CC BY
29ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЧАСТИЧНЫХ АГОНИСТОВ
Д2, ДЗ-ДОФАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
И.В. Доровских1, Т.Д. Павлова1, Ю.М. Шайдеггер2 'ФГКУ «1586 военный клинический госпиталь» Минобороны РФ,
Московская обл., г. Подольск, ул. Маштакова, тер. 4. 2ФГБУ ННЦН - филиал ФГБУ "НМИЦПН им. В.П. Сербского" МЗ РФ, г. Москва, ул. Ставропольская, д. 27, стр.7.
Адрес для переписки:
Доровских Игорь Владимирович, ig.dorovskih@yandex.ru Ключевые слова:
атипичные антипсихотики; дофаминовые рецепторы; частичные агонисты дофаминовых рецепторов; карипразин; шизофрения; биполярное аффективное расстройство; аддиктивная патология.
Для цитирования:
И.В Доровских, Т.А Павлова, Ю.М. Шайдеггер/ Возможности применения частичных агонистов Д2, ДЗ-дофаминовых рецепторов в клинической практике /Фармакология & Фармакотерапия.2020/2. с. 34-38. 00110.46393/2713-2129_2020_234-38
Резюме
В статье рассмотрен механизм действия частичных агонистов Д2, ДЗ рецепторов, в частности - атипичного антипсихотика последнего поколения - карипразина. Описана клиническая эффективность карипразина и его профиль переносимости. Представлен обзор результатов экспериментальных и клинических исследований по применению карипразина в терапии шизофрении, биполярного аффективного расстройства, патологии.
POSSIBILITIES OF USING PARTIAL AGONISTS OF D2, D3-DOPAMINE RECEPTORS IN CLINICAL PRACTICE
I.V. Dorovskikh1, T.A. Pavlova1, Y.M. Scheidegger2 'FGKU "1586 Military Clinical Hospital" of the Ministry of Defense of the Russian Federation, Moscow Region, Podolsk, st. Mashtakova, ter. 4.
2FSBI NSCN - branch of FSBI "NMITsPN named after VP Serbsky" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow, st. 5tavropolskaya, 27, building 7.
Correspondence address: For citation:
Dorovskikh Igor Vladimirovich, ig.dorovskih@yandex.ru I.V. Dorovskikh, T.A. Pavlova, Y.M. Scheidegger
Keuwords- /Possibilities of using partial agonists
atuDical antiDsuchotics- doDamine receDtors- of D3"doPamine receptors in clinical practice
partial agonists of dopamine receptors; cariprazine; nnn^S ^^S!,20^ ^ ***
schizophrenia; bipolar disorder; addictive pathology. 00110.46393/2713-2129^020^34-38
Abstract
The article discusses the mechanism of action of partial agonists of D2, D3 receptors, in particular - the atypical antipsychotic of the last generation - cariprazine. The clinical efficacy of cariprazine and its tolerance profile have been described. A review of the results of experimental and clinical studies on the use of cariprazine in the treatment of schizophrenia, bipolar affective disorder, and pathology is presented.
Введение
Развитие психофармакологии в настоящее время диктует поиск новых лекарственных средств для лечения душевнобольных. Постоянно осуществляется разработка новых лекарственных средств, в том числе с кардинально отличающимся, от уже известных препаратов, механизмом действия. К таким препаратам принадлежит, в частности, карипразин - атипичный анти-психотик последнего поколения.
Механизм действия
По своему рецепторному профилю карипразин является частичным агонистом Д2, ДЗ-дофами-новых рецепторов и серотониновых рецепторов подтипа 5-НТ1А, а также антагонистом серотониновых рецепторов подтипов 5-НТ2А6 и 5-НТ2В [1]. Уникальность карипразина, по сравнению с ранее известными антипсихотиками, заключается в его субнаномо-лярном аффинитете к ДЗ-дофаминовым рецепторам, в значительной степени превышающим аффинитет к ним непосред-ственно молекулы дофамина. Помимо этого, карипразин в 8 раз более избирателен к Д2-дофаминовым рецепторам [2].
Известно, что наибольшее количество ДЗ-дофа-миновых рецепторов представлено в лимбических областях и прилежащем ядре, что говорит об их определенной роли в регуляции нейротрансмиссии дофамина в мезолимби-ческой системе. В свою очередь, предположительно, именно данная система - основной нейроанатомический субстрат для развития острой психотической симптоматики у больных шизофренией [3].
