Научная статья на тему 'Возможности применения ARFI-эластографии при диагностике фиброза печени'

Возможности применения ARFI-эластографии при диагностике фиброза печени Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
1143
135
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Медицинский альманах
ВАК
Область наук
Ключевые слова
ЭЛАСТОГРАФИЯ ПЕЧЕНИ / ФИБРОЗ ПЕЧЕНИ / ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ / БИОПСИЯ ПЕЧЕНИ / ELASTOGRAPHY OF THE LIVER / LIVER FIBROSIS / LIVER CIRRHOSIS / LIVER BIOPSY

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Рыхтик Павел Иванович, Рябова Елена Николаевна, Шатохина Ирина Валентиновна, Молчанова Наталья Анатольевна, Васенин Сергей Андреевич

В ходе работы обследовано 47 больных с циррозом печени различной этиологии и 12 пациентов практически здоровых лиц. Всем пациентам проводились комплексное ультразвуковое исследование брюшной полости в сочетании с допплерографией портальной системы и ARFI-эластография печени. При выполнении ARFI-эластографии у пациентов первой группы (практически здоровые лица) в 100% случаев был диагностирован фиброз печени F0-F1 по Metavir. При выполнении ARFI-эластографии у больных второй группы фиброз печени F1 по Metavir был диагностирован у 1 (2,1%), фиброз печени F3-F4 по Metavir у 6 (12,7%), фиброз печени F4 по Metavir у 40 (85,2%). Референтным методом являлась чрескожная чреспечeночная пункционная биопсия печени под УЗ-контролем у всех пациентов. В 97,9% имело место полное совпадение стадии фиброза печени по классификации Metavir и данных ARFI-эластографии.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Рыхтик Павел Иванович, Рябова Елена Николаевна, Шатохина Ирина Валентиновна, Молчанова Наталья Анатольевна, Васенин Сергей Андреевич

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Possibilities of application of ARFI-elastography when diagnosing liver fibrosis

We examined 47 patients with liver cirrhosis of different etiology and 12 patients apparently healthy. All patients were performed with complex abdominal ultrasound, Doppler ultrasound of the portal system and elastography. According to elastography the liver fibrosis F0-F1 Metavir classification diagnosed in the all patients of the first group (apparently healthy). According to elastography of the patients second group the liver fibrosis F1 Metavir classification diagnosed by 1 (2,1%) case, the liver fibrosis F3-F4 Metavir classification diagnosed by 6 (12,7%) cases, the liver fibrosis F4 Metavir classification diagnosed by 40 (85,2%) cases. All information is compared with puncture biopsy of the liver in 100 % cases. In 97,9% there has been a complete coincidence of liver fibrosis by Metavir.

Текст научной работы на тему «Возможности применения ARFI-эластографии при диагностике фиброза печени»

NK

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

Sergeyev I.V., Baulin N.L. Opasnosti v khirurgii duodenoyeyunalnogo perekhoda. Hirurgija. 1990. № 9. S. 127-129.

3. Петровский Б.В. и др. Реконструктивная хирургия при поражениях внепеченочных желчных протков. М.: Медицина, 1980. 304 с.

Petrovskiy B.V. idr. Rekonstruktivnaya khirurgiyapriporazheniyakh vnepech-enochnykh zhelchnykh protkov. M.: Medicine, 1980.304 s.

4. Пиксин И.Н.. Давыткин В.И. Хирургия язвенной болезни. Хирургия язвенной болезни: Кн. 3. Сер. «Трудные вопросы практической хирургии». Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2002. 272 с. - ISBN-5-7103-0698-3.

Piksin I.N., Davytkin V.I. Khirurgiya yazvennoy bolezni. Khirurgiya yazvennoy bolezni: Kn. 3. Ser. «Trudnyye voprosy prakticheskoy khirurgii». Saransk: Izd-vo Mordov. un-ta, 2002. 272 s. - ISBN-5-7103-0698-3. (in Russian).

5. Marchant E.A., AlvearD.T., Fagelman K.M. True clinical entity of vascular compression of the duodenum in adolescence. Surg. Gynec. Obstet. 1989. Vol. 168. № 5. Р. 381-386.

