazine. 2006; (2): 63-72. Russian (Воевода М.И., Степанов В.А., Ромащенко А.Г., Максимов В.Н. Этногенетичес-кие особенности подверженности атеросклерозу в этнических группах Сибири на примере гена аполипопротеина Е //Сибирский научный медицинский журнал. 2006. № 2(120). С. 63-72)
3. Gozhenko AI, Kotyuzhinskaya SG. Lipoprotein lipase in pathology of lipid exchange. Actual problems of transport medicine. 2011; (2): 8-12. Russian (Гоженко А.И., Котюжинская С.Г. Липопротеинлипаза в патологии липидного обмена //Актуальные проблемы транспортной медицины. 2011. № 2(24). С. 8-12)
4. Zakirova VB, Galeeva ZM, Galyavich AS. Factors influencing the one-year fatality rate after the acute coronary syndrome. Kazanskiimedical journal. 2008; (4): 417-422. Russian (Закирова В.Б., Галеева З.М., Галявич А.С. Факторы, влияющие на летальность в течение года после перенесенного острого коронарного синдрома //Казанский медицинский журнал. 2008. № 4. С.417-422)
5. Zalesskii VN, Gavrilenko TI. Autoimmune and immunoinflammatory processes at atherosclerosis, its nutriyentoprofilaktika and therapy. Kiev: Vipol, 2008. 592 p. Russian (Залесский В.Н., Гавриленко Т.И. Аутоиммунные и иммуновоспалительные процессы при атеросклерозе, его нутриентопрофилактика и терапия. Киев: Втол, 2008. 592 с.)
6. Kovalenko VN, Talaeva TV, Bratus VV. Cholesterol, triglycerides, violations of an exchange of lipoproteins - the pathogenetic, diagnostic and predictive importance in an aterogenesis. Jornual AMN Ukraine. 2009; (15): 685-725. Russian (Коваленко В.Н., Талаева Т.В., Братусь В.В. Холестерин, триглицериды, нарушения обмена липопротеинов - патогенетическая, диагностическая и
ОU^uima Medicine
в Кузбассе
T. 14 № 2 2015
21
ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПОЛИМОРФИЗМОВ
ЛИПИДНЫХ НАРУШЕНИЙ ДЛЯ ОЦЕНКИ ТЯЖЕСТИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
прогностическая значимость в атерогенезе (обзор литературы и собственных исследований) //Журнал АМН УкраУни. 2009. № 15(4). С. 685-725)
7. Kopica NP, Litvin EI. Interleykin-10 and the C-protein as predictive markers of repeated vascular events after the acute coronary syndrome. Vestnikof Harkovskyi National University. 2010; (8): 42-46. Russian (Копица Н.П., Литвин Е.И. Интерлейкин-10 и С-реактивный протеин как прогностические маркеры повторных сосудистых событий после перенесенного острого коронарного синдрома //Вестник Харковского Национального университета. 2010. № 8. С. 42-46)
8. Kostenko VA, Skorodumova EA, Fedorov AN, Kiselgof OG. The relationship of C-reactive protein levels and clinical implications of myocardial infarction during hospital stay. Regionarny blood circulation and microcirculation. 2014; 13(2): 37-40. Russian (Костенко В.А., Скородумова Е.А., Федоров А.Н., Кисельгоф О.Г. Взаимосвязь уровня С-реактивного белка и особенностей клинического течения инфаркта миокарда на госпитальном этапе //Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2014. № 2. С. 37-40)
9. Kratnov AE, Uglov ES, Kratnov AA. Metabolic activity of neutrophiles, a level of pro-inflammatory cytokines and endothelial dysfunction in patients with the ischemic heart disease lethal outcome. Modern technologies in medicine. 2010; (2): 63-67. Russian (Кратнов А.Е., Углов Е.С., Кратнов А.А. Метаболическая активность нейтрофилов, уровень провоспалительных цитокинов и эндотелиальная дисфункция у больных со смертельным исходом ишемической болезни сердца //Современные технологии в медицине. 2010. № 2. С. 63-67)
10. Serova LD, Maligina NA, Vershinin AA, Melentev AS, Kostomarova IV, Melentev IA. Molecular and genetic markers for the forecast of a course of coronary heart disease at sick senior age groups. Russian cardiological journal. 2009; (4): 68-72. Russian (Серова Л.Д., Малыгина Н.А., Вершинин А.А., Мелентьев А.С., Костомарова И.В., Мелентьев И.А. Молекулярно-генетические маркеры для прогноза течения ишемической болезни сердца у больных старших возрастных групп //Российский кардиологический журнал. 2009. № 4. С. 68-72)