Более того, в ряде РКИ, не выявлено нейроэндо-кринных и метаболических нежелательных эффектов при применении карипразина. В одном из данных исследований увеличение массы тела у пациентов, принимающих карипразин в суточной дозировке от 1,5 до б мг, отмечалось лишь у 8% участников по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо, и составило не более 7% от фоновой массы тела. По данным мониторинга ЭКГ прием карипразина не приводил кудлинению интервала ОТ.
Известно, что наибольшее количество ДЗ-дофаминовых рецепторов представлено в лимбических областях и прилежащем ядре, что говорит об их определенной роли в регуляции нейротрансмиссии дофамина в мезолимбической системе
юй _
У/
Клиническая эффективность и профиль переносимости
В
исследовании побочных эффектов карипразина пациентов разделили на три группы в зависимости от суточной дозировки препарата -1,5 мг, 3 мг либо 4,5 мг. Во всех группах с наибольшей частотой
встречались такие побочные эффекты как экстрапирамидные расстройства, акатизия, тревога, нарушения сна, чувство тошноты, рвота и запоры. Однако, в сравнении с плацебо-группой различия в развитии побочных эффектов не были статистически значимыми [4].
Такие побочные эффекты, как акатизия, головная боль, трудности засыпания и увеличение массы тела, наблюдались при длительном применении карипразина менее, чем у 10% пациентов, при этом не более, чем у 2% участников возникла необходимость прекращения терапии из-за акатизии либо ухудшения психического состояния. Помимо этого, при долгосрочной терапии не отмечалось излишнего седативного эффекта, а также клинически значимых изменений метаболических и биохимических показателей [5].
Клинические исследования по применению препарата
При терапии пациентов с шизофренией в течение года не наблюдалось побочных нейроэндокрин-ных эффектов, более того, отмечалось снижение уровня пролактина в независимости от дозы карипразина (от 1,5 до б мг/сут) [б]. Данный эффект карипразина позволяет использовать его для коррекции лекарственной гиперпролактинемии, индуцированной другими антипсихотиками, а также рассматривать как препарат выбора в терапии пациентов с различными нейроэндокринными нарушениями [7].
В большинстве исследований в качестве самого частого побочного эффекта карипразина отмечалась акатизия - с частотой 16%, однако у большей части пациентов данный симптом сохранялся лишь в течение первых 5-ти недель терапии. В большинстве исследований в качестве самого частого побочного эффекта карипразина отмечалась акатизия - с частотой 16%, однако у большей части пациентов данный симптом сохранялся лишь в течение первых 5-ти недель терапии. Однако развитие акатизии может быть дозозависимым эффектом и проявляться при быстром наращивании суточной дозы до 6 мг [8]. Карипразин имеет длительный период полувыведения, что может приводить к функциональной блокаде дофаминовых рецепторов длительностью до восьми недель [9].
В большинстве исследований в качестве самого частого побочного эффекта карипразина отмечалась акатизия - с частотой 16%, однако у большей части пациентов данный симптом сохранялся лишь в течение первых 5-ти недель терапии
Учитывая данную особенность препарата, необходимо понимать, что эффективная доза его будет наращиваться в течение многих недель от начала терапии, даже если суточная доза остается стабильной. В данном случае существует риск увеличения дозы до наступления равновесной концентрации и соответственно увеличении
развития дозозависимых побочных эффектов, таких как акатизия. Тем не менее, в описанном эффекте карипразина, есть и положительный момент: при прекращении приема препарата он полностью выводится из плазмы только спустя несколько недель, что является значительным преимуществом по сравнению с другими антипсихотиками при терапии больных с шизофренией и низкой приверженностью к лечению - резкий обрыв терапии не приведет к быстрому рецидиву заболевания [10].
Помимо благоприятного профиля безопасности в ряде долгосрочных исследований доказана клиническая эффективность карипразина. В одном из таких исследований отмечалось значимое снижение балла по шкале РА№Б, что говорит не только о редукции тяжести симптомов, но и об улучшении качества жизни больных [11]. В исследовании отмечены способности карипразина профилактировать рецидивы заболевания у пациентов с шизофренией. У участников, принимающих данный препарат, продолжительность периода до развития очередного рецидива была значимо больше по сравнению с плацебо-группой, а рецидивы наблюдались в два раза реже. Авторы сделали вывод о высокой противорецидивной эффективности карипразина и возможности его успешного применения для длительной поддерживающей терапии [12].
Однако в терапии шизофрении важна эффективность препарата в отношении как продуктивной симптоматики, так и воздействия на негативные симптомы, которые характеризуются отсутствием либо нарушением нормальных поведенческих реакций, объясняют хронический характер заболевания, снижение социального функционирования и качества жизни. Такие устойчивые негативные симптомы, как апатия и абулия, уплощение аффекта, ангедония, асоциальность - патогномоничные симптомы шизофрении, они с трудом поддаются редукции антипсихотиками.