6. Bedoya R., Layman S.M. Clinical and radiological aspects of the superior mesenteric artery syndrome. J. Flo. med. Assoc. 1986. Vol. 73 (19). Р. 689-689.

7. Anderson J.R., Earnshaw P.M., Fraser G.M. Extrinic Compression of the Third Part of the Duodenum. Clin. Radiol. 1982. Vol. 33 (1). Р. 75-81.

8. Дуденко Г.И., Гарагатый И.А., Дуденко В.Г. Дуоденогастральный реф-люкс у больных язвенной болезнью после хирургического лечения с применением ваготомии. Вестн. хирург. 1987. № 1. С. 20-23.

Dudenko G.I., Garagatyy I.A., Dudenko V.G. Duodenogastralnyy reflyuks u bolnykh yazvennoy boleznyu posle khirurgicheskogo lecheniya s primen-eniyem vagotomii. Vestn. khirurg. 1987. № 1. S. 20-23.

9. Gustafsson L., Falk А. Diagnosis and treatment of superior mesenteric artery sindrome. Brit. J. Surg. 1984. Vol. 71. № 7. Р. 499-501.

10. Оноприев В.И., Мануйлов А.М., Пахилина А.Н. Не пора ли устранить противоречие? // Тезисы докл. VIII Всеросс. съезда хирургов. Красно-дар,1995. С. 201-203.

Onopriyev V.I., Manuylov A.M., Pakhilina A.N. Ne pora li ustranit protivorechiye? // Tezisy dokl. VIII Vseross. syezda khirurgov. Krasnodar, 1995. s. 201-203.

11. Bолкова Л.П., Добычина М.И. Дуоденостаз при хроническом панкреатите. Bестн. хир. 1986. № 10. С. 49-56.

Volkova L.P., Dobychina M.I. Duodenostaz pri khronicheskom pankre-atite. Vestn. khir. 1986. № 10. S. 49-56.

12. Халимов Э^., Капустин Б.Б., Зайцев Д^. и др. Функциональное обоснование применения комбинированной желудочной ваготомии у больных с осложненной дуоденальной язвой // Мат-лы Bсеросс. науч. форума «Хирургия 2005». Москва, 2005. С. 180-182.

Khalimov E.V., Kapustin B.B., Zaytsev D.V. i dr. / Funktsionalnoye obosnovaniye primeneniya kombinirovannoy zheludochnoy vagotomii u bolnykh s oslozhnennoy duodenalnoy yazvoy // Mat-ly Vseross. nauch. foruma «Khirurgiya 2005». Moskva, 2005. S. 180-182.

13. Крылов H.H., Бабкин O.B., Бабкин Д.О. Bыбор метода лечения больных с перфоративными язвами двенадцатиперстной кишки // Тезисы докл. XII съезда хирургов России. Ростов-на-Дону, 7-9 октября 2015 г. Альманах Института хирургии им. A.B. Bишневского. 2015. № 2. С. 257-258.

Krylov. N.N., Babkin O.V., Babkin D.O. Vybor metoda lecheniya bolnykh s perforativnymiyazvami dvenadtsatiperstnoy kishki//Tezisy dokl. XII s,ezda khirurgovRossii. Rostov-na-Donu, 7-9 oktyabrya 2015 g. Almanakh Instituta khirurgii im. A.V. Vishnevskogo. 2015. № 2. S. 257-258.

14. Мартынов BA Рефлюксы пищеварительного тракта и их хирургическая коррекция: автореф. дисс. ... док. мед. наук. 14.00.27 - «Хирургия». Саранск, 2006. 210 с.

Martynov V.L. Reflyuksy pishchevaritelnogo trakta i ikh khirurgiches-kaya korrektsiya: avtoref. diss. ... dok. med. nauk. 14.00.27 - «Khirurgiya». Saransk, 2006. 210 s.