11. Miroshnikova VV, Rodigina TI, Demina EP, Kuryanov PS, Urasgildeeva SA, Gurevich VS et al. Associations of genetic options of an apoprotein of A1 with development of atherosclerosis in residents of St. Petersburg. Ecological human genetics. 2010; 8(2): 24-28. Russian (Мирошникова В.В., Роды-гина Т. И., Демина Е. П., Курьянов П. С., Уразгильдеева С. А., Гуревич В. С. и др. Ассоциации генетических вариантов апопротеина А1 с развитием атеросклероза у жителей Санкт-Петербурга //Экологическая генетика человека. 2010. Т. 8, № 2. С. 24-28)
12. Orlova NV, Sitnikov VF, Chukaeva II, Prohin AV. The study of genetic conditionality of arterial hypertonia as a risk factor of cardiovascular diseases. Medicalalmanah. 2011; (3): 81-84. Russian (Орлова Н.В., Ситников В.Ф., Чукаева И.И., Прохин А.В. Изучение генетической обусловленности артериальной гипертонии как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний //Медицинский альманах. 2011. № 3(16). С. 81-84)
13. Puzyrev VP, Stepanov VA, Makeeva OA. Genes of syntropies and cardiovascular continuum. Vavilov-skiijournal of genetics and selections. 2009; (3): 31-38. Russian (Пузырев В.П., Степанов В.А., Макеева О.А. Синтропные гены болезней сердечно-сосудистого континуума //Вавиловский журнал генетики и селекции. 2009. № 3. С. 31-38)
14. Topchieva LV, Rendakov NL, Kolomeichuk SN, Gurov EV, Korneva VA, Malysheva IE. Role of polymorphic options of a gene of Aro E in development of cardiovascular diseases in inhabitants of the Republic of Karelia. Scientific notes of Petrozavodsk state university. 2011; (4): 54-57. Russian (Топчиева Л. В., Рендаков Н.Л., Коломейчук С.Н., Гуров Э.В., Корнева В.А., Малышева И.Е. Роль полиморфных вариантов гена Аро Е в развитии сердечно-сосудистых заболеваний у жителей республики Карелия //Ученые записки Петрозаводского государственного университета. Сер.: Естественные и технические науки. 2011. № 4(117). С. 54-57)
15. Shalenkova MA, Manyukova ET, Mikhailova ZD, Klimkin PF. The possibility to forecast the course of hospital period of acute coronary syndrome with the help of immune inflammation markers. Practical medicine. 2014; (6): 57-61. Russian (Шаленкова М.А., Манюкова Э.Т., Михайлова З.Д., Климкин П.Ф. Возможность прогнозирования течения госпитального периода острого коронарного синдрома с помощью маркеров иммунного воспаления //Практическая медицина. 2014. № 6. С. 57-61)
16. Abbasi SH, Boroumand MA. Expanded network of inflammatory markers of atherogenesis: where are we now? Open Cardiovasc MedJ. 2010; 4: 38-44.
17. Anand SS, Xie C, Pare G. Genetic variants associated with myocardial infarction risk factors in over 8000 individuals from five ethnic groups: the INTERHEART Genetics Study. Circ Cardiovasc Genet. 2009; 2: 16-25.
18. Boriana R, Nikolova N. Newly determined molecular form apolipoprotein A1 Des Q243 and the ratio HDL/apolipoprotein A1 Des Q243 are significantly correlated with coronary artery disease. Circulation. 2012; 126: 215-234.
22
T. 14 № 2 2015
Medicine
in Kuzbass
в Кузбассе
ОБЗОРЫ НАУЧНОЙ литературы
19. Dementieva Y, Green TL, Primerano DA, Wei L, Denvir J, Wehner P, Dodson S, Flood MR, Pollock BA, Huff M. Identification of genes contributing to cardiovascular disease in overweight and obese individuals from West Virginia. West Virginia Medical Journal. 2012; 108: 64-71.
20. Ding Yan, Zhu MA, Wang ZX, Zhu J, Feng JB, Li DS. Associations of polymorphisms in the apolipop-rotein APOA1-C3-A5 gene cluster with acute coronary syndrome. Journal of Biomedicine and Biotechnology. 2012; 56: 426-433.