У больных шизофренией с преимущественно негативной симптоматикой карипразин имел более значимый прокогнитивный эффект по сравнению с другими антипсихотиками [В].
При сравнении эффективности монотерапии кари-празином и рисперидоном в отношении негативных симптомов у больных с шизофренией доказано, что применение карипразина приводило к более выраженным изменениям среднего балла по шкале РАМБ5-Р5М5, улучшению по шкале СбН и уменьшению тяжести симптомов по шкале СС1-Б. Кроме того, в группе карипразина отмечалось более значимое улучшение по ряду параметров шкалы личностного и социального функционирования (РБР) - личностное и социальное функционирование, самообслуживание и социально полезная деятельность. В целом, уменьшение тяжести негативных симптомов было более выраженным в группе карипразина, а различие между двумя группами препаратов становилось статистически значимым (р=0,05) к 14-й неделе терапии [14].
В ряде экспериментальных исследований карипразин оказал выраженный антидепрессивный и анксиоли-тический эффект, а также уменьшал проявления ангедонии у лабораторных животных [15]. В одной из работ описано снижение уровня ангедонии под влиянием карипразина на модели хронического стресса у крыс. У грызунов противо-
тревожный эффект карипразина оказался сопоставим с аналогичным эффектом арипипразола и имипрамина [16].
В настоящее время карипразин зарегистрирован в нашей стране и странах Европы для терапии шизофрении, а в США также и для терапии депрессивных, маниакальных или смешанных эпизодов с психотическими симптомами при биполярном аффективном расстройстве [17].
Отдельный интерес антипсихотики - агонисты ДЗ-дофаминовых рецепторов представляют для терапии зависимостей. Учитывая тот факт, что рецепторы ДЗ, а также матричная РНК этого рецептора локализованы в лимби-ческих областях мозга, которые входят в так называемую «систему подкрепления», участвующую в развитии различных типов зависимостей, можно предположить, что агонисты ДЗ-рецепторов за счет усиления их экспрессии к зоне прилежащего ядра будут эффективны при аддикциях [18].
/В настоящее время карипразин зарегистрирован в нашей стране и странах Европы для терапии шизофрении, а в США также и для терапии депрессивных, маниакальных ил и смешанных эпизодов с психотическими симптомами при биполярном аффективном расстройстве
Так, введение карипразина в терапию пациентов с коморбидным биполярным расстройством I типа и аддиктивной патологией способствует уменьшению выраженности симптомов обоих заболеваний. В одном из исследований, у пациентов с биполярным аффективным расстройством и коморбидными зависимостями применение карипразина привело к быстрому снижению злоупотребления психоактивными веществами, выраженному уменьшению тяги к ним и улучшению настроения [19]. Так как аддиктивная патология может развиваться в независимости от коморбидной аффективной патологии, очевидно, что агонисты ДЗ-рецепторов будут так же эффективны у пациентов с зависимостями, не осложненными изначально имеющимися аффективными нарушениями.
Приведенный обзор научной литературы доказывает, что современный антипсихотик - агонист Д2, ДЗ-рецепторов дофамина - карипразин, высокоэффективен в терапии как продуктивной, так и негативной симптоматики у больных с шизофренией, оказывает длительное противорецидивное действие, обладает выраженными анксиолитическим, антидепрессивным и прокогнитивным эффектами. Немаловажно, что препарат имеет благоприятный и безопасный профиль переносимости, а к редким побочным эффектам на первых этапах терапии можно отнести лишь экстрапирамидные нарушения (акатизию), как правило, не приводящие к отказу пациентов от лечения. Помимо этого, карипразин за счет парциального агонизма к
вым рецепторам приводит к снижению уровня пролактина и корригирует гиперпролактинемию, развившуюся в результате предшествующего применения антипсихотиков и антидепрессантов.
Заключение
Важным преимуществом карипразина по сравнению с другим антипсихотиками является длительный период полувыведения, что делает его препаратом выбора в терапии больных с шизофренией, имеющих низкую комплаентность и отсутствие критики к заболеванию, а также при невозможности использования пролонгированных антипсихотиков.
Результаты исследований, подтверждающих эф-//
Литература
1. Citrome L. Cariprazine in schizophrenia: clinical efficacy, tolerability, and place in therapy //Adv. Ther. 2013. Vol. 30. №2. P. 102-113.
Frankel J.S., Schwartz T.L Brexpiprazole and cariprazine: distinguishing two new atypical antipsychotics from the original dopamine stabilizer aripiprazole // Ther. Adv. Psychopharmacol. 2017. Vol. 7.№ 1. P. 29-41.