ш

УДК: 616.36-004-073.48 Код специальности ВАК: 14.01.13, 14.01.28, 14.01.17

ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ARFI-ЭЛАСТОГРАФИИ ПРИ ДИАГНОСТИКЕ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

П.И. Рыхтик, Е.Н. Рябова, И.В. Шатохина, Н.А. Молчанова, С.А. Васенин, Л.А. Шкалова, В.Е. Загайнов,

ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр», г. Н. Новгород

Рябова Елена Николаевна - e-mail: [email protected]

В ходе работы было обследовано 47 больных с циррозом печени различной этиологии и 12 практически здоровых лиц. Всем пациентам проводились комплексное ультразвуковое исследование брюшной полости в сочетании с допплерографией портальной системы и ARFI-эластография печени. При выполнении ARFI-эластографии у пациентов первой группы (практически здоровые лица) в 100% случаев был диагностирован фиброз печени F0—F1 по Metavir. При выполнении ARFI-эластографии у больных второй группы фиброз печени F1 по Metavir был диагностирован у 1 (2,1%), фиброз печени F3-F4 по Metavir у 6 (12,7%), фиброз печени F4 по Metavir у 40 (85,2%). Референтным методом являлась чрескожная чреспечeночная пункционная биопсия печени под УЗ-контролем у всех пациентов. В 97,9% имело место полное совпадение стадии фиброза печени по классификации Metavir и данных ARFI-эластографии.

Ключевые слова: эластография печени, фиброз печени, цирроз печени, биопсия печени.

We examined 47 patients with liver cirrhosis of different etiology and 12 patients apparently healthy. All patients were performed with complex abdominal ultrasound, Doppler ultrasound of the portal system and elastography. According to elastography the liver fibrosis F0-F1 Metavir classification diagnosed in the all patients of the first group (apparently healthy). According to elastography of the patients second group the liver fibrosis F1 Metavir classification diagnosed by 1 (2,1%) case, the liver fibrosis F3-F4 Metavir classification diagnosed by 6 (12,7%) cases, the liver fibrosis F4 Metavir classification diagnosed by 40 (85,2%) cases. All information is compared with puncture biopsy of the liver in 100 % cases. In 97,9% there has been a complete coincidence of liver fibrosis by Metavir.

Key words: elastography of the liver, liver fibrosis, liver cirrhosis, liver biopsy.

Введение

В последние годы рост количества больных с хроническими диффузными заболеваниями печени ставит перед врачами различных специальностей задачи, касающиеся необходимости точной диагностики и возможности мониторинга фиброзного процесса в органе. Все чаще возникает необходимость определения плотности очаговых образований печени, проведения дифференциальной диагностики между злокачественными и доброкачественными образованиями печени.

В подавляющем большинстве случаев неинвазивная диагностика диффузных изменений паренхимы печени в клинической практике строится на основании данных ультразвукового исследования (УЗИ). Однако этот метод обладает рядом существенных недостатков - субъективностью, зависимостью от опыта специалиста, выполняющего УЗИ, и позволяет ответить лишь на вопросы о неоднородности эхо-структуры, эхогенности, форме и размерах печени [1, 2].

«Золотым» стандартом диагностики хронической диффузной патологии печени является выполнение пункцион-ной биопсии этого органа с последующим гистологиче-

ским исследованием. Данный метод диагностики является инвазивной процедурой, сопровождается высоким риском развития внутрибрюшного кровотечения и инфекционных осложнений. Широкое применение биопсии печени ограничено количеством специалистов, владеющих данной методикой, значительной зависимостью результатов от опыта и квалификации врача-морфолога [3, 4].

Одной из методик лучевого обследования, позволяющей изучить эластичность ткани печени, количественно определить «жесткость» путем измерения скорости сдвиговой волны, распространяющейся в паренхиме без применения ручного давления, является ARFI-эластография (Acoustic Radiation Force Impulse) или эластография сдвиговой волны. ARFI-эластография позволяют неинвазивно оценить наличие фиброза печени, определить степень его выраженности и оценить адекватность проводимого лечения. Эластография сдвиговой волны является альтернативой проведению пункционной биопсии печени [5].