21. Heid IM, Boes E, Muller M, Kollerits B, Lamina C, Coassin S et al. Genome-Wide association Analysis of High-Density Lipoprotein Cholesterol in the Population-Based KORA Study Sheds New Light on Intergenic Regions. Circulation: Cardiovascular Genetics. 2008; 10: 10-20.
22. Humphries Steve E, Cooper Jackie A, Talmud Philippa J, Miller George J. Candidate gene genotypes, along with conventional risk factors assessment, improve estimation of coronary heart disease risk in healthy UK men. Clinical Chemistry. 2007; 53: 8-16.
23. Kuo-Liong Chien, Ming-Fong Chen, Hsiu-Ching Hsu, Ta-Chen Su, Wei-Tien Chang, Chii-Ming Lee et al. Genetic association study of APOA1/C3/A4/A5 gene cluster and haplotypes on triglyceride and HDL cholesterol in a community-based population. Clinica Chimica Acta. 2008; 388: 78-83.
24. May Heidi Thomas, John R. Nelson, Krishnaji R Kulkarni, Jeffrey L. Anderson, Benjamin D. Horne, Ta-mi L. Bair et al. The utility of apolipoprotein A1, remnant lipoproteins, and the apolipoprotein A1 remnant ratio to the incidence of coronary heart disease in a primary prevention cohort of African americans overall and by sex: the Jackson heart study. J Am Coil Cardiol. 2014; 63: 64-76.
25. Musunuru Kiran, Hickey KT, Al-Khatib SM, Delles C, Fornage M, Fox CS et al. Basic Concepts and Potential Applications of Genetics and Genomics for Cardiovascular and Stroke Clinicians. A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation Cardiovascular Genetics. 2015; 2: 1-27.
26. O'Brien P, Alborn W, Sloan J. The novel apolipoprotein A5 present in human serum, is associated with VLDL, HDL, and chylomicrons, and circulates at very low concentrations compared with other apoli-poproteins. Clinical Chemistry. 2005; 2: 351-359.
27. Raman K, Chong M, Akhtar-Danesh GG. Genetic markers of inflammation and their role in cardiovascular disease. Can. J. Cardiol. 2013; 29(1): 67-74.
28. Seongwon Cha, Hyunjoo Yu, Ah Yeon Park, Kwang Hoon Song. Effects of apolipoprotein A5 hap-lotypes on the ratio of triglyceride to high-density lipoprotein cholesterol and the risk for metabolic syndrome in Koreans. Lipids in Health and Disease. 2014; 13: 1-7.
29. Shou W, Wang Y, Xie F, Wang B, Yang L, Wu H et al. A functional polymorphism affecting the APOA5 gene expression is causally associated with plasma triglyceride levels conferring coronary atherosclerosis risk in Han Chinese Population. Biochim Biophys Acta. 2014; 11: 2147-2154.
30. Shuyuan Li, Bin Hu, Yi Wang, Di Wu, Li Jin, Xiaofeng Wang. Influences of APOA5 Variants on Plasma Triglyceride Levels in Uyghur Population. Plos One. 2014; 9: 1-8.
31. Tongfeng Zhao, Jiangpei Zhao Association of the apolipoprotein A5 gene -1131 T>C polymorphism with fasting blood lipids: a meta-analysis in 37859 subjects. BMC Medical Genetic2010, [Электронный ресурс] URL: http://www.biomedcentral.com/1471-2350/11/120
32. Waldman B, Jenkins AJ, Davis TM, Taskinen MR, Scott R, O'Connell RL et al. Association Between High Density Lipoprotein Cholesterol, Apolipoprotein-A1 and Long Term Glycemia: The FIELD Study. Circulation. 2013; 128: 233-240.
33. Yin Rui-Xing, Shangling P, Jinzhen W, Weixiong L, Dezha Y. Apolipoprotein E gene polymorphism and serum lipid levels in the Guangxi Hei Yi Zhuang and Han populations. Exp. Biol. Med. 2008; 233: 409-418.
34. Yin Rui-Xing, Yi-Yang Li, Chao-Qiang Lai Apolipoprotein A1/C3/A5 haplotypes and serum lipid levels. Lipids in Health and Disease. 2011; 10(140): 1-16.
ССМвдищта Medicine
в Кузбассе
in Kuzbass
T. 14 № 2 2015
23