2. Thanos P.K., Katana J.M., Ashby C.R. et al. The selective dopamine D3 receptor antagonist SB-277011-A attenuates ethanol consumption in ethanol preferring (P) and non-preferring (NP) rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 2005. Vol. 81. №1. P. 190-197.
Stahl S.M. Mechanism of action of cariprazine // CNS Spectr.
2016. Vol. 21. №2. P. 123-127.
3. Heidbreder C.A., Gardner E.L, Xi Z.X. et al. The role of central dopamine D3 receptors in drug addiction: a review of pharmacological evidence // Brain Res. Brain Res. Rev. 2005. Vol. 49. №1. P. 77-105.
Nasrallah H.A., Earley W„ Cutler AJ. et al. The safety and tolerability of cariprazine in long-term treatment of schizophrenia: a post hoc pooled analysis // BMC Psychiatry.
2017. Vol. 17. №1. ID 305.
4. Caccia S, Invernizzi R.W., Nobili A., Pasina L. A new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia //Ther. Clin. Risk Manag. 2013. Vol. 9. P. 319-328.
Watson D.J., King M.V., Cyertyan I. et al. The dopamine D(3)-preferring D(2)/D(3) dopamine receptor partial agonist, cariprazine, reverses behavioural changes in a rat neurodevelopmental model for schizophrenia // Eur.
фективность парциальных агонистов ДЗ-рецепторов у пациентов с биполярным аффективным расстройством и аддиктивной патологией, говорят о возможности данных препаратов снижать тягу к ПАВ и уменьшать поисковое поведение, а также уменьшать выраженность тревоги и ангеОдониО и у пациентов как в состоянии абстиненции, так и на последующих этапах терапии, улучшать когнитивные функции и способствовать лучшей реабилитации пациентов с различными зависимостями.
Таким образом, за счет целого ряда выраженных клинических эффектов, благоприятного профиля переносимости и особенностей фармакокинетики, частичный аго-нист Д2, ДЗ-рецепторов карипразин может найти широкое применение в психиатрической и наркологической клинической практике.
Neuropsy chopharmacol. 2016. Vol. 26. №2. P. 208-224.
5. Durgam S., Greenberg W.M., Li D. et al. Safety and tolerability of cariprazine in the long-term treatment of schizophrenia: results from a 48-week extension study // Psychopharma-cology (Berl.). 2017. Vol. 234. №2. P. 199-209.
Cutler AJ., Durgam S., Wang Y. et al. Evaluation of the long-term safety and tolerability of cariprazine in patients with schizophrenia: results from a 1-year open-label study // CNS Spectrums. 2018. Vol. 23.№1. P. 39-50.
6. Nemeth G., Laszlovszky I., Czobor P. et al. Cariprazine versus risperidone monotherapy for treatment of predominant negative symptoms in patients with schizophrenia: a randomised, double-blind, controlled trial // Lancet. 2017. Vol. 389.10074. P. 1103-1113.
7. Thanos P.K., Michaelides M., Ho C.W. et al. The effects of two highly selective dopamine D3 receptor antagonists (SB-277011A and NGB-2904) on food self-administration in a rodent model of obesity // Pharmacol. Biochem. Behav. 2008. Vol. 89.№4. P. 499-507.
8. Cutler A.J., Durgam S., Wang Y. et al. Evaluation of the long-term safety and tolerability of cariprazine in patients with schizophrenia: results from a 1-year open-label study // CNS Spectrums. 2018. Vol. 23. №1. P. 39-50.
9.Caccia S„ Invernizzi R.W., Nobili A., Pasina L. A new generation of antipsychotics: pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia //Ther. Clin. Risk Manag. 2013. Vol. 9. P. 319-328.
Neill J.C., Grayson B., Kiss B. et al. Effects of cariprazine, a novel antipsychotic, on cognitive deficit and negative symptoms in a rodent model of schizophrenia symptomatology // Eur.
Результаты исследовании говорят о возможности данных препаратов снижать тягу к ПАВ и уменьшать поисковое поведение, а также уменьшать выраженность тревоги и ангедонии у пациентов как в состоянии абстиненции, так и на последующих этапах терапии, улучшать когнитивные функции и способствовать лучшей реабилитации пациентов с различными
зависимостями
Neuropsychopharmacol. 2016. Vol.26. №1. P. 3-14.
10. Thanos P.K., Michaelides M., Ho C.W. et al. The effects of two highly selective dopamine D3 receptor antagonists (SB-277011A and NGB-2904) on food self-administration in a rodent model of obesity // Pharmacol. Biochem. Behav. 2008. Vol. 89.№ 4. P. 499-507.