Целью настоящей работы явилось определение диагностических возможностей метода ARFI-эластографии у пациентов с диффузными заболеваниями печени.

iMiwhi Oil} DSStiJM"

1Ш Мч* «««14 Ч 13 i гад; >Э1

НА и» 1 1 ч ui ts j 1 а I HEMEMS 1 «Е^З""™1 ■ та--

-' 1 4 ШгМ э*41 1 чеч i:r:ifu

■■. , П-ntti-S J

/ - Щ: - - —, V- ■ * ■

- , ■* 1 ■ ; ^

. * ! - >4

• 1 Z

РИС. 1.

ARFI-эластография у пациента из группы практически здоровых лиц.

11 ни и^у. И вНИТ-1 J 1t J

плит ЧИ 1 к

Siemens

РИС. 3.

ARFI-эластография сдвиговой волны у пациента с циррозом печени.

РИС. 2.

Фиброз печени Г0-П (изолированный фиброз в портальных трактах). Окраска микропрепаратов по Ван-Гизон.

NK

МЕДИЦИНСКИЙ

АЛЬМАНАХ

В ходе работы была поставлена следующая задача: оценить возможности применения эластографии сдвиговой волны в диагностике стадии фиброза в сопоставлении с данными пункционной биопсии при циррозе печени (ЦП) для решении вопроса о необходимости внесения пациента в лист ожидания на трансплантацию печени.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе ФБУЗ «Приволжский окружной медицинский центр ФМБА России». За период с 2014 по 2016 г. обследованы 59 пациентов с применением ARFI-эластографии, из них 12 практически здоровых лиц и 47 пациентов с ЦП. Первую группу практически здоровых лиц составили потенциальные родственные доноры фрагмента печени, которым первым этапом выполнялась эластография сдвиговой волны, а вторым этапом - чрескожная пункционная биопсия печени под УЗ-контролем с целью морфологической оценки «пригодности» ткани органа для родственной трансплантации печени. Женщин было 2 (16,6%), мужчин - 10 (83,4%). Возраст женщин колебался в пределах от 36 до 42 лет (в среднем 39±4,3 года), возраст мужчин - от 25 до 34 лет (в среднем 28±3,1 года).

Вторую группу составили пациенты с ЦП из листа ожидания на трансплантацию, у которых диагноз был верифицирован морфологически - проведением пункцион-ной биопсии печени.

Результаты и их обсуждение

Все пациенты были обследованы по единому протоколу, который включал в себя биохимические анализы крови, выполнение стандартного УЗИ органов брюшной полости с допплерографией портальной системы и ARFI-эластографию печени.

В первой группе практически здоровых лиц отклонений от нормальных значений в биохимических анализах крови отмечено не было. При УЗИ и УЗДГ брюшной полости все ультразвуковые показатели были в пределах нормы.

Во второй группе в биохимических анализах крови у всех обследованных пациентов отмечалась умеренная гипербилирубинемия (в среднем 42,2±25,5 мкмоль/л), повышение маркеров синдрома цитолиза - АсАТ 84,9±36,5 Ед/л и АлАТ 74,8±45,2 Ед/л, маркеров синдрома холестаза - щелочная фосфатаза 432,2±138,1 Ед/л, гамма-глютамилтранспептидаза - 86,2±65,1 Ед/л, цифры общего белка сыворотки крови и альбумина держались в пределах нормальных значений, клинически значимых изменений в свёртывающей системе крови отмечено не было.

Всем больным второй группы выполнялось УЗИ печени, при котором визуализировались бугристые контуры и неоднородная структура этого органа. Размеры воротной вены колебались в пределах от 12 до 16,2 мм (в среднем 14,8±1,6 мм), селезеночной вены - от 12 до 16,2 мм (в среднем 14,6±1,5 мм). Средняя скорость кровотока по воротной вене составила 0,18±0,2 м/с, по селезеночной вене - 0,25±0,8 м/с. Размеры селезёнки - 168±28,4 мм в длиннике.

При выполнении ARFI-эластографии у пациентов первой группы (потенциальные родственные доноры фрагмента печени) в 100% случаев был диагностирован фиброз печени F0-F1 по Metavir. Результат гистологического

исследования у пациентов из первой группы - морфологическая картина соответствует условной норме, фиброз печени F0-F1 по Metavir.

На рис. 1 представлена эластография сдвиговой волны у одного из пациентов первой группы.

На рис. 2 представлена световая микроскопия биоптата ткани печени у этого же пациента из группы практически здоровых лиц.

Во вторую группу пациентов с ЦП вошли 30 (63,7%) человек с вирусным (HCV и HBV) циррозом печени, 9 (19,1%) - с первичным билиарным ЦП, 4 (8,6%) - с токсическим ЦП и по 2 (4,3%) пациента с аутоиммунным ЦП и ЦП в исходе болезни Вильсона-Коновалова.

Распределение больных с ЦП по классификации Чайлд-Пью было примерно поровну - 23 (48,9%) пациента принадлежали к классу В и 24 (51,1%) к классу С. Женщин было 37 (78,7%), мужчин - 10 (21,3%). Возраст женщин колебался в пределах от 23 до 59 лет (в среднем 50,2±10,6 года), мужчин - от 22 до 59 лет (в среднем 48,6±15,8 года).

При выполнении ARFI-эластографии у больных второй группы фиброз печени F1 по Metavir был диагностирован у 1 (2,1%) человека, фиброз печени F3-F4 по Metavir - у 6 (12,7%), фиброз печени F4 по Metavir - у 40 (85,2%). В ходе гистологического исследования биоптата ткани печени расхождение диагностики стадии фиброза печени отмечено у 1 (2,1%) пациента, у 46 (97,9%) больных отмечено совпадение стадии фиброза печени - F4 по Metavir -по данным морфологии и ARFI-эластографии печени.

На рис. 3 представлена ARFI-эластография у пациента с фиброзом печени F4 по Metavir. На рис. 4 представлена световая микроскопия биоптата ткани печени у этого же больного.

Заключение

Метод ARFI-эластографии печени в комплексе с другими ультразвуковыми методиками применим для дифференциальной диагностики различных стадий фиброзного процесса в печени. Расхождение диагностики стадии фиброза по данным эластографии и биопсии отмечено в одном случае, что составило 2,1%. В 97,9% имело место полное совпадение стадии фиброза печени по классификации Metavir и данным ARFI-эластографии. На основании полученных данных можно сделать вывод, что эластография сдвиговой волны позволяет улучшить раннюю диагностику фиброзного процесса в печени и подтвердить диагноз цирроза неинвазивно, без выполнения пункционной биопсии печени при решении вопроса о необходимости внесения пациента в лист ожидания на трансплантацию.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лемешко З.А. Лучевая диагностика в гастроэнтерологии. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011. № 1. С. 79-84.

Lemeshko Z.A. Radiology in gastroenterology. Rossijskij zhurnal gas-trojenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2011. № 1. P. 79-84.

2. Руденко О.В., Сафонов Д.В., Рыхтик П.И., Гурбатов С.Н., Романов С.В. Физические основы эластографии. Радиология - практика. 2014. № 3. С. 41-50.

Rudenko O.V., Safonov D.V., Rykhtik P.I., Gurbatov S.N., Romanov S.V. Physical basis of elastography. Radiologija - praktika. 2014. № 3. P. 41-50.

Al

ЭдУД

3. Рябова Е.Н., Рыхтик П.И., Шкалова Л.В., Васенин С.А., Загайнов В.Е. Неинвазивная оценка объема функционирующей паренхимы печени у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией как фактор прогноза исходов операции портосистемного шунтирования. Радиология - практика. 2012. № 3. С. 77-82.

Ryabova E.N., Rykhtik P.I., Shkalova L.V., Vasenin S.A., Zagaynov V.E. Noninvasive assessment volume of active parenchyma of the liver at the patients with liver cirrhosis and portal hypertension as a factor of prog-

nosis outcomes after operation portosystemic shunting. Radiologija -praktika. 2012. № 3. P. 77-82.