Neill J.C., Grayson B., Kiss B. et al. Effects of cariprazine, a novel antipsychotic, on cognitive deficit and negative symptoms in a rodent model of schizophrenia symptomatology // Eur. Neuropsychopharmacol. 2016. Vol.26. №1. P. 3-14.
11. Cutler AJ., Durgam S., Wang Y. et al. Evaluation of the long-term safety and tolerability of cariprazine in patients with schizophrenia: results from a 1-year open-label study // CNS Spectrums. 2018. Vol. 23. №1. P. 39-50.
12. Durgam S., Greenberg W.M, Li D. et al. Safety and tolerability of cariprazine in the long-term treatment of schizophrenia: results from a 48-week extension study // Psychopharma-cology (Berl.). 2017. Vol. 234. №2. P. 199-209.
13. Papp M., Gruca P., Laso-Tyburkiewicz M. et al. Attenuation of anhedonia by cariprazine in the chronic mild stress model of depression // Behav. Pharmacol. 2014. Vol. 25.№5-6. P. 567-574.
14. Roman V., Gyertyan I., Saghy K. et al. Cariprazine (RGH-188), a D-preferring dopamine D3/D2 receptor partial agonist antipsychotic candidate demonstrates anti-abuse potential in rats // Psychopharmacology (Berl.). 2013. Vol. 226. №2. P. 285-293.
Debelle M., Nemeth G., Szalai E. et al. Cariprazine as monotherapy for the treatment of schizophrenia patients with predominant negative symptoms: a double-blind, active controlled trial // Neuropsychopharmacology. 2015. Vol. 40. P. S235-S236.
15. Gyertyan I., Kiss B., Saghy K. et al. Cariprazine (RGH-188), a potent D3/02 dopamine receptor partial agonist, binds to
dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsychotic-like and procognitive effects in rodents // Neurochem. Int. 2011. Vol. 59. №6. P. 925-935.
Papp M., Gruca P., Laso-Tyburkiewicz M. et al. Attenuation of anhedonia by cariprazine in the chronic mild stress model of depression // Behav. Pharmacol. 2014. Vol. 25.№5-6. P. 567-574.
16. Duric V., Banasr M., Franklin T. et al. Cariprazine exhibits anxiolytic and dopamine D3 receptor-dependent antidepressant effects in the chronic stress model // Int. J. Neuro-psychopharmacol. 2017. Vol. 20. №10. P. 788-796.
17. P.A. Беккер, Ю.В. Быков, П.В. Морозов. Карипразин как социализирующий препарат при шизофрении (Обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия им. П. Б. Ганнушкина. 2020. №02. С. 16-24.
18. Heidbreder С.А., Newman А.Н. Current perspectives on selective dopamine D3 receptor antagonists as pharmacothe-rapeutics for addictions and related disorders // Ann. NY Acad. Sei. 2010. Vol. 1187. P. 4-34.
Veselinovic Т., Paulzen M„ Grunder G. Cariprazine, a new, orally active dopamine D2/3 receptor partial agonist for the treatment of schizophrenia, bipolar mania and depression // Expert Rev. Neurother. 2013. Vol. 13. №11. P. 1141-1159. Zimnisky R„ Chang G., Gyertyan I. et al. Cariprazine, a dopamine D(3)-receptor-preferring partial agonist, blocks phencydidine-induced impairments of working memory, attention set-shifting, and recognition memory in the mouse // Psychopharmacology (Berl.).2013. Vol.226. №1. P. 91-100.
19. Solmi M., Murru A., Pacchiarotti I. et al. Safety, tolerability, and risks associated with first- and second-generation antipsychotics: a state-of-the-art clinical review // Then Clin. Risk Manag. 2017. Vol. 13. P. 757-777.
Дорогие друзья, уважаемые коллеги!
В 2021 году в свет выходит научно-практичес-кий рецензируемый медицинский журнал "Поведенческая неврология", главный редактор издания Захаров Владимир Владимирович, доктор медицинских наук, врач-невролог, профессор кафедры нервных болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
«Поведенческая неврология» - рецензиру-емый научно-практический журнал. Журнал будет принимать к публикации оригинальные статьи и обзоры литературы, клинические наблюдения и комментарии экспертов. Мы открыты для сотрудничества не только с неврологами, но и с психиатрами, геронтологами, педиатрами, другими клиницистами, нейропсихологами и представителями фундаментальных нейронаук.
С уважением,
Главный редактор
д.м.н., профессор Захаров В.В.