4. Andreev V.G., Shanin A.V., Atletova E.A., Demin I.Yu., Rudenko O.V., Krainov A.I. Acoustic radiation force on a cluster of rigid particles in soft tissues // Proc. 5th Int. Conf. «Frontiers of Nonlinear Physics». N. Novgorod, 2013. P. 51-52.

5. Demin I.Yu., Rudenko O.V., Gurbatov S.N., Pronchatov-Rubtsov N.V. The nonlinear dacay of narrowband and broadband noise in soft tissues // Proc. 5th Int. Conf. «Frontiers of Nonlinear Physics». N. Novgorod, 2013 P. 53-54.

УДК: 616.3-008.1 Код специальности ВАК: 14.01.28

ВОЗМОЖНОСТИ ЭЛАСТОМЕТРИИ И БИОХИМИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ДИАГНОСТИКЕ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

Г.Е. Ройтберг, О.О. Шархун,

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», ОАО «Медицина», г. Москва

Шархун Ольга Олеговна - e-mail: [email protected]

В статье проведен анализ комплексного использования лабораторных и неинвазивных методов диагностики фиброза печени у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, что позволяет с высокой степенью точности оценить не только морфологическую картину заболевания, но и степень выраженности патологических изменений. Эластометрия печени может быть использована для неинвазивной диагностики фиброза печени у больных НАЖБП, а также для проведения динамического мониторинга состояния печени у этой группы пациентов. Для динамической оценки состояния печени пациентам с НАЖБП и ИР целесообразным является использование сывороточных маркеров фиброза, среди которых для пациентов этой группы наиболее информативным является индекс вероятности обнаружения фиброза (FBI), в расчете которого используется HOMA-IR.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, фиброз, эластометрия,

биопсия, индекс вероятности обнаружения фиброза.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

The article analyzes the laboratory and the non-invasive diagnostic methods in the diagnosis of the fibrosis in NAFLD patients. Transient elastometry can be used as for non-invasive diagnosis of the hepatic fibrosis in NAFLD patients and as for the dynamic monitoring of the hepatic fibrosis. For the dynamic assessment of the liver state in NAFLD patients it is appropriate to use the serum markers of fibrosis, including the most informative index - the fibrosis probability index (FPI), which is used the HOMA-IR in the calculation.

Key words: non-alcoholic fatty liver disease, fibrosis, elastometry,

biopsy, the fibrosis probability index.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины за счет ее широкого распространения, скрытой клинической симптоматики, прогрессирующего течения с возможным формированием выраженных фибротических изменений в печени с исходом в цирроз [1, 2]. Патогенез фиброза печени при НАЖБП связан с гипергликемией и инсулинорезистентностью (ИР), ведущих к повышению уровня свободных жирных кислот и стеатозу печени, а свободные радикалы и про-воспалительные цитокины - к апоптозу гепатоцитов и активации воспалительных клеток с прогрессированием фиброза печени [3, 4].

«Золотым стандартом» в диагностике фиброза остается пункционная биопсия печени (ПБП) с морфологическим исследованием биоптата, позволяющим с помощью различных полуколичественных индексов (Knodell, ^1пак, METAVIR, Dеsmet) установить степень воспали-

тельной активности и стадию фиброзирования [2]. Однако при биопсии не всегда удается получить истинное представление о морфологических изменениях в печени, что в первую очередь может быть связано с получением малоинформативного материала. ПБП является инвазивным методом, небезопасным для пациента [4, 5]. Кроме того, ПБП проводится, как правило, однократно с целью первичной диагностики заболевания, и оценка динамики фиброзирования в дальнейшем вызывает затруднения.

Все это сделало необходимым поиск надежных неинвазивных методов диагностики фиброза печени. К ним относят биопрогностические лабораторные тесты, ультразвуковое исследование, компьютерную томографию, магнитно-резонансную томографию, допплерографию сосудов печени с расчетом индексов фиброза, эластометрию печени [6].

Биомаркеры фиброза печени условно разделяются на прямые (характеризующие метаболизм клеточного

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.